细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病基础医学细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导细胞信号转导在多细胞生物中，细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外，更主要的是通过内分泌、旁分泌和自分泌一些信息分子来进行协调。细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激,经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能的过程。这一过程称为细细胞信号转导(cellularsignaltransduction)，这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。基础医学细胞信号转导障碍与疾病水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性(如前列腺素)等，不能穿过细胞膜，需通过与膜表面的特殊受体相结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨膜信号转导(transmembranesignaltransduction)。基础医学细胞信号转导障碍与疾病脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜,与位于胞浆或核内的受体结合,激活的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性,从而诱发细胞特定的应答反应。 在病理状况下，由于细胞信号转导途径的单一或多个环节异常，可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。基础医学细胞信号转导障碍与疾病基本概念基础医学细胞信号转导障碍与疾病信号分子种类1. 1. 1. 1. 物理信号物理信号 有生物电（神经冲动、心肌动作电位等）、有生物电（神经冲动、心肌动作电位等）、有生物电（神经冲动、心肌动作电位等）、有生物电（神经冲动、心肌动作电位等）、机械力（肌肉收缩等）、渗透压、酸碱度等。机械力（肌肉收缩等）、渗透压、酸碱度等。机械力（肌肉收缩等）、渗透压、酸碱度等。机械力（肌肉收缩等）、渗透压、酸碱度等。2.小分子化学信号小分子化学信号a a. .神经递质神经递质神经递质神经递质；b.b.免疫和炎症介质免疫和炎症介质免疫和炎症介质免疫和炎症介质，如前列腺素类、白三烯类、血小板激活因子等；如前列腺素类、白三烯类、血小板激活因子等；如前列腺素类、白三烯类、血小板激活因子等；如前列腺素类、白三烯类、血小板激活因子等；c.c.离子离子离子离子，Na+Na+、K+K+、Ca2+Ca2+、ClCl- -等；等；等；等；d.d.气体气体气体气体分子如分子如分子如分子如NONO、COCO、COCO2 2等。等。等。等。3.3.大分子化学信号大分子化学信号a.a.神经肽神经肽神经肽神经肽，如阿片肽、速激肽、血管，如阿片肽、速激肽、血管，如阿片肽、速激肽、血管，如阿片肽、速激肽、血管活性肠肽、胆囊收缩素、房钠肽等；活性肠肽、胆囊收缩素、房钠肽等；活性肠肽、胆囊收缩素、房钠肽等；活性肠肽、胆囊收缩素、房钠肽等；b.b.细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子，如白细，如白细，如白细，如白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等；胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等；胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等；胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等；c.c.生长因子生长因子生长因子生长因子，如神经，如神经，如神经，如神经营养因子、表皮生长因子等；营养因子、表皮生长因子等；营养因子、表皮生长因子等；营养因子、表皮生长因子等；d.d.粘附分子粘附分子粘附分子粘附分子，如选择素、整，如选择素、整，如选择素、整，如选择素、整合素、钙粘附素等；合素、钙粘附素等；合素、钙粘附素等；合素、钙粘附素等；e.e.免疫球蛋白（抗体）免疫球蛋白（抗体）免疫球蛋白（抗体）免疫球蛋白（抗体）；f.f.抗原抗原抗原抗原。基础医学细胞信号转导障碍与疾病总之物理信号-电信号是生物体最重要的物理信号。它主要指细胞膜静息电位改变时所引起动作电位的定向传播。它在外界刺激-细胞反应偶联中起重要作用。 化学信号-生物体内的某些化学物质，它们的主要功能是在细胞间和细胞内传递信息。可以分为细胞间通讯的信号分子和细胞内通讯的信号分子 。两者在功能上是密切合作：多细胞生物受到刺激后，通常先产生胞间化学信号，到达靶细胞后与表面或胞内受体结合，然后通过胞内信号分子将信息传递到胞内或细胞胞核内的特定位置，完成整个通讯过程。基础医学细胞信号转导障碍与疾病化学信号分子的产生与释放神神神神经经经经系系系系统统统统：从从从从神神神神经经经经末末末末稍稍稍稍释释释释放放放放作作作作用用用用于于于于靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞的的的的神神神神经经经经递递递递质质质质；以以以以及及及及某某某某些些些些中中中中间间间间神神神神经经经经元元元元释释释释放放放放的的的的可可可可以以以以调调调调节节节节次次次次级级级级神神神神经经经经元元元元的的的的神神神神经经经经调调调调质质质质。如如如如乙乙乙乙酰酰酰酰胆胆胆胆碱碱碱碱；单单单单胺胺胺胺类类类类（NANA、DADA、5-HT)5-HT)；氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸类类类类（兴兴兴兴奋奋奋奋性的谷氨酸、门冬氨酸）；性的谷氨酸、门冬氨酸）；性的谷氨酸、门冬氨酸）；性的谷氨酸、门冬氨酸）；神经肽类神经肽类神经肽类神经肽类（阿片肽、（阿片肽、（阿片肽、（阿片肽、P P物质）等。物质）等。物质）等。物质）等。内内内内分分分分泌泌泌泌系系系系统统统统：激激激激素素素素类类类类物物物物质质质质如如如如胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素、生生生生长长长长激激激激素素素素、肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺素素素素、甲状腺激素、甾体类激素。甲状腺激素、甾体类激素。甲状腺激素、甾体类激素。甲状腺激素、甾体类激素。免疫系统免疫系统免疫系统免疫系统产生的免疫和炎症活性物质如：免疫球蛋白（抗产生的免疫和炎症活性物质如：免疫球蛋白（抗产生的免疫和炎症活性物质如：免疫球蛋白（抗产生的免疫和炎症活性物质如：免疫球蛋白（抗体）、细胞因子（白介素体）、细胞因子（白介素体）、细胞因子（白介素体）、细胞因子（白介素ILIL、TNF)TNF)、趋化因子、炎症介质、趋化因子、炎症介质、趋化因子、炎症介质、趋化因子、炎症介质等以等以等以等以自分泌自分泌自分泌自分泌（autocrineautocrine）旁分泌旁分泌旁分泌旁分泌（paracrineparacrine）接触分泌接触分泌接触分泌接触分泌（juxtacrinejuxtacrine）方式将分泌物质结合在细胞表面。）方式将分泌物质结合在细胞表面。）方式将分泌物质结合在细胞表面。）方式将分泌物质结合在细胞表面。生长因子类：细胞生长增殖因子、神经营养因子。生长因子类：细胞生长增殖因子、神经营养因子。生长因子类：细胞生长增殖因子、神经营养因子。生长因子类：细胞生长增殖因子、神经营养因子。基础医学细胞信号转导障碍与疾病跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应基础医学细胞信号转导障碍与疾病信使与受体结合，经信号转换机制，通过胞内活与受体结合，经信号转换机制，通过胞内活性物质（如性物质（如cAMP）或激活膜受体的激酶活）或激活膜受体的激酶活性（如受体酪氨酸激酶），引起细胞的应答性（如受体酪氨酸激酶），引起细胞的应答反应信号分子又称为反应信号分子又称为第一信使第一信使。（primarymessenger）对胞外信号起转换和放大作用的胞内信号分对胞外信号起转换和放大作用的胞内信号分子被称为子被称为第二信使第二信使（secondarymessenger）。目前公认的第二信使有）。目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（、三磷酸肌醇（IP3）和二酰）和二酰基甘油（基甘油（DG），），基础医学细胞信号转导障碍与疾病细胞的信号接受系统1.G蛋蛋白白偶偶联联受受体体：为为为为神神神神经经经经递递递递质质质质、神神神神经经经经肽肽肽肽、趋趋趋趋化化化化因因因因子子子子等等等等接受系统接受系统接受系统接受系统；该受体效应由；该受体效应由；该受体效应由；该受体效应由GG蛋白和第二信使物质介导。蛋白和第二信使物质介导。蛋白和第二信使物质介导。蛋白和第二信使物质介导。2.酶酶活活性性受受体体：胞胞胞胞内内内内有有有有蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶活活活活性性性性或或或或偶偶偶偶联联联联蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶。配体有细胞因子、生长因子等蛋白信号分子。配体有细胞因子、生长因子等蛋白信号分子。配体有细胞因子、生长因子等蛋白信号分子。配体有细胞因子、生长因子等蛋白信号分子。3.细细胞胞浆浆或或细细胞胞核核内内的的受受体体：本本本本类类类类受受受受体体体体的的的的配配配配体体体体为为为为脂脂脂脂溶溶溶溶性性性性小小小小分分分分子子子子，有有有有甾甾甾甾体体体体激激激激素素素素（糖糖糖糖皮皮皮皮质质质质激激激激素素素素、性性性性激激激激素素素素等等等等）、甲甲甲甲状状状状腺腺腺腺素素素素、维维维维生生生生素素素素类类类类（维维维维生生生生素素素素D D3 3、维维维维甲甲甲甲酸酸酸酸），它它它它们们们们不不不不需需需需经经经经细胞膜受体介导细胞膜受体介导细胞膜受体介导细胞膜受体介导便能直接进入细胞内发挥作用。便能直接进入细胞内发挥作用。便能直接进入细胞内发挥作用。便能直接进入细胞内发挥作用。4.细细胞胞膜膜离离子子通通道道：主主主主要要要要介介介介导导导导NaNa+ +、KK+ +、CaCa2+2+、ClCl- -等等等等离离离离子子子子的的的的跨跨跨跨膜膜膜膜转转转转运运运运；分分分分别别别别有有有有电电电电压压压压门门门门控控控控、化化化化学学学学门门门门控控控控、机机机机械械械械力力力力敏敏敏敏感感感感3 3大类。大类。大类。大类。基础医学细胞信号转导障碍与疾病信号转导signaltransduction指外界信号（如光、电、化学分子）与指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体结合，影响细胞内信使的细胞表面受体结合，影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。系列过程。膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导基础医学细胞信号转导障碍与疾病signal transductionpathway跨膜信号转导跨膜信号转导核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导基础医学细胞信号转导障碍与疾病Transmembrane signal transduction胞外信息分子与膜受体结胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，合，将信息传递至胞浆或核内，调节调节靶细胞功能的过程。靶细胞功能的过程。基础医学细胞信号转导障碍与疾病信息分子与核受体结信息分子与核受体结合合启动启动靶基因转录的过程。靶基因转录的过程。Nuclear receptor-mediated signal transduction 基础医学细胞信号转导障碍与疾病位于胞浆或核内的受体，位于胞浆或核内的受体，激活后作为激活后作为转录因子，转录因子，在在核内核内调节调节靶基因的转录。靶基因的转录。基础医学细胞信号转导障碍与疾病第一节细胞信号转导的主要通路第一节细胞信号转导的主要通路(The primary pathways of cellular signal transduction)一、一、G蛋白介导的信号转导蛋白介导的信号转导(一一)腺苷酸环化酶信号转导通路腺苷酸环化酶信号转导通路(二二)磷脂酶磷脂酶C信号转导途径信号转导途径二、受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径二、受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径三、核受体介导的信号转导通路三、核受体介导的信号转导通路基础医学细胞信号转导障碍与疾病 (G pretein-mediated signal transduction) 基础医学细胞信号转导障碍与疾病(Adenylyl cyclase signal transduction pathway) 基础医学细胞信号转导障碍与疾病补充内容G蛋白，即鸟苷酸结合蛋白(GTPbindingprotein)，参与细胞的多种生命活动，如细胞通讯、核糖体与内质网的结合、小泡运输、微管组装、蛋白质合成等。细胞质膜上最多，也是最重要的信号转导系统是由G-蛋白介导的信号转导。G蛋白偶联系统中的G蛋白是由三个不同亚基组成的异源三体，三个亚基分别是、，总相对分子质量在100kDa左右。基础医学细胞信号转导障碍与疾病GPCR（G-蛋白偶联受体）类型GsGs：能够激活腺苷酸环化酶的能够激活腺苷酸环化酶的能够激活腺苷酸环化酶的能够激活腺苷酸环化酶的GG蛋白称为蛋白称为蛋白称为蛋白称为Gs(Gs(通过通过通过通过GsGs，激活激活激活激活ACAC，并引发并引发并引发并引发cAMP-PKAcAMP-PKA途径途径途径途径）通过通过通过通过GsACcAMPGsACcAMP肾上腺素受体、降肾上腺素受体、降肾上腺素受体、降肾上腺素受体、降钙素受体、胰高血糖素受体、生长激素受体激活钙素受体、胰高血糖素受体、生长激素受体激活钙素受体、胰高血糖素受体、生长激素受体激活钙素受体、胰高血糖素受体、生长激素受体激活GsGs，增加，增加，增加，增加ACAC活性。）活性。）活性。）活性。）GiGi：对该酶有抑制作用的称为：对该酶有抑制作用的称为：对该酶有抑制作用的称为：对该酶有抑制作用的称为Gi(Gi(通过通过通过通过GiGi，抑制，抑制，抑制，抑制ACAC活性，导活性，导活性，导活性，导致致致致cAMPcAMP水平降低，抑制水平降低，抑制水平降低，抑制水平降低，抑制ACAC）22受体、受体、受体、受体、M2M2、M4M4、褪黑素、褪黑素、褪黑素、褪黑素GqGq：（：（：（：（通过通过通过通过GqGq蛋白，激活蛋白，激活蛋白，激活蛋白，激活PLCPLC（磷脂酶（磷脂酶（磷脂酶（磷脂酶CC），产生双信使），产生双信使），产生双信使），产生双信使DAGDAG和和和和IP3(IP3(肌醇肌醇肌醇肌醇3 3磷酸磷酸磷酸磷酸) )）11受体、受体、受体、受体、M1M1、M3M3、内皮素、血栓素、缓激、内皮素、血栓素、缓激、内皮素、血栓素、缓激、内皮素、血栓素、缓激肽、肽、肽、肽、P P物质、胃泌素物质、胃泌素物质、胃泌素物质、胃泌素基础医学细胞信号转导障碍与疾病腺苷酸环化酶信号转导通路腺苷酸环化酶信号转导通路在腺苷酸环化酶在腺苷酸环化酶(adenylylcyclase，AC)信号转导途径中存在着信号转导途径中存在着两种作用相反的两种作用相反的G蛋白蛋白，Gs与与Gi。它们通过增加或抑制。它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响浓度，进而影响细胞的功能。细胞的功能。肾上腺素受体、胰高血糖肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经素受体等激活后经Gs增加增加AC活性，促进活性，促进cAMP生成。生成。基础医学细胞信号转导障碍与疾病PKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录 受体受体2受体受体 M受体受体GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway胰高血糖素受体胰高血糖素受体血管紧张素血管紧张素II II 基础医学细胞信号转导障碍与疾病腺苷酸环化酶信号转导通路腺苷酸环化酶信号转导通路而而2肾上腺素能受体、肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与受体等激活则与Gi偶联，经偶联，经抑制抑制AC活性减少活性减少cAMP的的生成。生成。cAMP可激活蛋白激酶可激活蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)，引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。，引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。例如，肾上腺素引起肝细胞内例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加，通过增加，通过PKA促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。心肌促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。心肌受体兴受体兴奋引起的奋引起的cAMP增加经增加经PKA促进心肌钙转运，提高心促进心肌钙转运，提高心肌收缩力。进入核内的肌收缩力。进入核内的PKA可磷酸化转录因子可磷酸化转录因子CRE结结合蛋白（合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)，使其与，使其与DNA调控区的调控区的cAMP反应元件反应元件(cAMPresponseelement,CRE)相结合，激活靶基因转录相结合，激活靶基因转录(图图)。基础医学细胞信号转导障碍与疾病PKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录 受体受体2受体受体 M受体受体GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway胰高血糖素受体胰高血糖素受体血管紧张素血管紧张素II II 基础医学细胞信号转导障碍与疾病毒素对G蛋白的核糖化作用霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌 感染人体后，产生一种毒素感染人体后，产生一种毒素: :霍乱毒霍乱毒素素(choleratoxin)(choleratoxin)是一种毒蛋白，具有催化作是一种毒蛋白，具有催化作用，可将用，可将NAD+NAD+上的上的ADP-ADP-核糖基团转移到核糖基团转移到GsGs亚基上，亚基上， 使使G G蛋白核糖化，这样抑制了蛋白核糖化，这样抑制了 亚基亚基的的GTPaseGTPase活性，从而抑制了活性，从而抑制了GTPGTP的水解，使的水解，使GsGs一直处于激活状态。其结果使腺苷酸环化酶处一直处于激活状态。其结果使腺苷酸环化酶处于永久活性状态，于永久活性状态，cAMPcAMP的形成失去控制，导的形成失去控制，导致患者细胞内致患者细胞内Na+Na+和水持续外流，分泌到肠腔和水持续外流，分泌到肠腔导致严重腹泻而脱水。导致严重腹泻而脱水。基础医学细胞信号转导障碍与疾病毒素对G蛋白的核糖化作用百日咳百日咳百日咳百日咳则是由百日咳杆菌所引起，则是由百日咳杆菌所引起， 该菌产生的百日该菌产生的百日咳毒素同样使咳毒素同样使G G蛋白的蛋白的 亚基亚基ADPADP核糖化。与霍乱毒核糖化。与霍乱毒素作用机理不同的是，百日咳毒素使素作用机理不同的是，百日咳毒素使GiGi蛋白蛋白 亚基亚基进行进行ADPADP核糖化，阻止了核糖化，阻止了GiGi蛋白蛋白 亚基上的亚基上的GDPGDP被被GTPGTP取代，取代， 使其失去对腺苷酸环化酶的抑制作用，使其失去对腺苷酸环化酶的抑制作用， 其结果也是使其结果也是使cAMPcAMP的浓度增加。由于百日咳是经的浓度增加。由于百日咳是经呼吸道感染的，被感染的细胞与呼吸系统相关，这呼吸道感染的，被感染的细胞与呼吸系统相关，这些细胞中些细胞中cAMPcAMP浓度的提高，促使大量的体液分泌浓度的提高，促使大量的体液分泌进入肺，引起严重的咳嗽。进入肺，引起严重的咳嗽。基础医学细胞信号转导障碍与疾病Gi调节模型 Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径：通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化。百日咳毒素催化Gi的亚基ADP-核糖基化，结果降低了GTP与Gi的亚基结合的水平，使Gi的亚基不能活化，从而阻断了Ri受体对腺苷酸环化酶的抑制作用。基础医学细胞信号转导障碍与疾病 (Phospholipase C signal transduction pathway)基础医学细胞信号转导障碍与疾病在这一信号转导途径中，膜受体与其相应的第在这一信号转导途径中，膜受体与其相应的第一信使分子结合后，激活膜上的一信使分子结合后，激活膜上的Gq蛋白蛋白(一种一种G蛋白蛋白)，然后由，然后由Gq蛋白激活磷酸酯酶蛋白激活磷酸酯酶C(phospholipaseC，PLC)，将膜上的脂酰肌将膜上的脂酰肌醇醇4，5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositolbiphosphate，PIP2)分解为两个细胞内的第二分解为两个细胞内的第二信使信使:DAG和和IP3，最后通过激活蛋白激酶，最后通过激活蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)，引起级联反应，引起级联反应，进行细胞的应答。该通路也称进行细胞的应答。该通路也称IP3、DAG、Ca2+信号通路。（图）信号通路。（图）基础医学细胞信号转导障碍与疾病 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCGqPhospholipase C signal transduction pathway基础医学细胞信号转导障碍与疾病(Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway)基础医学细胞信号转导障碍与疾病受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)是由50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK，配体则以生长因子为代表。1.经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶2.经磷脂酶C激活蛋白激酶C3.激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinsitol3kinase,PI3K)基础医学细胞信号转导障碍与疾病受体受体TPKP PGDPGTPGTPERK靶基因靶基因转录转录(extracellular signal regulated kinase，ERK)Grb2 SosSosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway 基础医学细胞信号转导障碍与疾病三、核受体介导的信号转导通路三、核受体介导的信号转导通路细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，故统称为动信号转导并影响基因转录，故统称为核受体核受体(nuclearreceptor)。按核受体的。按核受体的结构与功能可将其分为：结构与功能可将其分为：类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族基础医学细胞信号转导障碍与疾病类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等 类固醇激素受体（除雌激素受体位于核内）位于胞浆。类固醇激素受体（除雌激素受体位于核内）位于胞浆。类固醇激素受体（除雌激素受体位于核内）位于胞浆。类固醇激素受体（除雌激素受体位于核内）位于胞浆。未与配体结合前与热休克蛋白（未与配体结合前与热休克蛋白（未与配体结合前与热休克蛋白（未与配体结合前与热休克蛋白（HSPHSP）结合存在，）结合存在，）结合存在，）结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使处于非活化状态。配体与受体的结合使处于非活化状态。配体与受体的结合使处于非活化状态。配体与受体的结合使HSPHSP与受体解与受体解与受体解与受体解离，暴露离，暴露离，暴露离，暴露DNADNA结合区。激活的受体二聚化并转移入核，结合区。激活的受体二聚化并转移入核，结合区。激活的受体二聚化并转移入核，结合区。激活的受体二聚化并转移入核，与与与与DNADNA上的激素反应元件上的激素反应元件上的激素反应元件上的激素反应元件（hormoneresponseelementhormoneresponseelement，HREHRE） 相结合或与其他转录因子相互作用，增强或相结合或与其他转录因子相互作用，增强或相结合或与其他转录因子相互作用，增强或相结合或与其他转录因子相互作用，增强或抑制靶基因转录；抑制靶基因转录；抑制靶基因转录；抑制靶基因转录； 基础医学细胞信号转导障碍与疾病甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族包括甲状腺素、维生素包括甲状腺素、维生素D和维甲酸受体等。此类和维甲酸受体等。此类受体位于核内。受体位于核内。 此类受体位于核内，不与HSP结合，多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并经HRE调节基因转录。基础医学细胞信号转导障碍与疾病Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene Cortisol基础医学细胞信号转导障碍与疾病(Dysfunction of cellular signal transduction in diseases)基础医学细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。基础医学细胞信号转导障碍与疾病（Receptor-based diseases）受体病受体病(receptor disease) ： 因受体的数量、结构或调节功能因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。细胞中应有的效应所引起的疾病。 基础医学细胞信号转导障碍与疾病(loss-of-function alterations)受体下调受体下调 (down regulation)：受体数量减少受体数量减少受体减敏受体减敏(desensitization）：靶细胞对配体刺激的反应性减弱靶细胞对配体刺激的反应性减弱基础医学细胞信号转导障碍与疾病(gain-of-function alterations) 受体上调受体上调 (up regulation)： 受体数量增加受体数量增加受体增敏受体增敏(hypersensitivity)： 在缺乏配体时自发激活在缺乏配体时自发激活或对正常配体或对正常配体反应性增强反应性增强基础医学细胞信号转导障碍与疾病分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高核受体异常 ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血压自身免疫性受体病自身免疫性受体病cccccccccccccccc重症肌无力Ach受体活动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常继发性受体异常ccccccccccccccc心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低c帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肥胖胰岛素受体血糖升高肿瘤生长因子受体细胞过度增殖下表列出了部分与受体信号转导障碍相关的疾病，受体病按其病因可分为： 基础医学细胞信号转导障碍与疾病(Genetic disorders of receptor)因编码受体的基因突变，因编码受体的基因突变，使受体缺失、减少或结构异常使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病。而引起的遗传性疾病。基础医学细胞信号转导障碍与疾病19391939年，年，Muller首次报告了一个首次报告了一个有遗传性缺陷的家系有遗传性缺陷的家系血清胆固醇水平升高血清胆固醇水平升高跟腱黄色瘤跟腱黄色瘤年轻时发生缺血性心脏病年轻时发生缺血性心脏病基础医学细胞信号转导障碍与疾病 因编码因编码LDL (low- density lipoprotein, LDL)受体的基因受体的基因突变，使细胞表面突变，使细胞表面LDL受体受体减少或缺失，引起脂质代谢减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。紊乱和动脉粥样硬化。Concept基础医学细胞信号转导障碍与疾病LDL受体的代谢受体的代谢在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。在细胞内受体与LDL解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量(图）。基础医学细胞信号转导障碍与疾病核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体(1) (1) LDL受体的代谢受体的代谢(metabolism of LDL receptor)基础医学细胞信号转导障碍与疾病v内质网受体合成内质网受体合成减少减少(impairment of receptor synthesis) v受体装配及转运受体装配及转运障碍障碍(impairment of the receptor movement)v受体与配体结合力受体与配体结合力降低降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein) v受体内吞受体内吞缺陷缺陷(impairment of receptor clustering and internalization) v受体再循环受体再循环障碍障碍(impairment of receptor recycling)(2) (2) LDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects)基础医学细胞信号转导障碍与疾病内质网受体合成减少内质网受体合成减少由于上游外显子及内含子的大片缺失使由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录障碍；基因重排造成阅读框架受体转录障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码氨基酸的密码子变成终止移位，使编码氨基酸的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；基础医学细胞信号转导障碍与疾病受体装配及转运障碍受体装配及转运障碍受体前体滞留在高尔基体，不能转变为受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；体在内质网内被降解；基础医学细胞信号转导障碍与疾病受体与配体结合力降低受体与配体结合力降低由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的细胞膜表面的LDL受体不能与受体不能与LDL结合结合或结合力降低；或结合力降低；基础医学细胞信号转导障碍与疾病受体内吞缺陷受体内吞缺陷因编码受体胞浆区的基因突变，与因编码受体胞浆区的基因突变，与LDL结合的受体不能聚集成簇，或不能携带结合的受体不能聚集成簇，或不能携带LDL进入细胞；进入细胞；基础医学细胞信号转导障碍与疾病受体再循环障碍受体再循环障碍基因突变使内吞的受体不能在酸性基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下下与与LDL解离，受体在细胞内降解，不能解离，受体在细胞内降解，不能参与再循环。参与再循环。基础医学细胞信号转导障碍与疾病(3)(3)表现表现(manifestations) v常染色体显性遗传常染色体显性遗传 纯合子纯合子家族性高胆固醇血症（FH ）系编码系编码LDL受受体的等位基因均有缺陷，体的等位基因均有缺陷，发病率为发病率为1/1001/100万；杂万；杂合子合子FH为编码为编码LDL受体等位基因的单个基因突受体等位基因的单个基因突变所致，变所致，发病率为发病率为1/5001/500vLDL受体减少受体减少 基础医学细胞信号转导障碍与疾病(3)(3)表现表现(manifestations) v血浆血浆LDL水平升高水平升高 血清胆固醇血清胆固醇19.626.0mmol/L（6倍）纯合子纯合子FHv早发动脉粥样硬化早发动脉粥样硬化 在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心绞痛，常在在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心绞痛，常在2020岁岁前就因严重的动脉粥样硬化而过早死亡；前就因严重的动脉粥样硬化而过早死亡；v发生冠心病发生冠心病 血清胆固醇血清胆固醇6.214.3mmol/L（2-3倍）倍）杂合子杂合子FH 患者多于患者多于40405050岁发生冠心病。岁发生冠心病。 基础医学细胞信号转导障碍与疾病(familial nephrogenic diabetes insipidus)v中枢性尿崩症：中枢性尿崩症： ADH( (抗利尿激素抗利尿激素) )分泌减少分泌减少v肾性尿崩症：肾性尿崩症： 肾小管对肾小管对ADH反应性降低反应性降低基础医学细胞信号转导障碍与疾病v因肾小管对因肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症，可由遗传性崩症，可由遗传性ADH受体及受体后信息传递异常或继受体及受体后信息传递异常或继发性肾及肾外疾病引起，前者称为家族性肾性尿崩症。发性肾及肾外疾病引起，前者称为家族性肾性尿崩症。ADHV2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜。当受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜。当ADH与受体结合后，经激活与受体结合后，经激活Gs增加增加AC活性，在活性，在PKA的的催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩 基础医学细胞信号转导障碍与疾病编码人ADH受体的基因位于X染色体，故家族性肾性尿崩症系性连锁遗传，其发病机制是由于基因突变使ADH受体合成减少或受体胞外环结构异常。机制：无论是受体数量不足或亲和力降低，均使ADH对远端肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱，cAMP生成减少，对水的重吸收降低。基础医学细胞信号转导障碍与疾病家族性肾性尿崩症患者多在1岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等尿崩症的临床特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状。部分家族性肾性尿崩症患者可出现ADH受体后调节异常，此为常染色体隐性遗传，因水通道蛋白缺陷使肾小管对ADH敏感性降低，但在临床上与ADH受体缺陷很难区分。基础医学细胞信号转导障碍与疾病 因遗传性因遗传性ADH 受体受体(V2型型)及受体后信号转导及受体后信号转导异常引起的多尿。异常引起的多尿。Familial nephrogenic diabetes insipidus基础医学细胞信号转导障碍与疾病ADH又称加压素又称加压素(vasopressin) vV1受体受体血管平滑肌血管平滑肌 产生加压作用产生加压作用vV2受体受体肾集合管肾集合管 尿液浓缩尿液浓缩基础医学细胞信号转导障碍与疾病(1) ADH 的信号转导的信号转导ADHV2受体受体激活激活GsAC活性活性 cAMP PKA激活激活水通道蛋白移向胞膜水通道蛋白移向胞膜水重吸收水重吸收 （在在PKA的催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白向集的催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩）内尿液浓缩）H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADH基础医学细胞信号转导障碍与疾病编码编码V2受体的基因突变受体的基因突变使合成的使合成的ADH受体异常受体异常(2)(2)发病机制发病机制 (mechanism)编码基因编码基因: :染色体染色体Xq28蛋白质蛋白质: : 371 371个氨基酸残基个氨基酸残基基础医学细胞信号转导障碍与疾病( (3) )表现表现(manifestations) v性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传(sex-link-recessive inheritance)v男性儿童发病（男性儿童发病（1 1岁以内发病，岁以内发病，女女女女性携带者一般无症状。性携带者一般无症状。性携带者一般无症状。性携带者一般无症状。）v多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮v血浆血浆ADH水平无降低水平无降低基础医学细胞信号转导障碍与疾病(hormone resistance syndrome)激素合成与分泌正常，因激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病失而引起的疾病基础医学细胞信号转导障碍与疾病(Autoimmune receptor disease)因体内产生抗受体的自身抗体而引起因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。的疾病。可因刺激性抗体引起细胞对配可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强或因阻断性抗体干扰体的反应性增强或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。配体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。基础医学细胞信号转导障碍与疾病(myasthenia gravis) 因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。基础医学细胞信号转导障碍与疾病是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。 重症肌无力基础医学细胞信号转导障碍与疾病正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放AchAch，AchAch与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（酰胆碱（酰胆碱（酰胆碱（n-Achn-Ach）受体结合，使受体构型改变，离）受体结合，使受体构型改变，离）受体结合，使受体构型改变，离）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，子通道开放，子通道开放，子通道开放，NaNa+ + 内流形成动作电位，肌纤维收缩。内流形成动作电位，肌纤维收缩。内流形成动作电位，肌纤维收缩。内流形成动作电位，肌纤维收缩。 在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n-n-AchAch受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗起胸腺产生抗起胸腺产生抗起胸腺产生抗n-Achn-Ach受体的抗体，体内的抗受体的抗体，体内的抗受体的抗体，体内的抗受体的抗体，体内的抗N N型型型型AchAch受体的抗体通过阻断运动终板上受体的抗体通过阻断运动终板上受体的抗体通过阻断运动终板上受体的抗体通过阻断运动终板上n-Achn-Ach受体与受体与受体与受体与AchAch的结合，导致重症肌无力。的结合，导致重症肌无力。的结合，导致重症肌无力。的结合，导致重症肌无力。重症肌无力基础医学细胞信号转导障碍与疾病(1) (1) 机制机制 (mechanism)Ach运动神经末梢运动神经末梢Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩胸腺及淋巴细胞内含有胸腺及淋巴细胞内含有与与n-AchRn-AchR结构相似的物结构相似的物质质, ,产生抗产生抗n-AchRn-AchR的抗体的抗体基础医学细胞信号转导障碍与疾病u实验性重症肌无力动物或实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗中可检测到抗n-Achn-Ach受体的受体的抗体抗体u 将重症肌无力患者的血浆将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠，可诱发类似重注射给小鼠，可诱发类似重症肌无力的变化症肌无力的变化 基础医学细胞信号转导障碍与疾病 受累横纹肌稍受累横纹肌稍行活动后即疲行活动后即疲乏无力，休息乏无力，休息后恢复。后恢复。(2)表现表现(manifestations) 基础医学细胞信号转导障碍与疾病(autoimmune thyroid diseases) 因抗因抗TSH (thyroid-stimulating hormone 促甲状腺激素刺激激素促甲状腺激素刺激激素)受体的自身抗体引起的甲状腺功能受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。紊乱。基础医学细胞信号转导障碍与疾病促甲状腺素（TSH）是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌。多种甲状腺自身抗体均可引起自身免疫性甲状腺病，根据自身抗体的性质不同，患者的临床表现各异。TSH受体抗体分为两种：刺激性抗体、阻断性抗体基础医学细胞信号转导障碍与疾病HypothalamusTRHAdenohypophysesTSHThyroidT3T4TissuesRegulationofthyroidhormonerelease基础医学细胞信号转导障碍与疾病TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3GsGq(1) 信号转导信号转导(signal transduction)基础医学细胞信号转导障碍与疾病(2) (2) 机制机制 (mechanism)抗抗TSH抗体抗体v刺激性刺激性抗体抗体v阻断性阻断性抗体抗体基础医学细胞信号转导障碍与疾病其与TSH受体结合后能模拟TSH的作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长，在Graves病（弥漫性甲状腺肿）患者血中可检出TSH受体刺激性抗体，与甲状腺功能亢进和甲状腺肿大的临床表现有关；基础医学细胞信号转导障碍与疾病阻断性抗体可存在于（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）和特发性粘液性水肿患者血中，其与TSH受体的结合减少了TSH与受体的结合，减弱或消除了TSH的作用，抑制甲状腺素分泌，造成甲状腺功能减退。基础医学细胞信号转导障碍与疾病(3 3)表现表现(manifestations) v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼基础医学细胞信号转导障碍与疾病v阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿基础医学细胞信号转导障碍与疾病(G protein-based disease)基础医学细胞信号转导障碍与疾病 可与鸟嘌呤核苷酸可可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。逆性结合的蛋白质家族。基础医学细胞信号转导障碍与疾病肠肠 腔腔GsCTCTcAMP Cl-H2ONa+1. 1. 机制机制 (mechanism)基础医学细胞信号转导障碍与疾病霍乱霍乱: :霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化择性的催化G Gss亚基上的精氨酸亚基上的精氨酸201201核糖化，使核糖化，使GPTGPT酶酶活性丧失，不能将活性丧失，不能将GTPGTP水解成水解成GDPGDP，从而使，从而使G Gss处于处于不可逆激活状态不可逆激活状态, ,不断刺激不断刺激ACAC生成生成cAMP,cAMP,胞浆中的胞浆中的cAMPcAMP含量可增加至正常的含量可增加至正常的100100倍以上，导致小肠上倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。，引起严重腹泻和脱水。 基础医学细胞信号转导障碍与疾病剧烈腹泻，脱水，休克剧烈腹泻，脱水，休克2.2.表现表现(manifestations) 基础医学细胞信号转导障碍与疾病(Acromegaly and gigantism)基础医学细胞信号转导障碍与疾病1. 1. 生长激素（生长激素（GHGH分泌的调节分泌的调节GH释放激素释放激素( (腺垂体腺垂体GHGH细胞膜细胞膜) )Gs(+)cAMPGH分泌分泌(-)生长抑素生长抑素Gi(regulation of growth hormone secretion)基础医学细胞信号转导障碍与疾病编码编码Gs 的基因的基因(GNAS1)突变突变2. 机制机制 (mechanism)3040垂体腺瘤垂体腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持续激活持续激活AC活性活性， cAMPGH分泌分泌基础医学细胞信号转导障碍与疾病肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症: 分泌生长激素（分泌生长激素（分泌生长激素（分泌生长激素（GHGHGHGH）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有3030303040%40%40%40%是是是是由于编码由于编码由于编码由于编码G G G Gssss的基因突变所致，其特征是的基因突变所致，其特征是的基因突变所致，其特征是的基因突变所致，其特征是G G G Gssss的精氨酸的精氨酸的精氨酸的精氨酸201201201201被半胱氨酸或组氨酸取代被半胱氨酸或组氨酸取代被半胱氨酸或组氨酸取代被半胱氨酸或组氨酸取代; ; ; ;或谷氨酰胺或谷氨酰胺或谷氨酰胺或谷氨酰胺227227227227被精氨酸或被精氨酸或被精氨酸或被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了亮氨酸取代，这些突变抑制了亮氨酸取代，这些突变抑制了亮氨酸取代，这些突变抑制了GTPGTPGTPGTP酶活性，使酶活性，使酶活性，使酶活性，使G G G Gssss处于处于处于处于持续激活状态，持续激活状态，持续激活状态，持续激活状态，cAMPcAMPcAMPcAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌含量增多，垂体细胞生长和分泌含量增多，垂体细胞生长和分泌含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。功能活跃。功能活跃。功能活跃。 在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是过度激活导致的生长激素（过度激活导致的生长激素（过度激活导致的生长激素（过度激活导致的生长激素（GHGHGHGH）释放激素和生长抑素）释放激素和生长抑素）释放激素和生长抑素）释放激素和生长抑素对对对对GHGHGHGH分泌的调节失衡。分泌的调节失衡。分泌的调节失衡。分泌的调节失衡。 GH GH GH GH的过度分泌，可刺激骨骼过的过度分泌，可刺激骨骼过的过度分泌，可刺激骨骼过的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。基础医学细胞信号转导障碍与疾病v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大3.表现表现(manifestations) 基础医学细胞信号转导障碍与疾病( (三三) )假性甲状旁腺功能减退症假性甲状旁腺功能减退症 (Pseudohypoparathyroidism,PHP)由于靶器官对甲状旁腺激素由于靶器官对甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH) (parathyroid hormone, PTH) 抵抗而产生的综合症抵抗而产生的综合症基础医学细胞信号转导障碍与疾病1.生理功能：升高血钙生理功能：升高血钙2.降低血磷降低血磷促进远曲小管重吸收钙促进远曲小管重吸收钙抑制近曲小管重吸收磷酸盐抑制近曲小管重吸收磷酸盐促进肾脏产生促进肾脏产生1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 32.2.信号转导途径信号转导途径: :PTHPTH受体受体Gs cAMP Gs cAMP 功能改变功能改变促进骨钙和骨磷释放促进骨钙和骨磷释放基础医学细胞信号转导障碍与疾病3. PHP IA3. PHP IA型的机制型的机制: :编码编码Gs基因突变基因突变GsAC活性活性cAMP近端肾小管重吸收磷酸盐近端肾小管重吸收磷酸盐，血磷，血磷远端肾小管重吸收钙远端肾小管重吸收钙,尿钙尿钙和血钙和血钙肾小管产生肾小管产生1,25(OH)2D3,血钙血钙基础医学细胞信号转导障碍与疾病4.4.表现：表现：靶细胞对靶细胞对PTH（甲状旁腺激素）甲状旁腺激素）的的反应性完全或部分丧反应性完全或部分丧失，低血钙、高血磷、失，低血钙、高血磷、血血PTH增高增高AlbrightAlbright遗传性遗传性骨营养不良骨营养不良多种先天性生长和多种先天性生长和骨骼发育缺陷骨骼发育缺陷基础医学细胞信号转导障碍与疾病(Regulation of cellular signal transduction in prevention and treatment of disease)基础医学细胞信号转导障碍与疾病(Signal transduction therapy)以信号转导蛋白为以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治。靶分子对疾病进行防治。基础医学细胞信号转导障碍与疾病细胞增殖异常和细胞周期调控障碍的分子机制不但涉及肿瘤的发生，而且与动脉粥样硬化、血管成型术后再狭窄等增殖性疾病（proliferativediseases）的发生有关，亦在炎症反应如脓毒血症、类风湿性关节炎及组织排斥反应中起作用。因而，有学者采用信号转导治疗(signaltransductiontherapy)的方法，以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治。基础医学细胞信号转导障碍与疾病目前研究较集中的是抑制酪氨酸蛋白激目前研究较集中的是抑制酪氨酸蛋白激酶（酶（TPK）介导的细胞信号转导途径。）介导的细胞信号转导途径。由于由于85与肿瘤相关的原癌基因和癌基与肿瘤相关的原癌基因和癌基因产物是因产物是TPK，且肿瘤时，且肿瘤时TPK活性常常活性常常升高，故以升高，故以TPK为靶分子可阻断细胞增为靶分子可阻断细胞增殖。殖。基础医学细胞信号转导障碍与疾病采用单克隆抗体阻断配体与受体采用单克隆抗体阻断配体与受体TPK结合：实验表明，抗结合：实验表明，抗EGF受体胞外区的受体胞外区的单克隆抗体能有效抑制人鳞状细胞癌在单克隆抗体能有效抑制人鳞状细胞癌在裸鼠体内的生长和转移，并延长裸鼠生裸鼠体内的生长和转移，并延长裸鼠生存期；目前，抗存期；目前，抗EGF受体的单克隆抗体受体的单克隆抗体已用于肿瘤的临床实验治疗；已用于肿瘤的临床实验治疗；基础医学细胞信号转导障碍与疾病抑制抑制TPK的催化活性：的催化活性：信号转导的研信号转导的研究为药物干预开创了一个新领域，设计究为药物干预开创了一个新领域，设计特异性抑制特异性抑制TPK活性和细胞生长的药物，活性和细胞生长的药物，不但是开发抗肿瘤药物的重要方向，而不但是开发抗肿瘤药物的重要方向，而且在球囊引起的血管损伤的大鼠或猪，且在球囊引起的血管损伤的大鼠或猪，局部应用选择性或非选择性局部应用选择性或非选择性TPK抑制剂，抑制剂，能有效阻止血管平滑肌增殖和迁移，减能有效阻止血管平滑肌增殖和迁移，减轻或防止再狭窄的发生。轻或防止再狭窄的发生。基础医学细胞信号转导障碍与疾病Ras是介导是介导TPK信号转导途径的关键分子，信号转导途径的关键分子，抑制抑制Ras向膜转移可阻断其激活，或应用向膜转移可阻断其激活，或应用无活性突变的无活性突变的Ras阻断阻断Ras信号转导过程，信号转导过程，是正在探索的肿瘤治疗方法。此外，还是正在探索的肿瘤治疗方法。此外，还有一些针对细胞周期调控、转录因子和有一些针对细胞周期调控、转录因子和核受体环节干扰信号转导途径的措施正核受体环节干扰信号转导途径的措施正在研究中。在研究中。基础医学细胞信号转导障碍与疾病To regulate extracellular moleculesTo regulate nuclear transcription factorsTo regulate the receptorsAgonistantagonist To regulate intracellular moleculesInhibit TPKRas基础医学细胞信号转导障碍与疾病以以TPK为靶分子阻断细胞增殖为靶分子阻断细胞增殖 采用单克隆抗体阻断配体与受采用单克隆抗体阻断配体与受 体体TPK结合结合基础医学细胞信号转导障碍与疾病基础医学细胞信号转导障碍与疾病