第六章 胆碱受体激动药cholinoceptor agonists熟悉熟悉毛果芸香碱的药理作用及临床应用了解胆碱酯类 拟胆碱药(cholinergic drugs) 作用结果作用结果 作用与胆碱能神经递质ACh相似的药物 类别类别1.胆碱受体激动药：直接作用于胆碱受体胆碱受体激动药：直接作用于胆碱受体2.胆碱酯酶抑制药：间接作用于胆碱酯酶胆碱酯酶抑制药：间接作用于胆碱酯酶 M M、N N胆碱受体激动药 ： 乙酰胆碱M M胆碱受体激动药：毛果芸香碱毛果芸香碱N N胆碱受体激动药：烟碱胆碱受体激动药胆碱受体激动药 cholinoceptor agonists第一节 M、N胆碱受体激动药 胆碱酯类 (choline esters)M、N受体均兴奋，但以M受体为主 一、胆碱酯类一、胆碱酯类乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）醋甲胆碱（methacholine）卡巴胆碱（carbachol）贝胆碱（bethanechol） 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)药理作用 1M样作用（小剂量） 抑制循环：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压降低 兴奋平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩 瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩 腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加A A：血管内皮完整：血管内皮完整B B：血管内皮受损：血管内皮受损图图6 61 1 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（赖于血管内皮的完整性（A A），如内皮细胞受损，则），如内皮细胞受损，则AChACh的扩的扩张血管作用消失（张血管作用消失（B B）2N样作用（剂量稍大）植物神经节兴奋骨骼肌收缩案例：案例：患者患者患者患者 ，女性，女性，女性，女性，6464岁岁岁岁主诉：右眼疼痛伴视力下降主诉：右眼疼痛伴视力下降主诉：右眼疼痛伴视力下降主诉：右眼疼痛伴视力下降病史：病史：病史：病史：3 3天前感觉右侧剧烈头天前感觉右侧剧烈头天前感觉右侧剧烈头天前感觉右侧剧烈头痛、眼球胀痛、视力下降痛、眼球胀痛、视力下降痛、眼球胀痛、视力下降痛、眼球胀痛、视力下降查体：查体：查体：查体： 右眼视力右眼视力右眼视力右眼视力0.4mm 0.4mm 瞳孔直径瞳孔直径瞳孔直径瞳孔直径7mm7mm 对光反应消失对光反应消失对光反应消失对光反应消失 右眼压右眼压右眼压右眼压55mmHg55mmHg 左眼正常左眼正常左眼正常左眼正常诊断：右眼闭角型青光眼诊断：右眼闭角型青光眼诊断：右眼闭角型青光眼诊断：右眼闭角型青光眼治疗：治疗：治疗：治疗：2%2%毛果芸香碱滴眼液毛果芸香碱滴眼液毛果芸香碱滴眼液毛果芸香碱滴眼液 每半小时滴眼一次每半小时滴眼一次每半小时滴眼一次每半小时滴眼一次结果：结果： 1. 2小时后症状有所缓解小时后症状有所缓解 2. 4小时后出现全身不适小时后出现全身不适 眼眼眼眼 疼疼疼疼 痛痛痛痛 伴伴伴伴 视视视视 力力力力 下下下下 降降降降 闭闭闭闭 角角角角 型型型型 青青青青 光光光光 眼眼眼眼 毛果芸香碱毛果芸香碱药理作用与机制 直接激动M受体，产生M样作用1对眼的作用：(1)(1)缩瞳缩瞳(2)(2)降低眼内压降低眼内压 (3)(3)调节痉挛调节痉挛毛果芸香碱毛果芸香碱 (匹鲁卡品，匹鲁卡品，pilocarpine)第二节第二节 M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 Parasympathetic-constricts pupil Parasympathetic-constricts pupil -thus atropine causes relaxation of circular muscleM circular muscleRadial muscle房水回流通路房水回流通路2腺体：腺体分泌增加， 以汗腺和唾液腺最为明显。3.平滑肌： 兴奋肠道平滑肌、 支气管平滑肌及膀胱、 胆囊和胆道平滑肌临床用途n 青光眼开角型 闭角型n 虹膜炎(与扩瞳药交替使用）n口腔干燥 不良反应不良反应 n n眼科局部用药无明显不良反应。n n剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。n n阿托品对抗。 注意注意 n n滴眼时应压迫眼内眦，n n防止药液吸收产生副作用毒蕈碱(muscarine)经典M胆碱受体激动药丝盖伞菌属和杯伞菌属含毒蕈碱成分毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等治疗：每隔30 min，肌内注射1-2 mg阿托品第三节第三节 N N胆碱受体激动药（自学）n烟碱(Nicotine,尼古丁） 药理作用n小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：案案 例例辅助检查：辅助检查： 依酚氯铵依酚氯铵实验阳性实验阳性诊断：诊断： 重症肌无力重症肌无力治疗：治疗： 口服口服溴吡斯的明溴吡斯的明 静脉滴注静脉滴注甲泼尼龙甲泼尼龙ACHN2受体受体骨骼肌收缩骨骼肌收缩发病原理：发病原理：抗体抗体第第 七七 章章 抗抗 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶 药和药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs & Cholinesterase Reactivators掌握：掌握：1、易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明的药理作用及临床应用。2、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒的机制、临床表现及解救药物作用机制。熟悉：1、易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性。2、易逆性抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱治疗青光眼的作用、作用原理、应用及注意事项。了解 (自学）其他易逆性抗胆碱酯酶药。 乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase（AChE，真性胆碱酯酶）丁酰胆碱酯酶（Bu-ChE，假性胆碱酯酶）胆碱酯酶第一节 胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)第二节 抗胆碱酯酶药n易逆性抗胆碱酯酶药Reversible Anticholinesterase Agentsn难逆性抗胆碱酯酶药Irreversible Anticholinesterase Agents抗胆碱酯酶药分类n n n n ACHEn nACH 乙酰胆碱乙酰胆碱+ 乙酸乙酸 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药N受体受体M受体受体 易逆性易逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药（ 例：新斯的明、毒扁豆碱、例：新斯的明、毒扁豆碱、例：新斯的明、毒扁豆碱、例：新斯的明、毒扁豆碱、吡斯的明、依酚氯铵）吡斯的明、依酚氯铵）吡斯的明、依酚氯铵）吡斯的明、依酚氯铵）难逆性难逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药（例：碘解磷定）（例：碘解磷定）（例：碘解磷定）（例：碘解磷定）【药理作用药理作用】 眼、胃肠道、骨骼肌、心血管、腺体等眼、胃肠道、骨骼肌、心血管、腺体等 眼眼眼眼 缩瞳缩瞳缩瞳缩瞳调节痉挛调节痉挛调节痉挛调节痉挛降低眼内压降低眼内压降低眼内压降低眼内压易逆性抗AchE药的一般特性 胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道 胃收缩胃收缩胃收缩胃收缩 ，胃酸分泌，胃酸分泌，胃酸分泌，胃酸分泌 食道蠕动食道蠕动食道蠕动食道蠕动 ， 张力增加张力增加张力增加张力增加 小肠、大肠小肠、大肠小肠、大肠小肠、大肠( (尤其结肠尤其结肠尤其结肠尤其结肠) )活动活动活动活动 肠内容排出肠内容排出肠内容排出肠内容排出 骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头 （双重作用）（双重作用） 抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AChEAChE 直接兴奋作用直接兴奋作用逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛 不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降心血管系统心血管系统负性频率负性传导负性肌力作用心排出量下降其他其他 增加腺体分泌增加腺体分泌增加腺体分泌增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率（高剂量，基础分泌率（高剂量，基础分泌率（高剂量，基础分泌率 ）收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢兴奋中枢兴奋中枢兴奋中枢高剂量引起抑制或麻痹心血管系统高剂量引起抑制或麻痹心血管系统高剂量引起抑制或麻痹心血管系统高剂量引起抑制或麻痹心血管系统【临床应用临床应用】重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis）腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 解毒治疗：解毒治疗： M受体阻断药中毒受体阻断药中毒 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease）Reversible Anticholinesterase Agents 新斯的明新斯的明 neostigmine药理作用药理作用 M样和N样作用作用特点：1.脂溶性低,口服吸收少,难透过血脑屏障（无中枢作用）及角膜2.对骨骼肌作用最强对骨骼肌作用最强3.对胃肠、膀胱作用次之对骨骼肌作用最强原因：抑制AchE直接激动骨骼肌运动终板上N2受体促进运动神经末梢释放Ach临床应用1.重症肌无力2.术后肠胀气, 尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒不良反应n过量可产生M及N样作用n胆碱能危象胆碱能危象(cholinergic crisis) 重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。震颤和无力。禁忌症禁忌症n机械性肠梗阻, 尿路阻塞, 支气管哮喘依酚氯胺依酚氯胺 Edrophonium 特点特点n n抗抗抗抗AChEAChE作用弱，骨骼肌作用较强作用弱，骨骼肌作用较强作用弱，骨骼肌作用较强作用弱，骨骼肌作用较强n n显效快，维持时间短显效快，维持时间短显效快，维持时间短显效快，维持时间短 用途用途 n n诊断重症肌无力诊断重症肌无力诊断重症肌无力诊断重症肌无力n n鉴别重症肌无力治疗过程中的用量鉴别重症肌无力治疗过程中的用量鉴别重症肌无力治疗过程中的用量鉴别重症肌无力治疗过程中的用量安贝氯铵安贝氯铵 Ambenonium chloride 特点特点n n双季铵类化合物双季铵类化合物双季铵类化合物双季铵类化合物 n n作用与新斯的明相似，但较持久作用与新斯的明相似，但较持久作用与新斯的明相似，但较持久作用与新斯的明相似，但较持久 用途用途 n n重症肌无力症的治疗，尤不能耐受重症肌无力症的治疗，尤不能耐受重症肌无力症的治疗，尤不能耐受重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmineneostigmine或或或或pyridostigminepyridostigmine的患者的患者的患者的患者 毒扁豆碱毒扁豆碱 physostigminen作用特点1.脂溶性高,口服易吸收,易透过血脑屏障（有中枢作用）及角膜2.对眼部作用比毛果芸香碱强3.使用不慎可产生中枢及N样作用n临床应用:青光眼机制与新斯的明相似机制与新斯的明相似与新斯的明不同：与新斯的明不同：P.O、注射易吸收、注射易吸收易透过易透过BBB(中枢作中枢作用用) 易透过角膜易透过角膜局部用于眼局部用于眼用途与毛果芸香碱相同用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同：与毛果芸香碱不同：机制不同机制不同作用快、强、久，刺作用快、强、久，刺激性强激性强毒扁豆碱与毛果芸香碱有何异同之处？地美溴铵 Demecarium n n 特点特点n作用时间较长作用时间较长 n用途用途 n无晶状体畸形开角型青光眼及无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者对其他药物治疗无效的患者Irreversible Anticholinesterase Agents有机磷酸酯类organphosphorus compounds 中毒途径：皮肤、呼吸道及消化道吸收 中毒机制： 有机磷酸酯类胆碱酯酶 磷酰化胆碱酯酶 （难水解，持久抑制酶）在数分钟或数小时内，酶发生“老化(aging)”，须等待新生胆碱酯酶急性中毒表现n轻 M样症状n中 M样+ N样症状n重 M样+ N样+中枢症状轻度中毒虹膜括约肌及睫状肌收缩腺体分泌增加 胃肠道、呼吸道平滑肌收缩膀胱括约肌松弛 小便失禁心脏抑制 心动过缓血管扩张 血压降低中度中毒中度中毒M样作用：同上 N样作用: 激动骨骼肌N2受体: 肌肉震颤、抽搐、严重者肌无力甚至麻痹 激动神经节N1受体: 心动过速、血压升高重度中毒重度中毒 除M样及N样表现外，还表现中枢样症状。先兴奋,后抑制 。引起不安、头痛、头晕、昏迷、窒息、血压降低。 致死主要原因：呼吸道阻塞、肺水肿和呼吸肌麻痹等急性中毒的解救原则1清除毒物，避免继续吸收 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤对经口中毒者，可用2碳酸氢钠或1食盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃2及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药轻症单用阿托品,反复,阿托品化 中度以上及早加用解磷定,反复用药 根据病情调整剂量慢性中毒n多发生于长期接触农药的人员n血中AChE活性持续明显下降n临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性应用：解救有机磷酸酯类中毒代表药物：碘解磷定 （派姆，pralidixine iodide,PAM） 氯磷定（PAM-Cl）解毒机制n阻断N2受体n过量可与ChE结合,使之失活有机磷磷酰化胆碱酯酶解磷定磷酰化解磷定胆碱酯酶解毒疗效nN样症状中枢症状M样症状n剧毒农药 敌敌畏,敌百虫 乐果 不良反应1.晕眩, 乏力, 恶心, 心动过速2.过量引起有机磷中毒症状加重, 但肌颤消失常用药物比较1.碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制2.氯解磷定无此缺点,作用较强,可imCholinomimetic (Cholinergic) DrugsChlinomimetic drugsDirect-acting Indirect-acting(Cholinesterase Inhibitors)MuscarinicNicotinicReversible IrreversiblePilocarpine is a muscarinic agonist applied topically to cause pupillay constriction (miosis) in the treatment of glaucomaDirect Cholinergic AgonistsThe side effects of these drugs are directly related to their interaction with muscarinic receptors Indirect-acting DrugsCholinesterase Inhibitors These drugs have all the same actions (and side effects) as the direct-acting drugs (muscarinic). In addition, because they increase the concentration of acetylcholine, they have effects at the neuromuscular junction (nicotinic).NEOSTIGMINE is used in the treatment of myasthenia gravis.Other uses of the reversible cholinesterase inhibitors are in the treatment of open-angle glaucoma and the reversal of nondepolarizing neuromuscular blockade after surgery.reversible cholinesterase inhibitorsirreversible cholinesterase inhibitorsThere are no therapeutic uses for the irreversible cholinesterase inhibitorsPRALIDOXIME and ATROPINE are uses to treat poisoning with organophosphatesThe organophosphates phosphorylate the cholinesterase enzyme, thus inactivating itAtropine (muscarinic antagonist) can be used in organophosphate poisoning because it will block the effects of the excess acetylcholine, but only at the muscarinic receptors. It has no effect at the neuromuscular junction (nicotinic)