新乡医学院生命科学技术学院新乡医学院生命科学技术学院细胞衰老的机制细胞衰老的机制The Mechanism of Cell Senescence1细胞衰老细胞衰老细胞衰老细胞衰老相关概念相关概念相关概念相关概念（熟悉）（熟悉）2细胞衰老细胞衰老细胞衰老细胞衰老的特征的特征的特征的特征（掌握）（掌握）Contents3细胞衰老细胞衰老细胞衰老细胞衰老学说学说学说学说（了解）（了解）细胞生物学细胞生物学2 2 2 2一、细胞衰老的相关概念一、细胞衰老的相关概念（熟悉）（熟悉）n细胞衰老细胞衰老（cell cell s senescence)enescence)指细胞在指细胞在正常环境条件下发生正常环境条件下发生的生理、生殖能力的的生理、生殖能力的减弱以及形态改变，减弱以及形态改变，并趋向死亡的现象。并趋向死亡的现象。n人体衰老与细胞衰老人体衰老与细胞衰老既有联系又有区别。既有联系又有区别。细胞生物学细胞生物学3 3 3 31.1.细胞的寿命界限细胞的寿命界限 nHayflickHayflick界限：细胞有一定界限：细胞有一定的寿命，其增殖能力有一定的的寿命，其增殖能力有一定的界限界限 。不同年龄不同年龄 的人成纤维细胞的增殖代数的人成纤维细胞的增殖代数成纤维细胞成纤维细胞来源来源人胚胎人胚胎中年中年人人老年老年人人可增殖代数可增殖代数40-6040-6020202-42-4年轻人的成纤维细胞纤维年轻人的成纤维细胞纤维老年人的成纤维细胞纤维老年人的成纤维细胞纤维细胞生物学细胞生物学4 4 4 42.2.动物体细胞在体外传代次数与物种寿命有关动物体细胞在体外传代次数与物种寿命有关 龟龟 175 90 175 90 175 90 175 90-120-120-120-120 鸡鸡 30 25 30 25 30 25 30 25 小鼠小鼠小鼠小鼠 3.5 5 3.5 5 3.5 5 3.5 5-10 -10 -10 -10 物种物种物种物种 平均寿命（年）平均寿命（年）平均寿命（年）平均寿命（年） 培养培养培养培养细细胞胞胞胞传传代次数代次数代次数代次数细胞生物学细胞生物学5 5 5 53.3.细胞的分裂能力与个体的年龄有关细胞的分裂能力与个体的年龄有关2 2-10-10成成纤维细胞胞早老病儿童早老病儿童1010-30-30成成纤维细胞胞成年成年2020-40-40成成纤维细胞胞新生儿新生儿-15-15岁4040-60-60成成纤维细胞胞胚胎胚胎传传代次数代次数代次数代次数 细细胞种胞种胞种胞种类类细细胞来源胞来源胞来源胞来源8岁岁细胞生物学细胞生物学6 6 6 6年轻女性细胞年轻女性细胞老年男性细胞老年男性细胞混合培养混合培养/单独培养单独培养两种细胞在两种培养方式中细胞倍增次数相同两种细胞在两种培养方式中细胞倍增次数相同细胞内部因细胞内部因素决定细胞素决定细胞的衰老的衰老4.4. 细胞核决定细胞衰老的表达细胞核决定细胞衰老的表达实验实验：细胞生物学细胞生物学7 7 7 7胞质体胞质体完整细胞完整细胞实验实验：细胞融合细胞融合细胞分裂能力取决细胞分裂能力取决于完整细胞的年龄于完整细胞的年龄细胞核决定了细胞核决定了细胞衰老的表达细胞衰老的表达细胞生物学细胞生物学8 8 8 8二、细胞衰老的特征二、细胞衰老的特征（掌握）（掌握）（掌握）（掌握） 1.1.细胞内水分减少细胞内水分减少 n细胞脱水收缩。细胞脱水收缩。n不溶性蛋白质增多，细不溶性蛋白质增多，细胞硬度增加，代谢速率胞硬度增加，代谢速率减慢。减慢。细胞含水量细胞含水量40%细胞含水量细胞含水量90%细胞生物学细胞生物学9 9 9 92.2.色素颗粒沉积增多色素颗粒沉积增多n脂褐素脂褐素-黄褐色的圆或椭圆黄褐色的圆或椭圆形颗粒，由溶酶体转化而来。形颗粒，由溶酶体转化而来。n肝、肌、神经细胞中的积聚肝、肌、神经细胞中的积聚最明显。最明显。神经细胞胞浆神经细胞胞浆中脂褐素堆积中脂褐素堆积 细胞生物学细胞生物学101010103.3.膜系统的衰老变化膜系统的衰老变化（1 1）膜上微绒毛数目增加，补偿）膜上微绒毛数目增加，补偿了衰老时细胞间联系的衰退；了衰老时细胞间联系的衰退；（2 2）细胞膜由液晶相转变为凝胶）细胞膜由液晶相转变为凝胶相，膜的流动性降低；相，膜的流动性降低；（3 3）溶酶体的数量及体积溶酶体的数量及体积 增加而酶活性降低。增加而酶活性降低。细胞生物学细胞生物学11111111（4 4）线粒体的数量增多、体积增大、嵴减少。）线粒体的数量增多、体积增大、嵴减少。n线粒体崩解是细胞衰老的重要标志。线粒体崩解是细胞衰老的重要标志。细胞核不凋亡细胞核不凋亡正常线粒体正常线粒体正常细胞核正常细胞核细胞核凋亡细胞核凋亡PT线粒体线粒体正常细胞核正常细胞核保温保温保温保温细胞生物学细胞生物学12121212（5 5）糙面内质网逐渐减少，高尔基体囊泡肿）糙面内质网逐渐减少，高尔基体囊泡肿胀、扁平囊泡断裂崩解。胀、扁平囊泡断裂崩解。 细胞生物学细胞生物学13131313 4. 4.细胞核在衰老过程中的变化细胞核在衰老过程中的变化n染色质固缩化；染色质固缩化；n核膜内折。核膜内折。细胞生物学细胞生物学141414145.5.生化反应的改变生化反应的改变（1 1 1 1）蛋白质合成的速度下降）蛋白质合成的速度下降）蛋白质合成的速度下降）蛋白质合成的速度下降n n核糖体的效率和准确性降低。核糖体的效率和准确性降低。核糖体的效率和准确性降低。核糖体的效率和准确性降低。 n n蛋白质合成延伸因子的数量和活性降蛋白质合成延伸因子的数量和活性降蛋白质合成延伸因子的数量和活性降蛋白质合成延伸因子的数量和活性降低。低。低。低。（2 2 2 2）细胞内酶的活性降低）细胞内酶的活性降低）细胞内酶的活性降低）细胞内酶的活性降低酪氨酸酶酪氨酸酶细胞生物学细胞生物学15151515衰老症状与原因分析衰老症状与原因分析 衰老症状衰老症状 原因分析原因分析皮肤干燥、发皱皮肤干燥、发皱头发变白头发变白老人斑老人斑饮食减少饮食减少细胞水分减少，体积减小细胞水分减少，体积减小细胞内的酶活性降低细胞内的酶活性降低细胞内色素的累积细胞内色素的累积细胞膜通透性功能改变细胞膜通透性功能改变细胞生物学细胞生物学16161616三、细胞衰老的学说三、细胞衰老的学说（了解）（了解）（了解）（了解）1.1.自由基学说自由基学说 2.2.体细胞突变学说体细胞突变学说3.3.衰老基因学说衰老基因学说 4.4.线粒体学说线粒体学说5.5.密码子限制学说密码子限制学说6.6.基因调节学说基因调节学说7.7.端粒学说端粒学说 为何数量这么多？为何数量这么多？细胞生物学细胞生物学17171717（一）自由基学说（一）自由基学说（HarmanHarman 19951995年诺贝尔奖提名年诺贝尔奖提名）（1 1 1 1）自由基）自由基）自由基）自由基(free radical)(free radical)(free radical)(free radical)是含不成对电子是含不成对电子是含不成对电子是含不成对电子的原子或基团，具有高度反应活性。可引发的原子或基团，具有高度反应活性。可引发的原子或基团，具有高度反应活性。可引发的原子或基团，具有高度反应活性。可引发氧化性损伤的积累，最终导致细胞衰老。氧化性损伤的积累，最终导致细胞衰老。氧化性损伤的积累，最终导致细胞衰老。氧化性损伤的积累，最终导致细胞衰老。细胞生物学细胞生物学18181818n人体遇到的自由基主要人体遇到的自由基主要是氧自由基（是氧自由基（95%95%以上）。以上）。n分为超氧阴离子自由基、分为超氧阴离子自由基、羟自由基、脂氧自由基、羟自由基、脂氧自由基、NONO2 2和和NONO自由基。自由基。n活性氧（活性氧（过氧化氢过氧化氢、单、单线态氧和臭氧）。线态氧和臭氧）。细胞生物学细胞生物学19191919n自由基来源：外源性、自由基来源：外源性、内源性。内源性。n内源性自由基：内源性自由基：a.a.由线粒体呼吸链电由线粒体呼吸链电子泄漏产生；子泄漏产生；b.b.由氧化酶催化底物由氧化酶催化底物羟化产生。羟化产生。自由基自由基机体衰老机体衰老多种疾病多种疾病细胞生物学细胞生物学20202020（2 2）过多的自由基对细胞组）过多的自由基对细胞组分造成的损伤分造成的损伤 氧化质膜中的不饱和脂氧化质膜中的不饱和脂肪酸；肪酸；n膜脆性增加、膜结构改变膜脆性增加、膜结构改变 氧化蛋白质中的巯基；氧化蛋白质中的巯基； 使使DNADNA链断裂、交联、碱链断裂、交联、碱基羟基化、碱基切除等。基羟基化、碱基切除等。细胞生物学细胞生物学21212121（3 3）细胞内清除过多自由基的机制）细胞内清除过多自由基的机制细胞质细胞质过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶血浆、血清和细胞质血浆、血清和细胞质各种抗氧化物分子，如维生素各种抗氧化物分子，如维生素C C等等线粒体内膜、膜周腔和细胞质线粒体内膜、膜周腔和细胞质Cu/Zn-SODCu/Zn-SOD线粒体内膜线粒体内膜膜结合的维生素膜结合的维生素E E线粒体膜周腔线粒体膜周腔过氧化物酶和过氧化物酶和Mn-SODMn-SOD防防护类型型 定定 位位通过膜系统使自由基与通过膜系统使自由基与 细胞其他组分隔离。细胞其他组分隔离。细胞生物学细胞生物学22222222保护性的酶保护性的酶 n超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（Mn-SODMn-SOD、Cu/Zn-SODCu/Zn-SOD）n过氧化氢酶（过氧化氢酶（CATCAT）n谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PGSH-Px x）。）。 抗氧化剂中和自由基抗氧化剂中和自由基抗氧化剂中和自由基抗氧化剂中和自由基细胞生物学细胞生物学23232323其他抗氧化物分子其他抗氧化物分子 n维生素维生素E E、C C、A A，硒。，硒。n胡萝卜素、番茄红素、胡萝卜素、番茄红素、葡萄籽葡萄籽OPCOPC。细胞生物学细胞生物学24242424（二）端粒学说（二）端粒学说 n端端粒粒由由250-1500250-1500个个TTAGGGTTAGGG重重复复顺顺序序组组成成，记记录录细细胞胞的年龄并预示死亡的时限。的年龄并预示死亡的时限。n端端粒粒由由端端粒粒酶酶催催化化合合成成。端端粒粒酶酶是是一一种种RNARNA依依赖赖性性的的DNADNA聚合酶。聚合酶。细胞生物学细胞生物学25252525端粒酶的结构示意图端粒酶的结构示意图n蛋白质（蛋白质（绿色绿色）与）与RNARNA（浅褐色浅褐色）及）及DNADNA（紫色紫色）联合在一起。联合在一起。 细胞生物学细胞生物学26262626n细细胞胞分分裂裂，染染色色体体末末端端总总有有5 5-20-20个个碱碱基基对对的的片片段丧失，端粒将逐渐缩短。段丧失，端粒将逐渐缩短。n端粒酶活性（端粒酶活性（+ +）：胚胎、生殖和肿瘤细胞）：胚胎、生殖和肿瘤细胞n端粒酶活性（端粒酶活性（- -）：正常组织）：正常组织 3 3 3 3 5 5 5 5 5 5 5 5 3 3 3 3 RNARNARNARNA引物引物引物引物 3 3 3 3 3 3 3 3 RNARNARNARNA引物水解引物水解引物水解引物水解 5 5 5 5 5 5 5 5 细胞生物学细胞生物学27272727肿瘤细胞为何永生？肿瘤细胞为何永生？n绝大多数恶性肿瘤具有端粒酶活性，而人正绝大多数恶性肿瘤具有端粒酶活性，而人正常体细胞中则没有。常体细胞中则没有。细胞生物学细胞生物学28282828端粒酶的作用机制端粒酶的作用机制“爬行机制爬行机制”n端粒酶利用酶分子端粒酶利用酶分子内内RNARNA亚基为模板，亚基为模板，以以5353合成端合成端粒的重复序列。粒的重复序列。n端粒酶的模板端粒酶的模板RNARNA与端粒与端粒33端的杂端的杂交链之间发生移位交链之间发生移位和配对，周而复始。和配对，周而复始。爬行机制示意动画爬行机制示意动画细胞生物学细胞生物学29292929端粒酶的作用机制端粒酶的作用机制细胞生物学细胞生物学30303030抗癌新策略：用抗癌新策略：用RNAiRNAi抑制端粒酶抑制端粒酶n利用利用RNAiRNAi技术可以削弱癌细胞端粒酶的能力。技术可以削弱癌细胞端粒酶的能力。n可为从事端粒酶癌症研究的科学家提供研制可为从事端粒酶癌症研究的科学家提供研制出前所未有的，能有效治疗出前所未有的，能有效治疗8585癌症的抗癌癌症的抗癌药的机会。药的机会。细胞生物学细胞生物学31313131n端粒长度可能只是人衰老的生物学标志。端粒长度可能只是人衰老的生物学标志。克隆羊多莉克隆羊多莉细胞生物学细胞生物学32323232小小 结结n细胞衰老细胞衰老指细胞在正常环境条件下发生的生指细胞在正常环境条件下发生的生理、生殖能力的减弱以及形态改变，并趋向理、生殖能力的减弱以及形态改变，并趋向死亡的现象。细胞有一定的寿命，它们的增死亡的现象。细胞有一定的寿命，它们的增殖能力有一定的界限。动物体细胞在体外传殖能力有一定的界限。动物体细胞在体外传代次数与物种寿命及个体的年龄有关。代次数与物种寿命及个体的年龄有关。n细胞衰老表现为细胞内水分减少、色素颗粒细胞衰老表现为细胞内水分减少、色素颗粒沉积增多、膜系统的衰老、核膜内折、染色沉积增多、膜系统的衰老、核膜内折、染色质固缩化、蛋白质合成的速度下降、酶活性质固缩化、蛋白质合成的速度下降、酶活性降低等特征。降低等特征。细胞生物学细胞生物学33333333n自由基对细胞内脂类、蛋白质、自由基对细胞内脂类、蛋白质、DNA DNA 的氧化的氧化性损伤积累是造成细胞衰老的主要原因之一。性损伤积累是造成细胞衰老的主要原因之一。人体依靠人体依靠膜系统膜系统隔离开产生自由基的物质或隔离开产生自由基的物质或位点，以及保护性的酶和一些抗氧化物分子位点，以及保护性的酶和一些抗氧化物分子清除自由基，清除自由基，SODSOD是清除自由基的主要力量。是清除自由基的主要力量。n端粒记录细胞的年龄并预示死亡的时限。端端粒记录细胞的年龄并预示死亡的时限。端粒长度是人衰老的生物学标志。粒长度是人衰老的生物学标志。细胞生物学细胞生物学34343434思思 考考 题题1.1.什么是细胞衰老？什么是细胞衰老？2.2.细胞衰老的特征主要有哪些？细胞衰老的特征主要有哪些？3 3. .简述细胞衰老的自由基学说及人体消除自由简述细胞衰老的自由基学说及人体消除自由基的机制？基的机制？4.4.端粒学说主要有哪些内容？端粒学说主要有哪些内容？细胞生物学细胞生物学35353535参考文献参考文献参考文献参考文献1.1.宋今丹主编宋今丹主编. .医学细胞生物学医学细胞生物学第第3 3版版. .北京：人民卫生北京：人民卫生出版社出版社2.2.杨抚华，胡以平主编杨抚华，胡以平主编. .医学细胞生物学医学细胞生物学. .北京：科学出北京：科学出版社版社3.3.凌诒萍主编凌诒萍主编. .细胞生物学细胞生物学. .北京：人民卫生出版社北京：人民卫生出版社4.4.翟中和主编翟中和主编. .细胞生物学细胞生物学. .北京：高等教育出版社北京：高等教育出版社5.5. 细胞生物学细胞生物学36363636细胞生物学细胞生物学37373737