糖尿病肾病糖尿病肾病与与酮酸饮食治疗酮酸饮食治疗内容提要内容提要1.糖尿病流行病学糖尿病流行病学2.糖尿病肾病概况糖尿病肾病概况3.糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗低蛋白饮食治疗低蛋白饮食治疗酮酸饮食治疗酮酸饮食治疗1。糖尿病流行病学。糖尿病流行病学全球全球20002030154 m370 m55 m84 m发达国家发达国家发展中国家发展中国家 99 m286 m16.733.832.918.252.430.728.39.180.922.842.318.60.9 1.620002030* In million subjects102%81%71%211%255%127%78%WHO, March 2003糖尿病的全球负荷（糖尿病的全球负荷（2000200020302030）世界范围内患病率增加的主要原因为世界范围内患病率增加的主要原因为 高热卡摄入高热卡摄入活动减少活动减少社会的老龄化社会的老龄化?2。糖尿病肾病概况。糖尿病肾病概况糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一。此病涉及肾脏小血糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一。此病涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过的异常。管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过的异常。30%的的1型糖尿病、型糖尿病、15-60%的的2型糖尿病病人型糖尿病病人发展为糖尿病肾病发展为糖尿病肾病糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因任何一个国家通过透析、肾移植也只能解决一小部分患者的问题任何一个国家通过透析、肾移植也只能解决一小部分患者的问题Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.时间时间 (年年)052030糖尿病开始糖尿病开始 蛋白尿开始蛋白尿开始终末期肾病终末期肾病结构改变结构改变(肾小球基底膜增夺取系膜扩展肾小球基底膜增夺取系膜扩展)高血压高血压糖尿病肾病的自然进程糖尿病肾病的自然进程明显肾病明显肾病(Scr,升高升高 GFR降低降低)初期肾病初期肾病(高滤过高滤过,微白蛋白尿微白蛋白尿,血压升高血压升高)临床前的肾病临床前的肾病分期分期时间时间特点特点I增生高滤期增生高滤期诊断糖尿病诊断糖尿病2年年以内以内GFR升高升高血、尿化验正常血、尿化验正常肾血流量肾血流量(RPF)升高升高II无症状期无症状期2年年早期的形态学的损伤早期的形态学的损伤(基底膜基底膜增厚，系膜区扩张增厚，系膜区扩张)III早期肾病期早期肾病期10-20年年开始出现微量白蛋白尿开始出现微量白蛋白尿GFR正常正常 高血压高血压(50%)较显著的肾小球病变较显著的肾小球病变IV临床肾病期临床肾病期15-20年年 显性肾病显性肾病 持续蛋白尿持续蛋白尿 GFR下降下降 RPF下降下降 高血压高血压(60%)V终末肾衰期终末肾衰期20-40年年 GFR10ml/分分 高血压高血压(90%)糖尿病糖尿病肾肾病的分期病的分期 MogensenGFR与蛋白尿在在2型糖尿病中微量白蛋白尿型糖尿病中微量白蛋白尿预示了肾脏病变的危险性预示了肾脏病变的危险性病人组和研究病人组和研究观察时间观察时间(年年)蛋白尿的累积发生率蛋白尿的累积发生率（%） 常规定义的常规定义的MATanaka et al., 1998Ravid et al., 1993Ahmad et al., 1997 单次尿标本单次尿标本Gall and Parving (personal comm.) 其他其他MAMA定义定义Mogensen, 1984Yajima et al., 1988Kawazu et al., 1994Haneda et al., 199265551098553.136.520.734.822.435.64033.3 Caramori et al., Diabetes, 2000De Zeeuw et al; Kidney Int , 2004Primary Composite Endpoint010155Hazard ratio0.5 2.02.954.45.25 Baseline Albuminuria (g/d)Baseline Albuminuria (g/d)0 3.0 g/d1.5 g/d012243648Month0204060% with heart failure 3 g/d1.5 g/d2型糖尿病型糖尿病蛋白尿的基线水平蛋白尿的基线水平和心血管事件相关和心血管事件相关蛋白尿：蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危险因素型糖尿病中引起死亡率的危险因素1.00.90.80.70.60.50123456年年生存率生存率（所有原因所致的死亡率）（所有原因所致的死亡率）正常白蛋白尿正常白蛋白尿(n=191)微量白蛋白尿微量白蛋白尿(n=86)大量白蛋白尿大量白蛋白尿(n=51)Gall et al., Diabetes, 1995p0.01正常相对于微量或大量白蛋白尿正常相对于微量或大量白蛋白尿p0.05微量相对于大量白蛋白尿微量相对于大量白蛋白尿3。糖尿病肾病的治疗。糖尿病肾病的治疗综合治疗（略）综合治疗（略）控制血糖控制血糖控制血压控制血压控制血脂控制血脂低蛋白低蛋白+酮酸饮食治疗酮酸饮食治疗 糖尿病饮食指南的历史糖尿病饮食指南的历史 时间时间碳水化合物碳水化合物 (%kcal)蛋白质蛋白质 (%kcal)脂肪脂肪 (%kcal) 1921 20 10 70 1950 40 20 40 1971 45 20 35 1986 60 12-20 1.2g/kg/d 9-24个月个月第二阶段：蛋白入量第二阶段：蛋白入量 0.3g/kg/d 开同开同 126mg/kg/d (1片片/5kg/d) 11.57.3个月个月病人入选资料病人入选资料性别性别年龄年龄病程病程血肌苷血肌苷肌苷清除率肌苷清除率尿蛋白尿蛋白观察时间观察时间病人病人YrYrYrYrmg/dlmg/dlml/minml/ming/dg/dm1 1男男47476 62.22.244.244.23.73.79 92 2男男33336 64.54.59.19.17.57.515153 3男男575714145.65.610.910.94.64.616164 4男男52529 98.28.27.97.94 420205 5女女545410108.58.57.47.46.36.324246 6男男545416164.34.316.216.26.76.710107 7男男565620203.13.114145.25.213138 8女女323214142.82.815153.33.31818研究结果研究结果肌苷清除率下降肌苷清除率下降(mi/min/month)1.480.2 ml/min/month0.130.3 ml/min/monthp0.001尿蛋白及血清蛋白的变化尿蛋白及血清蛋白的变化5.21.42.81.1P0.0056.40.67.10.4P0.01血糖与胰岛素用量血糖与胰岛素用量166.233.2130.725.6P0.0247.117.038.510.5血脂代谢血脂代谢220.154.5197.424.2254.638.0165.121.7P0.00537.92。738.52.8研究结论及讨论研究结论及讨论肾功能的下降速度得以有效延缓肾功能的下降速度得以有效延缓GFR下降速度显著性延缓下降速度显著性延缓这种保护作用与控制血压无关，是独立的这种保护作用与控制血压无关，是独立的尿蛋白丢失显著性减少，总蛋白显著性提高尿蛋白丢失显著性减少，总蛋白显著性提高是保护肾功能的主要机制之一是保护肾功能的主要机制之一血糖显著性下降血糖显著性下降减轻肾小球的高关注、高滤过，防止肾小球硬化减轻肾小球的高关注、高滤过，防止肾小球硬化尽管主要用碳水化合物提供热量，胰岛素用量并未增加，相尽管主要用碳水化合物提供热量，胰岛素用量并未增加，相反，反，4例患者的胰岛素用量下降例患者的胰岛素用量下降外周组织对胰岛素的利用改善，外周组织对胰岛素的利用改善，蛋白分解的毒性产物减少，蛋白分解的毒性产物减少，PTH、胰高血糖素下降、胰高血糖素下降血脂代谢得到改善血脂代谢得到改善Dietary Treatment of Diabetic Nephropathy with Chronic Renal Failure.糖尿病肾病肾功能不全的饮食治疗糖尿病肾病肾功能不全的饮食治疗Barsotti et al.Nephrol Dial Transplant （1998) .,13,49-52研究背景研究背景已经明确的前提已经明确的前提显性蛋白尿一旦出现，肾功能迅速下降，治疗手段有限显性蛋白尿一旦出现，肾功能迅速下降，治疗手段有限GFR下降的速度通常为下降的速度通常为 1ml/min/month3-4年后，年后，GFR 通常通常50ml/min, 50%患者迅速发展为患者迅速发展为ESRD 血糖控制阻止不了血糖控制阻止不了GFR的下降速度的下降速度血压控制血压控制140/90mmHg可以延缓可以延缓GFR的下降速度的下降速度ACEI及及ARB有独立的肾保护作用有独立的肾保护作用探讨探讨LPD+开同开同 的意义的意义研究方案研究方案患者：患者：N=32 (22 IDDM,10 NIDDM / 21M,11F)慢性肾功能不全为观察起点慢性肾功能不全为观察起点观察时间观察时间5.2+3.8年（年（3-10年）年）第一阶段：所有患者：自由饮食第一阶段：所有患者：自由饮食 / 无限制的低蛋白饮食，无限制的低蛋白饮食， 随访时间：随访时间：1.81.6年年第二阶段：第二阶段：第一组：第一组：19例患者（例患者（GFR:8.9 5.6 ml/min)， 给予饮食方案给予饮食方案A，随访期：，随访期：3.7 3.1年年 第二组：第二组：13例患者（例患者（GFR:44.6 12.8 ml/min)， 给饮食方案给饮食方案B，随访期：，随访期：3.7 3.1年年同时服用开同同时服用开同 : 1片片/6kg/dA A饮食饮食B B饮食饮食蛋白蛋白（g/kg/dg/kg/day)ay)0.30.30.70.7热量热量（kcal/kkcal/kg/day)g/day)30-3530-3533-3533-35% %碳水化合碳水化合物物63636666% %脂类脂类33.633.62626% %蛋白蛋白3.43.48 8磷磷（mg/kg/mg/kg/dayday）5.5-6.55.5-6.58.5-108.5-10测定每日尿液尿素氮的排除量，监测低蛋白饮食的顺应性测定每日尿液尿素氮的排除量，监测低蛋白饮食的顺应性 顺应性顺应性A A饮食饮食B B饮食饮食好（好（uU 5g/dayuU 5g/day）45%45%69%69%一般（一般（uU 6-7 g/dayuU 6-7 g/day）30%30%24%24%差（差（uU uU 8g/day8g/day）25%25%7%7%实验结果实验结果自由饮食自由饮食饮食饮食A / 饮食饮食B统计结果统计结果营养状态营养状态体重（公斤）体重（公斤）68.7 10.167.88.1n.s.肱三头肌皮褶厚度（厘米）肱三头肌皮褶厚度（厘米）1.53 0.341.68 0.24n.s.上臂中部肌肉周长（厘米）上臂中部肌肉周长（厘米）22.6 2.923.5 4.8n.s.血清白蛋白（血清白蛋白（g/dl )3.7 0.43.8 0.3n.s.转铁蛋白（转铁蛋白（mg/dl )166 72162 75n.s.肾功能肾功能crCl降低（降低（ml/min/m）0.9 0.620.22 0.21P0.001蛋白尿（蛋白尿（ g/d）4.2 2.62.5 1.8P0.01葡萄糖代谢葡萄糖代谢血请葡萄糖快速测定（血请葡萄糖快速测定（mg/dl )174 58121 20P0.05胰岛素需要量（胰岛素需要量（IU/ day)49 2128 10P0.01肌苷清除率的下降速度肌苷清除率的下降速度尿蛋白丢失尿蛋白丢失血清白蛋白血清白蛋白0.90.620.220.21p0.0014.22.62.51.8P0.01血糖与胰岛素用量血糖与胰岛素用量1745812120P0.0549212810P0.01研究结论及讨论研究结论及讨论LPD+开同开同 可以有效延缓糖尿病肾病进展可以有效延缓糖尿病肾病进展GFR 下降速度显著延缓下降速度显著延缓蛋白尿显著减少蛋白尿显著减少LPD+开同开同 可以可以被推荐在糖尿病肾病的早期被推荐在糖尿病肾病的早期（GFR开始下降）使用开始下降）使用当肌酐清除率当肌酐清除率20ml/min时，最好使用更为时，最好使用更为严格的蛋白控制严格的蛋白控制LPD+开同开同 不会导致营养不良不会导致营养不良LPD+开同开同 可以显著减少胰岛素用量可以显著减少胰岛素用量LPD+开同开同 可以有利于控制血糖可以有利于控制血糖Low Protein and Low Phosphorus Diet in Patients with Chronic Renal Failure：Influence on Glucose Tolerance and Tissue Insulin Sensitivity 低磷、低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭患者低磷、低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭患者糖耐受及组织胰岛素敏感性的影响糖耐受及组织胰岛素敏感性的影响H.GinMetabolism, Vol 36, No.11, 1987; pp 1080-1085患者资料患者资料患者数量：患者数量：10 （6男、男、4女）女）年龄：年龄：30-65岁岁诊断：慢性肾功能不全（诊断：慢性肾功能不全（GFR25ml/min), 无糖尿病病史、未接受透析治疗无糖尿病病史、未接受透析治疗, 未接受影响血糖的药物治疗未接受影响血糖的药物治疗肌苷：肌苷：50212.8 mol/L尿素：尿素：24.52.5 mmol/L 饮食方案饮食方案研究开始前饮食研究开始前饮食蛋白入量蛋白入量1g/kg/d 入组后饮食入组后饮食蛋白：蛋白：0.3g/kg/d磷：磷：4-6mg/kg/d热量：热量：40kcal/kg/d 67% 为碳水化合物为碳水化合物30% 脂肪脂肪补充开同补充开同 ：0.12mg/kg/d ( 10.12mg/kg/d ( 1片片/5kg/d /5kg/d ）研究方法研究方法观察时间：观察时间：4 4个月个月LPD+LPD+开同开同 前及前及4 4个月后，分别测定个月后，分别测定OGTTOGTT组织胰岛素敏感性试验组织胰岛素敏感性试验实验技术实验技术胰岛素嵌夹技术胰岛素嵌夹技术OGTTP0.05P0.02胰岛素敏感性胰岛素敏感性P0.01P0.01P0.02胰岛素敏感性胰岛素敏感性Insulin Level (uu/ml）Glucose Infused (mg/m2/min)研究结论及讨论研究结论及讨论尿毒症病人存在尿毒症病人存在糖耐受糖耐受高胰岛素血症高胰岛素血症可能的机制可能的机制肝脏有胰岛素抵抗，内源性葡萄糖生成受抑制肝脏有胰岛素抵抗，内源性葡萄糖生成受抑制与脂合成及氨基酸转运有关，与糖代谢无关与脂合成及氨基酸转运有关，与糖代谢无关胰高血糖素升高，生长激素升高胰高血糖素升高，生长激素升高肝细胞对对胰高血糖素不反应肝细胞对对胰高血糖素不反应PTH增高增高抑制抑制B细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素尿素等毒性代谢产物尿素等毒性代谢产物胰岛素抑制物：胰岛素抑制物：McCaleb弱酸性、热稳定性肽弱酸性、热稳定性肽分子量分子量 1,000-3,000研究结论及讨论研究结论及讨论LPD+开同开同 使使葡萄糖利用受损得到改善的机制葡萄糖利用受损得到改善的机制外周组织胰岛素敏感性增强外周组织胰岛素敏感性增强McCaleb 减少减少提高胰岛素在肝脏的降解提高胰岛素在肝脏的降解纠正胰高血糖素升高，纠正生长激素升高纠正胰高血糖素升高，纠正生长激素升高纠正纠正PTH增高增高高胰岛素血症纠正的其他益处高胰岛素血症纠正的其他益处动脉粥样硬化动脉粥样硬化心血管病变心血管病变结论结论1.LPD+开同开同 疗效疗效有效延缓糖尿病肾病肾功能的下降有效延缓糖尿病肾病肾功能的下降2.打消了对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的打消了对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑顾虑不会增加营养不良的危险性不会增加营养不良的危险性不会使血糖的控制更为困难不会使血糖的控制更为困难北京费森尤斯卡比医药有限公司北京费森尤斯卡比医药有限公司