造血干细胞移植后的感染北京大学血液病研究所北京大学血液病研究所黄晓军黄晓军宿主免疫功能感染病原菌 抗菌药物HSCT宿主特点 大量免疫抑制的应用 免疫功能尚未恢复 原发疾病及其治疗 静脉导管及高营养 北京大学血研所资料2005.1-2006.6 N=251 共255次allo-HSCT共162例患者移植后发生发热，总发病率64.5%，累计发生322例次发热中位时间为40（1365）天，平均发热持续时间为8.4天。 其中感染性发热为233例次，占72.4%，非感染性发热89例次，占27.6%。 感染部位构成HSCT患者感染的特点 感染病原广泛临床症状和体征方面常常不典型，需要与一些非感染性疾病相鉴别病原学检查的阳性率低往往疾病进展迅速，常规治疗效果差，病死率高发热对生存率的影响251例患者中，26例在移植后1年内死亡，死亡患者全部在移植后曾经发生发热无发热组患者无1例死亡发热组患者1年总体生存率为84%，低于无发热组的100%，差异有统计学意义（P0.000） -15+90+60+1200+30CVCCVC相关性感染相关性感染G-G-杆菌杆菌念珠菌或曲霉菌念珠菌或曲霉菌单纯疱疹单纯疱疹CMV带状疱疹带状疱疹肺孢子虫肺孢子虫to 12 mth特发性肺炎特发性肺炎移植后不同时期病原特点造血干细胞移植后的巨细胞病毒感染概述CMV病的临床表现CMV疾病的诊断CMV疾病的治疗与预防包膜糖蛋白包膜糖蛋白包膜双层膜包膜双层膜双股双股DNADNA240ka-pairs)240ka-pairs)2020面体衣壳面体衣壳披膜披膜潜伏性感染增殖性感染 （无症状） CMV病免疫功能降低免疫功能降低免疫功能降低免疫功能降低 免疫功能正常免疫功能正常 免疫功能正常免疫功能正常 几乎几乎100%成人成人HSCT后后45-86%HSCT患者患者21-43%CMV感染 (1999.8-2001.7 n=131)69.7% 34(12-120) 32.5% 60(21-360) 35.1%CMV-DNA血浆CMV病 发病率 死亡比率 例数(%） 出现时间（天） 中位(范围)LP Xu et al 2002CMV病影响存活率 (1999.8-2001.7 n=131) 移植后时间（天）移植后时间（天）CMV病组病组(47.31%)无无CMVCMV病组病组(86.59%) 累积存活率累积存活率P=0.001LP Xu et al 2002CMV病 CMV肺炎 CMV胃肠炎 CMV视网膜炎 CMV脑炎CMV疾病的诊断相应的临床症状病理/影象学病原学证据病毒培养抗体: IgG、IgM抗原血症：PP65核酸测定 ：CMV-DNA ，CMV-mRNA (wbc,serum,plasma,BAL ，咽，尿) 定量或半定量异基因HSCT后CMV肠炎的临床分析许兰平等中华内科杂志2001，40（8）：548病理诊断 联合治疗6/6有效最早5天显效，中位17天巨细胞和包涵体异基因HSCT后CMV视网膜炎一例路瑾路瑾 黄晓军黄晓军 陆道培陆道培中华血液学杂志中华血液学杂志 2003，24（6）：）：312URD-BMT后IV-GVHD后发热，视力进行性下降血尿CMV多次阳性黄斑水肿，视网膜片状出血FOSCARNET有效潜伏性感染者增殖性感染 （无症状期） CMV病普遍预防预防策略：普遍预防CMV感染的预防一般预防措施 阴性供者/阴性血 照射/+去WBC IVIG 大蒜药物预防 普遍预防 抢先治疗其他 病毒特异性CTL CMV疫苗CMV感染的药物预防DHPG： -9至-2天 10mg/kg/d大蒜素： +1至+30天 1mg/kg/d定期检测Pre-emptive therapy 北京大学血液病研究所预防治疗：DHPG vs 空白对照 郭乃榄 等中华血液学杂志1999，20（8） II期临床： CMV感染：用药预防组vs对照组 0/20 vs 5/20 P6X102为阳性 DHPG or Foscarnet 至连续两周病毒阴转,阴转率75% * DHPG: 5mg/kg q12h * Foscarnet: 60mg/kg q8h 北京大学血液病研究所抢先治疗对CMV病发生率的影响（PV-PCR阳组 n=89)CMV病的累积发生率 移植后时间（天）治疗后治疗后PV-PCR仍（仍（+ +） (75%)PV-PCR阳性未治疗阳性未治疗 (42.95%)治疗后治疗后PV-PCR转转（-） (30.65%)P=0.0009 (Breslow)LP Xu et al 2002CMV病的治疗无对照研究，无标准疗程一般诱导3-4周，维持4周CMV-IP： IVIG +DHPG or Foscarnet其他： DHPG or Foscarnet耐药： 二线治疗：cidofovir or DHPG+Foscarnet （全量）CMV 肺炎诱导DHPG +foscarnet(全量)至少2周, 症状改善或抗原阴转 IVIG 500mg/kg qodX2 周 维持DHPG 或 foscarnet 3 周, DHPG 预防至 +90天 *当两种药物都不能耐受全量时可联合用以下方案: DHPG 5mg/kg IV q24h 或foscarnet 60mg/kg IV q12h *ANC2000，检测，G-CSF，仍下降，换药 * G-CSF应用 ANC1mg/kg/d X 21d)HSCT后IFI的发生率12Pappas PG, Transnet, IDSA 2005近两年本所骨髓移植患者一般资料移植总例数：230例患者性别：男149例、女81例平均年龄：32.9111.17岁原发疾病：CML86例，ALL57例AML52例，MDS19例SAA4例，NHL4例MM3例，CEL2例其他3例移植后患者侵袭性真菌感染发生率统计真菌感染的诊断标准：高危因素临床表现影像学证据真菌培养阳性高危因素临床表现抗真菌治疗有效或或真菌感染总发病率： 15.7%侵袭性真菌感染发生率统计确诊病例：36例可疑感染病例：11例血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)中国侵袭性真菌感染工作组中华内科杂志编委会IFI诊断的三个级别确诊IFI临床诊断IFI拟诊IFIIFIs诊断的确定性分级（宿主因素、临床标准和微生物标准）：侵袭性真菌感染拟诊或或（或）（或）临床诊断和和（或）（或）确诊深部组织感染真菌血症宿主因素为微生物学因素可能感染部位主要，次要Halo signD 0-5Air-crescent signD 10 -20Air-space consolidationD 5-10曲霉GM抗原系列监测n = 362 高危粒缺病人Sandwich ELISA 2 times /w, 11.7% 阳性 30 proven IA, 9 probable IA, 264 with no IA敏感性89.7%特异性98.1%阳性预测值PPV87.5%阴性预测值NPV98.4%Maertens J et al, Blood 2001;97:1604-10(13)-D-葡聚糖检测(G试验)是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性隐球菌、毛霉菌除外已在美国FDA以及一些欧洲国家得到批准 (13)-D-葡聚糖检测(G试验)没有真菌感染的患者血液中也会出现-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的纱布临床上阳性结果出现较晚IFI治疗的三个级别治疗的三个级别确诊IFI临床诊断IFI拟诊IFI确诊后治疗预防治疗经验性治疗临床诊断治疗/抢先治疗伊曲/氟康唑伊曲/二性/伏立/卡泊 根据临床推断菌种膜功能（与细胞膜固醇结合）多烯类: Amphotericin BAmB lipid formulations(ABLC, ABCD, LAmB)NystatinLiposomal nystatin影响麦角固醇合成（与细胞色素P450酶有特异性）FluconazoleFluconazoleItraconazole Itraconazole VoriconazoleVoriconazoleRavuconazoleRavuconazolePosaconazolePosaconazole 细胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）EchinocandinsEchinocandins:Caspofungin Caspofungin MicafunginMicafunginAnidulafunginAnidulafungin核酸代谢5-fluorocytosine5-fluorocytosineWalsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified). 抗真菌药物的靶向治疗常用抗真菌药物的用法氟康唑:400mgd1,以后200400mg/d伊曲康唑:注射液d1-2,200mgq12h,以后200mgqd一般14天可以根据临床情况调整，以后改为口服液序贯治疗二性B（普通）:每天0.51mg/kg，从小剂量开始逐渐增加至足量，需要严密监测患者的肾功能和血钾水平常用抗真菌药物的用法二性B 脂质体: 可以用到3mg/kg，同样需要从低剂量开始伏立康唑: 6mg/kg q12h d1，以后4mg/kg q12h维持,可以换用口服剂型卡泊芬净: 70mg d1 ， 之后50mg qd米卡芬净: 50150mg/d， 肺曲霉菌感染1例42/M,MDS-M6同胞HLA3/6相合异基因骨髓移植术12天植活+20天胸膜炎症状,双肺球形高密度影，霉菌球可能大加用伊曲康唑抗真菌治疗 2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶伊曲康唑疗程：158天伊曲康唑剂量：0.2克/天肺孢子虫病1例男性,淋巴瘤IV期母供髓44天发热，体温38oC,咳嗽，咳黄痰，呼吸困难,血氧分压41mmHg 肺CT如下:李李 x x 肺肺 部部 CT 表表 现现 诊断为肺孢子菌肺炎 +44d 给予复方新诺明 4.0/日+46d 体温降至37.8oC, 咳嗽，咳黄痰及呼吸困难减轻48d 体温降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困难消失55d 血氧分压123mmHg李李 x x 肺肺 部部 CT 表表 现现肺部念珠菌感染1例12/M,ALL-HSCT+276d 无明显诱因出现咳嗽,咳黄色痰,伴胸闷呼吸困难呼吸频率50次/分，血氧分压：53.8mmHg2次痰培养发现白色念珠菌静点二性霉素B(总量近500mg)后,症状好转,呼吸困难消失，血氧分压85mmHg治疗前治疗前+286d+286d治疗后治疗后 +332d+332d手术干预急性咯血为了获得组织学诊断预防已有血管累及的真菌病灶出血内科治疗病灶不吸收患者一般资料26/F，B-ALL,母供女，HLA3/6HSCT+14d白细胞植活103d,发热、咳嗽、咳痰，右侧胸腰部疼痛右肺中部湿罗音，呼吸音减弱,GM-+112d支气管镜检查,保护性毛刷：粪肠球+139d胸水穿刺、经皮肺穿刺胸水结果：比重1.015，Ph8.0，蛋白（-）白细胞43，总细胞5100单核90%，多核10%糖8.33，ADA7.9，各种培养均阴性肺培养：大肠埃希氏菌ESBL+病理：部分肺泡上皮增生，伴灶状纤维素性坏死、水肿，免疫组化：CMV（-），PAS（-)抗细菌治疗+二性B经验性抗真菌治疗仍间断发热+141d病变进展累及锥体+186d 右下肺叶切除术，T7，8椎体部分切除，肋骨植入，钢板固定术病理：肺组织出血，部分支气管上皮组织增生，局部鳞状上皮化生，管壁多量淋巴、中性细胞浸润，肺泡腔内组织细胞聚集，血管扩张、淤血。散在灶状炎症细胞浸润，大片坏死组织，可见霉菌菌丝。坏死物中大量霉菌菌丝。符合霉菌性肺炎及慢性支气管炎。骨小梁纤维组织增生，大量淋巴、浆细胞及嗜酸细胞浸润，可见小脓肿，大片坏死，内大量霉菌菌丝。CMV（-）肺组织印片、培养，胸腔引流物培养，细、真菌均（-）