美国药品分析实验室美国药品分析实验室CGMP的的实施和操作实施和操作蒋婉 博士2008年5月讲座内容建立和管理 CGMP的分析实验室 CGMP实验室的SOP原始数据的记录和管理标样的建立, 要求和管理质量标准的设定和要求测试分析方法的产生和验证产品稳定性试验的程序和实施讲座内容分析测试仪器的校准和管理如何处理超标/低标的测试结果FDA对实验室CGMP现场检查和注意事项介绍FDA的和问题和答议介绍超效液相分析色谱仪建立和管理CGMP的分析实验室实验室实施CGMP的重要性实验室合理的组织机制实验室必需的SOP实验室的有效管理建立和管理CGMP的分析实验室实验室实施实验室实施CGMP的重要性的重要性实验室是整个药物生产过程中一个不可缺少的重要部门 原材料和药物的定性和定量都是依靠实验室的测试原材料和药物的质量和产品的发放都是依据测试的结果和数据实验室测试数据的质量是直接关系到消费者的身体健康建立和管理CGMP的分析实验室实验室测试数据的可靠性/可信度是和公司的生产进度,名誉与生存直接相联美国联邦法规标题21 CFR.第210和211部分对分析实验室制定了明确要求和规范分析实验室是FDA在CGMP现场检查中的一个重要部门建立和管理CGMP的分析实验室1/2004年至3/2005年，在FDA发出的总数为1974份报告中, 371项是针对实验室(19%)设施和机器设备 8%实验室19%原材料6% 其他9%生产部门11%质量方面47%建立和管理CGMP的分析实验室FDA报告实例介绍:实例 1.企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明测试的产品是符合标准和规格。正确的做法:必须有完整的实验记录. 产品标准报告单上所有的数据都要有完整的实验记录做为依据。建立和管理CGMP的分析实验室FDA报告实例介绍:实例 2. 企业并没有对原料药中杂质M增长的原因进行调查, 就将测定规格的杂质定量从X%增加为Y%。正确的做法:必须要有相应的调查报告, 列出原因(始起和目前要设定的). 通过改变程序, 由相关部门批准并备案 (法规和质保)。建立和管理CGMP的分析实验室国内也有许多例案：例1. 5月/2006年 齐齐哈尔第二制药厂的伪劣抗菌素针剂造成11人死亡。例2. 7月/ 2006年 安徽华源制药厂生产的抗菌素针剂造成6人死亡 。这两例都牵涉到实验室的测试结果和管理。因此实验室是检验和确保产品质量的重要部门建立和管理CGMP的分析实验室一个成功的企业:选择好的产品建立合理的机制优秀的员工建立和管理CGMP的分析实验室管理实验室：1).合理和有效的组织结构2).一套全面和适用的SOP3).培训，执行和完善SOP建立和管理CGMP的分析实验室合理和有效的组织结构:实验室经理/总监，领班或组长(按其功能而分)科学家/科技专家/化学家/分析家/化验员/实验员/审核员协助人员 (样品助理, 采购，清洁,安全设施)建立和管理CGMP的分析实验室实验室经理领班 #1领班 #2领班 #3领班#4化学家分析员审核员化学家分析家审核员化学家分析家审核员化学家分析家审核员实验室助理建立和管理CGMP的分析实验室经理应和领班有定期的会议领班应有定期的小组会议此外应有员工职业考核制度员工表现的年度评审对员工进行业务培训对各级管理人员进行定期360 度的意见调查对员工进行不定期的意见调查总结和综合调查的意见, 制定改进的措施建立和管理CGMP的分析实验室建立一套全面和适用的SOP为什么需要标准操作程序?确保实验室的操作符合药品生产质量管理规范产生高质量的测试结果为确保产品质量提供可依据的有效实验数据建立和管理CGMP的分析实验室建立一套全面和适用地SOP全面地: SOP 应概括整个实验室的工作流程, 不允许遗漏某一或一些环节。 但也不要将范围无限扩大, 将次环节范围也包括在内。适用地: SOP 必须符合实际，不是仅仃留在书面上应付检查。SOP 需要由专业人员起草, 清楚简明。不要太详细, 捆住了手脚而无法执行。在使用SOP时, 还应不断地改进和完善这些SOP。建立和管理CGMP的分析实验室建立一套全面和适用地SOPSOP的格式和内容质保部门应颁布其SOP规定该公司的SOP格式, 编号的定义, 内容中各段节的排列及SOP审核和批准的责任。通常SOP含有: 标题, 所涉及的部门, 序号,编号, 应用范围, 责任部门管理人, 程序, 有效之日, 页数, 审核人签名和审批人签名. 必须有专栏列出修改SOP的原因。建立和管理CGMP的分析实验室建立一套全面和适用地SOP所有的SOP都必须由质保部门审核, 并需征求相关部门的意见, 最后由质保部门批准。SOP在启用之前, 必须有一SOP培训时间. 保证有关部门和员工在这一期间对其SOP进行了相应的培训和训练.SOP的培训必须要有记录。 这是FDA检查官员要检查的内容之一。 SOP培训记录的日期必须是在其SOP生效日之前。SOP是需要不断地改进和完善的。 当发现某一SOP需要修改, 应立即通过控制改变的程序进行修订, 避免下次再发生无法遵守这一”SOP”的情况。建立和管理CGMP的分析实验室实验室的工作流程:接受分析项目操作仪器进行样品分析准备分析样品和相关仪器获得和报告分析结果建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOP通常应包括下列方面的标准操作程序:SOP-1. 使用和管理化学试剂和样品制定程序, 规范标签(收到日期和有效期), 存放条件,试剂数据库的管理, 确保所有被使用的试剂都在有效期之内。SOP-2. 使用和管理标样制定建立标样的程序, 对USP, EP, BP, JP and CP 标样的管理, 标签的要求, 标样的使用,存放条件和标样的档案。 这是非常重要的一个标准操作程序. 关于建立标样的程序, 将专题讨论。建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-3.记录和使用实验笔记本制定发放实验笔记本或已印好编号实验记录纸的程序、注明编号规定、 建立存档和领取记录本规定。 实验笔记本是原始的文件, 用于原始数据的记录, 必须严格管理。 制定记录实验的规章, 规定如何记录等. FDA对原始数据的记录有专门的规定. 这一内容将专题介绍。建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-4. 使用天平和记录称样程序称样是测试样品的重要环节, 记录的称样重量是重要的原始数据。 应有规定的使用天平的程序、校准有效期与限量的标签、 统一称样的记录格式, 有效数字的要求, 天平有效数字的显示. 样品的称重记录必须要真实性和正确性, 必须当场记录。 建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-5. 计算实验数据的有效数字和报告实验结果列出各实验测试所需的有效数字和报告结果规定。 通常是实验记录本(原始数据) 应比标准规定报告单上多一位数。 例如, 某一杂质, 规格为不超过0.10%, 报告单上应有两位数, 0.09%, 记录本上应有0.091% 为原始数据, 并注明报告为0.09%。这是ICH的要求。对残余有机溶剂, 应用ppm, 通常不带小数。 但应在SOP中列出规定。原则是: 所有在报告单上的实验结果都应在所索引的原始数据记录中找到。建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-6. 审核实验室的分析数据和报告GMP规定, 报告的数据应经第二人员的核实. SOP 列出审核员的责任, 制定审核实验室数据的程序. 审核员必须在审核后签名并写明日期. 制定审核员在审核中有异议时的程序等. 例如审核后, 分析员做了修改, 应如何操作.建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-7. 使用和管理测试仪器的使用记录本如果实验室中的仪器没有连接计算机, 没有电子使用登记录.应设定使用者记录的规定, 阐明使用者的责任, 列出管理使用登记本人员的责任. 这一程序是为了确认实验的真实性. 这使用登记本也为仪器校准的OOS提供了追踪所测试产品的重要记录建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-8. 分析方法的建立，批准和管理使用正确的分析方法才能获得真实可信的测试结果. 因此各公司都应制定对分析方法进行管理的规定. 定出方法文件的格式, 列出编号和序号的规定. 规定分析方法的产生过程, 正式使用的程序和进行修改的手续以确保所用的分析方法都是经过审核并符合规定的.建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-9.标准规定的建立 ，批准和管理产品的标准规定是保证产品质量的证书. 必须建立制定原材料,原料药和产品标准规定的程序. 列出建立USP, EP, BP和CP标准规定的程序和要求, 尤其是对建立本厂产品的标准规定, 要对这一程序有明确的规定并列出详细的要求. 对标准规定的格式和编号也应规格化. 制定标准规定正式化的过程, 正式启用的要求, 进行修订的程序和文件管理的规定. 这样才能保证产品的测试项目的标准规定不会因人为的意愿而改变.在研发阶段的标准规定是允许定为或将指标范围定得很宽, 留有余地.建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-10. 处理分析结果低标/超标(OOS)的程序分析的结果不符合产品的标准规定, 并不表示产品就不合格. 所有的低标或超标的结果都必须通过调查,经核实后, 既在排除实验中有可能的所有错误之后, 才能正式确认产品的此项测试不合格. 因此必须建立对低标或超标测试结果进行调查研究的程序、列出在各情况下的处理方法, 立案存档的规定和文件管理的要求. 如何进行对低标或超标的结果进行调查研究? 这一内容将列为专题讨论.建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-11.验证分析方法的程序, 批准和管理测试GMP产品的分析方法必须是经过验证的. FDA是要求按照ICH的指导文件来进行分析方法的验证. 因此应对其过程制定标准操作程序. 建立方法验证方案的程序、针对各类分析方法, 列出对各项验证实验的要求, 制定验证报告的格式, 修订验证报告的要求和文件管理的规定.这一内容将专题介绍.建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-12.分析方法的转让随着制药企业走向全球化, 分析方法转让已越来越普及. 通常是公司的总部或某一分部完成方法的全面验证, 然后对各分公司(不同的地区或国度)进行该产品的方法转让. 因此必须对分析方法的转让建立程序, 制定对各类分析方法转让的规定和要求, 规定方法转让文件的产生, 格式, 批准过程,存档和管理.SOP-13.产品规格报告(CofA)的产生和发放公司必须建立如何产生产品批规格报告的标准操作程序. 产品批规格报告的审核, 批准和发放程序都应有文件指导. 列出各部门的职责和要求. 建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-14.实验方法中允许的偏离这一标准操作程序是用来描述通常在分析方法中没有列出的细节. 注意特定分析方法的程序是必须执行的, 只有在其分析方法中没有时才遵守这一SOP. 列出允许偏离的前提, 程序和要求. 内容包括产品均勻性测试的两个阶段; 液相溶剂的标签和有效期的规定; 测试样品的数量和进样次数的规定; 原料药含量测试中标样-1和标样-2吻合度的要求;含量和杂质测试过程中对标样的要求等.建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-15.使用和管理控制药品的程序如实验室要分析受控制管理的药物时, 必须有这一SOP. 建立使用这类原料药和药物的程序, 明确管理人员的责任和使用者的责任,并列出文件存档的要求细节. 这也是国家药管局的要求.建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-16. 保存和管理分析仪器的原始电子数据实验室现在都使用相应的色谱仪软件, 如Empower, Millenium, Chemstation, 来收取, 计算和储存电子数据. 这是实验室的原始数据需要建立进行管理的标准操作程序. 范围包括HPLC, IC, GC, 滴定仪等.建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-17. 校准和管理实验室的称量天平称重的准确与否是直接影响到分析结果的正确. 企业必须保证天平处于良好的状态. 这一SOP制定如何校准天平的规定, 每天的校准项目和要求, 全面校准的间隔和要求以及校准文件的管理. 建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-18. 校准和管理测试分析仪器对所有的分析仪器也应建立定期的校准规定和要求. 列出校准的项目, 定出各项的校准的标准规定. 建立仪器档案和校准记录. 对HPLC和GC的校准间隔如要延长需要有数据来支持.建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOP SOP-19. 监测, 校准和管理稳定性试验恒温箱产品的稳定性实验是需要在不同的温度和湿度下进行的, 因此建立管理稳定性试验恒温箱的程序是保证稳定性数据正确性的首要环节. 必须制定监控制度, 24小时的记录, 设定警告系统, 失控报告和分析失控情况报告, 校准文件的管理建立和管理CGMP的分析实验室一套全面和适用的SOPSOP-20. 处理不符合标准规定的校准结果制定的各项校准标准规定在校准操作中也会出现不符合规定的情况, 需要列出在这类情况下的处理程序. 所有的OOS校准结果都应经过调查核实后才能定为不符合标准规定的校准结果. 在调查中可采用更换新零件来排除仪器故障. 应做好相关文件的管理.建立和管理CGMP的分析实验室培训，执行和完善SOPSOP在生效之前必须有一段培训时间, 因此该SOP 必须在其生效之日前完成培训. 培训记录日期也必须在生效日之前. 否则是违反GMP.培训方法和效果因各公司情况和其SOP内容而定. 可由专人进行讲授, 或举行小组讨论, 或采取自我培训. 对重要的SOP培训, 进行测试可获得较好的效果.必须建立有效的培训记录管理制度所有的SOP培训必须要有记录. 不论是书面记录或使用电子软件来记录, 都应指定专人管理, 并定期抽查. 这也包括对有关技术或使用特定仪器培训的记录.建立和管理CGMP的分析实验室在日常工作中严格遵守和执行SOP标准操作程序(SOP)不是书面的程序, 重要的是SOP必须在日常工作中使用和执行, 才能保证产品的质量. 这就需要教育员工, 让分析员和审核员明确其责任, 组长的督促责任, 建立再培训制度.在实际操作中不断地完善SOPSOP不是一份永不改变的文件. 相反地SOP应当在实际应用中不断地进行完善. 在应用中发现不足, 进行修订并扩大范围完善其程序建立和管理CGMP的分析实验室FDA中实例:质控实验室工作人员没有定期受到SOP培训，虽企业制定了如何处理未达标测试结果和进行偏离调查的标准操作程序. 由于厂家忽视对员工的培训，导致实验室出现了对未达标的结果不报告。如何回复这?实验室中原始数据的记录和管理记录原始数据重要性记录原始数据要求原始数据记录管理原始数据电子记录和电子签名实验室中原始数据的记录和管理如果没有文件记录、那未任何事情都未曾发生过 “If it is not documented, it has never happened.” CGMP 对记录原始数据要求1. 永久性:必须用黑色或蓝色墨水园珠笔. 不允许用铅笔和涂改液. 对仪器热敏纸记录原始数据的要求.2.清楚易读：记录的内容必须清楚明了, 不可模梭两可. 若发现了书写错误(包括错别字), 应用单线划掉, 改正, 写上原因, 签名缩写和日期.实验室中原始数据的记录和管理如果没有文件记录、那未任何事情都未曾发生过 “If it is not documented, it has never happened.” CGMP 对记录原始数据要求3.及时性记录： 所有的记录都必须是当场的及時记录, 不允许事后追加. 文件分为数据和信息两类. 第一类数据是由分析员和仪器产生的原始数据, 这类数据是不可以补记的. 第二类数据与信息是在第一类数据的基础上获得的. 比如从原始数据上得出的计算结果和结论, 这些信息不是原始数据, 可以补记, 但应注明所引用的原始数据的出处.实验室中原始数据的记录和管理4. 完整性： 记录的内容不仅要清楚, 而且必须完整. 应做到第二者能够理解,甚至重复其程序. 注意附加的信息要有完整的出处, 空页和空白行数的处理.5.时间顺序性:原始数据记录的日期顺序应与记录本的页数相吻合. 这要求与文件记录的及時性是一致的. 这一规定也是防止补加新的信息.实验室中原始数据的记录和管理6.真实性： 所有的原始记录都必须是真实的. 这不仅是要求使用按SOP发放的实验记录本, 要求化学家如实和及時地记录天平称样的重量, 液相溶剂的pH值, 溶出度溶液的温度等, 而且这些记录的内容必须经第二位人员的核实其真实性和准确性.实验室中原始数据的记录和管理FDA现场检查实例:测试项目原始数据报道数据片剂含量均匀度RSD：8.3%RSD：5.5%溶出度 D6= 30.9%D6 = 102.8%活性物含量89.6%99.5%实验室中原始数据的记录和管理核实数据准确性的要求所有的CGMP测试数据和计算结果都应由另位合格的人员进行审核,确认后才能有效审核员必须按SOP要求来进行审核， 履行职责.审核员应注意的事项审核记录的数据和信息, 尽量避免与记录者挂钩书面审核和手迹签名电子数据审核和电子签名更改，修订与签名实验室中原始数据的记录和管理FDA实例实验的记录并没有第二位人员的签名和日期以证明这记录的正确性和完整性以及符合SOP的标准已被核实.如何回答这?实验室中原始数据的记录和管理FDA实例企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明分析的产品符合标准与规格.质控实验记录本和文件档案缺乏完整的测试分析数据,没有列出未达标的结果,有关的色谱图,样品的重量及数据的处理方法.企业的工作人员用达标的数据去取代未达标的结果.取代的方法包括更换色谱图标题,更换样品瓶,更改样品的重量及数据的处理方法.这是严重地违反CGMP.如何回答这?实验室中原始数据的记录和管理FDA现场检查实例：企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实地记录下来以证明分析的产品符合标准规定。工作人员并没有检查分析样品所用的高压液相色谱仪是否处于良好工作状态, 也没有核实样品的进量, 数据处理方法以及样品的重量来保证测试的中间产品,最终产品以及稳定性产品数据的准确性。如何回答?实验室中原始数据的记录和管理建立SOP来管理原始数据的文件制定标准操作程序, 包括如何使用实验笔记本和记录测试的过程, 产生电子色谱图 的档案编号, 原始数据的存放和调取以及归档. 还包括其它仪器的打印报告, 例如热量纸记录的情况. 指定管理人员, 专人负责, 定期检查原始数据文件应分类存档, 做好调用与保存的规定, 每月应检查尚未还的文件. 一旦遗失, 这些原始数据的文件是无法取代的。比如产品批的记录.实验室中原始数据的记录和管理随着计算机和电子软件走进实验室, 原始数据的范围也包括由软件所产生的电子数据, 分析家和核实人员的签名也使用电子签名.如何管理原始的电子数据?如何控制改变电子数据的可能性? 如果必须要对电子数据进行修改, 如何追踪这些修改和核实?实验室中原始数据的记录和管理FDA拟有专门CFR Part 21 Chapter 11 下列电子文件和电子签名必须服从这法规:1.以电子形式取代纸张形式来记录其他法规下必须保留的文件2.同时以电子形式和纸张形式来记载其他法规下必须保留的文件,但依赖于电子文件进行监管有关工作3. 以电子形式并在其他法规规定下必须上报FDA的文件4.电子签名与其他法规规定的手迹签名有等同的效用,用于批准,审阅及验证联邦法规标题21第11部分适用性判断流程图文件/记录是否以电子文件形式？是否是原始的文件/记录？是否受其它法规的约束？必须遵守联邦法规标题21第11部分无须遵守联邦法规标题21第11部分是否否否是是是实验室中原始数据的记录和管理遵守联邦法规标题21第11部分的要求1. 计算机系统的验证Empower, Millennium, Chemstation, 实验室信息管理系统(LIMS)2.审核踪迹 (Audit Trail)所有涉及到建立,修改,或取消电子记录操作的踪迹, 踪迹信息应由计算机留存, 特定人员不允许取消踪迹信息3. 电子签名建立电子签名前使用者必经核实, 使用者密码必须经常更换，电子签名的过程也必须经过验证. 这样电子签名和手迹签名有同等的法律效果. 实验室中原始数据的记录和管理FDA报告实例1.公司的高效液相色谱体系具有审核踪迹的功能,但没启动工作;而有些高效液相色谱体系虽然审核踪迹软件是在运行,但实验室负责部门从未对审核踪迹的记录和使用情况进行检查.2.企业的计算机体系只需使用者在登录时电子签名,所选密码则永不过期.实验室中原始数据的记录和管理FDA报告实例3.厂家对XX程序缺乏书面形式的具体步骤,例如计算机体系的验证,软件和硬件的修改控制, 安全性,灾难后复原,病毒检测,复制备案及审核踪迹备案.实验室中原始数据的记录和管理FDA报告实例4.计算机体系管理人员的责任不明确,对原始电子记录缺乏适当的安全管理措施. 例如可通过每天晚上的复制备案来保存原始电子记录.标准样品的建立和管理标样的建立标样的测试规格标样的有效期标样的再测试和有效期的延长标样的管理标准样品的建立和管理建立标样的目的首先标样必须符合其标准规定, 具有高纯度和高含量.建立标样标准规定, 使用统一的标样, 降低分析误差.利于对产品稳定性趋向的分析和对超标或未达标测试结果的调查.建立标样标准规定, 不用经常使用昂贵的药典标样,节省开支标样的种类: 原料药标样原料药标样辅助剂标样杂质标样标准样品的建立和管理来源于USP标样:如未标明,含量为100%. 有效期列于USP标样网页建立本公司的第二标样: 必须完全符合USP标准规定, 含量测试必须用HPLC. 增加有机溶剂和其他杂质等测试, 设立有效期来源于EP/BP标样:购买时附有COA. 但有的标样仅用于鉴定的标样,有效期列于测定报告单建立本公司的第二标样: 必须完全符合EP/BP标准规定, 含量测试必须用HPLC. 增加有机溶剂和其他杂质等测试,设立有效期标准样品的建立和管理如何建立本公司的第一标准样品应选高纯度的样品.可采取重结晶来提高纯度,进行全面鉴定和分析保证其特征,效力, 纯度和含量标样的质量标准和测试外观描述(Description): 白色至淡黄色的结晶状粉未. 化学结构的全面鉴定(Identification): 1H /13C NMR, 质谱,元素分析,红外和紫外光谱. 有必要时,X-光粉未衍射光谱 标准样品的建立和管理如何建立本公司的第一标准样品纯度测试(Purity): 有机杂质(HPLC), 无机杂质(燃烧残留,重金属残留), 残留有机溶剂(GC)其他测试: 水份含量及其它挥发性物质(WC/LOD),旋光度, 溶解度, 酸碱度,熔点等此样品必须符合所有测试项目的规定含量/效力(Potency): 质量守恆计算, 含量%=100%-水份含量%-全部杂质%- (燃烧残留%- 残留溶剂%)含量%:不低于99.0%. 含量不能依靠滴定法, 缺乏专一性标准样品的建立和管理辅助剂标样列于USP NF, 必须符合其测试标准. 建立本厂的第一辅助剂标样,要求与原料药第一标样类似, 结构鉴定项目可减少,但物理结构的检测则是很重要,尤其对固体药物产品和悬浮药剂的生产. 例如颗粒分布率, 晶体结构 (X-光粉未衍射光谱 ), 密度 (Density), 粘度(Vicosity)杂质标样选择和测定程序类似于原料药第一标样, 但着重于结构鉴定和含量两项.结构必须正确, 用氢/碳谱和高分辨质谱来确定. 含量采用 (HPLC )峰面积的百分比来确定. 其它测试可免,水分含量视各杂质情况而定含量: 应不低于90%. 还应有其他10%杂质的信息.标准样品的建立和管理标样的有效期和延长原料药和辅助剂的有效期不能超过生产厂家的有效期. 注意使用30天之限的规定.原料药标样的有效期需要实验室建立的稳定性数据(1 年 至 2年)杂质标样在建立了计算参数(RRF)后,仅用于定性鉴定. 杂质标样定性鉴定样品的制备, 管理和使用标准样品的建立和管理标样的再检测原料药标样的再检测项目:外观描述,水分含量,有机杂质和含量辅助剂标样的再检测项目类似标样有效期的延长应有SOP来控制.通常为1 年 . 只有在有实验室建立的稳定性数据时, 可一次设为2年.标准样品的建立和管理标样的管理(建立SOP)制定标样的标签格式和内容各实验室应有专人负责, 研发标样应与质控实验室的标样分开管理管理人员的责任制定标样的档案(电子档案),质量检测报告(CofA),定期检查,确保所有使用中的标样均在有效期,保质保量. 负责进行再检测和有效期的延长标样的管理制度也是FDA现场检查内容之一建立测试质量标准原料药原料药如果其原料药已列入USP, 按照USP制定质量标准. 但应增加残留有机溶剂的测试, 各有机溶剂的质量标准应按照ICH的指导文件 (Class 1, Class 2 and Class 3).如果其原料药是用于生产注射剂和眼药, 还应增加微生物的测试.建立测试质量标准ICH残留有机溶剂的质量标准:Class 1: CCl4, Benzene, 1,2-Dichloroethaneetc. 只要用了这些溶剂就必须测试Class 2:Acetonitrile, Methanol, Tolueneetc, 必须测试, 尤其是用于后几步合成中.Class 3:Ethanol, Acetone, Etheretc. 可在提供足够数据后免去测试, 但必须测试最后用于重结晶的溶剂建立测试质量标准建立原料药Specification:如果其原料药尚未列入USP, 但已列入EP/BP, 按照EP/BP制定质量标准. 应增加残留有机溶剂的测试, 各有机溶剂的质量标准应按照ICH的指导文件 (Class 1, Class 2 and Class 3).如果其原料药是用于生产注射剂和眼药, 虽EP/BP并没列出, 企业应增加微生物的测试.建立测试质量标准如果原料药尚未列入USP和EP/BP, 应根据其原料药的物理性质和化学性质来建立各项测试, 其目的是达到: 正确的鉴定产品(Identification), 产品的强度(Strength), 质量(Quality)和纯度(Purity).物理性质的测试: 样品性状描述, 定性鉴定(UV, IR), 溶解度, 含水量, 特征离子的定性鉴定(比如,氯化物), 颗粒分布, 密度等建立测试质量标准特征的测试: 旋光度, 水分含量 (结晶水), 异构体含量(定量), 熔点(视情形)等杂质的特征测试: 重金属残留量,残留有机溶剂, 已知杂质和未知杂质的含量.如何制定已知杂质和未知杂质的质量标准?按照ICH指导文件:ICH 对杂质的质量标准通常的规定: 单一的未知杂质不超过0.10%杂质的总和量不超过1.0% (已知和未知杂质)已知杂质:按USP/EP/BP已知杂质的质量标准如果未列于 USP/EP/BP 的已知杂质按每天所允许的最大剂量来制定质量标准 ICH 对原料药杂质的质量标准Drug Substance: NMT 2g/dayReporting Threshold: 0.05%Identification Threshold: 0.1% or 1.0mg/day intake (Whichever is lower)Qualification Threshold: 0.15% or 1.0mg/day intake (Whichever is lower)ICH 对原料药杂质的质量标准Drug Substance: MT 2g/dayReporting Threshold: 0.03%Identification Threshold: 0.05%Qualification Threshold: 0.05%Higher reporting threshold should be scientifically justified.Lower reporting/identification/qualification threshold can be appropriate if the impurity is unusually toxic.ICH 对成品药杂质的质量标准ICH Harmonized Tripartite GuidelineImpurities in New Drug ProductsQ3B (R2)June 2, 2006Threshold for Degradation Productsin New Drug ProductsIdentification Threshold: A Limit above () which a degradation product should be identified.Maximum Daily DoseThreshold10 mg -2 g0.2% or 2g TDI, whichever is lower 2 g0.10%Identified Degradation Product: A degradation product for which a structural characterization has been achieved.Threshold for Degradation Productsin New Drug ProductsQualification Threshold: A Limit above () which a degradation product should be identified.Maximum Daily DoseThreshold100 mg -2 g0.2% or 3 mg TDI, whichever is lower 2 g0.15%Qualification: The process of acquiring and evaluation data that establishes the biological safety of an individual degradation product or a given degradation profile at the level (s) specified.建立测试质量标准含量的测试:原料药: 99.0% to 101.0%成品药: 90.0% to 110.0%当其原料药列入USP.PF时, 企业应审核本厂制定的质量标准是否符合USP.PF的要求.当其原料药列入USP后, 应制定与USP标准一致的质量标准.测试方法的产生和验证各药典及本公司的测试方法验证测试方法的要求制定测试方法的验证方案验证测试方法的实例讨论测试方法的追加验证测试方法的产生和验证药典上的测试方法USP, EP 和 BP上的测试方法是法规的方法, 只需进行核实, 不需验证. 但如果用这药典上的测试方法来分析方法中未列出的已知杂质时, 必须对这些药典上未列出的杂质进行全面的方法验证.当这一药物同列在USP, EP和BP上, FDA只承认USP的测试方法,即美国的法规测试方法. 如果药典上的测试方法不能或不适合用来测试方法中未列出的那些已知杂质, 经过修改的药典方法, 视修改的条件, 必须进行部分或全面的方法验证 测试方法的产生和验证如没有USP, 只有EP或BP的测试方法时,FDA也承认EP或BP药典上的分析方法, 但需要全面的验证.当某药物不在USP, EP和BP上, 公司需要产生本厂的测试方法, 这些方法必须进行全面的验证.这些方法的产生可基于参考文献, 类似药物的测试方法和参考供应商的分析方法.测试方法的产生和验证验证测试方法的目的:证实方法的准确性,重复性,特定性,精确度和是否具备了稳定性指示的能力如何进行测试方法的验证？建立SOP, 按照ICH的指导文件列出各测试方法的验证项目和要求. FDA已正式取消其验证测试方法的指导文件, 要求按ICH来进行分析方法的验证.在进行验证前,必须制定相应的方法验证方案需经过核实,批准并存档. 但不属于药物申报的文件. 可在验证中进行修改, 但需遵守程序方法验证后, 产生验证报告, 列出报告存档和管理的规定,测试的方法和方法的验证报告都是CGMP文件, 是用于申报的.测试方法的产生和验证ICH指导文件测试方法验证项目的要求:1.特征鉴定: 仅特定性(Specificity)2.特别测定方法: (旋光性, 红外光谱定量,颗粒分布)特定性(Specificity)容纳性能(Robustness)准确性(Accuracy)重复性(Repeatability)中间者重复性(Intermediate Precision)测试方法的产生和验证3.含量测定: 重复性(Repeatability)中间者重复性(Intermediate Precision)准确性(Accuracy) 特定性(Specificity): 包括稳定性指示的能力线性关系(Linearity)范围(Range)容纳性能(Robustness)样品溶液稳定性(Sample Stability)测试方法的产生和验证4.杂质含量测定:重复性(Repeatability) 中间者重复性(Intermediate Precision) 准确性(Accuracy)特定性(Specificity) 线性关系(Linearity) 定量限度(Limit of Quantitation, LOQ/QL)检测限度(Limit of Detection)容纳性能(Robustness)样品溶液稳定性(Sample Stability)测试方法的验证验证特征性的鉴定方法: 仅特定性(Specificity)证明没有干扰. 产品的辅助剂验证特别地测定方法: (旋光性)特定性(Specificity), 没有干扰容纳性能(Robustness),特意改变条件,温度样品溶液稳定性(Sample Stability)准确性(Accuracy), 溶剂与测定物重复性(Repeatability), 3至6 次样品中间者重复性(Intermediate Precision),视方法而定, 不同的仪器和不同的分析人员 测试方法的验证验证含量测定: 高效液相色谱方法1.测定体系适合性 (SST: System Suitability Test )标样进样5次的RSD%要求: 原料药: 1.0%, 成品药: 2.0%. 倾斜度(T), 分析柱有效常数(N), 分离度( R).原料药含量的标准规定:99.0%-101.0%, 要求制备标样1和标样2, 其吻合度必须在99.0% 至 101.0%之内. 确保制备标样溶液的正确和准确, 避免OOS.成品药含量的测定: 没有标样1和标样2的要求, 标准规定为90.0%-110.0%.测试方法的验证验证含量测定: 高效液相色谱方法 2.重复性(Repeatability), 验证一位分析员在同样的条件下的重复性.制备6 次样品(100%)RDS%要求; 原料药 为1.0%, 成品药为2.0%也可制备3X3 样品(80%,100%,120%)RSD%要求:原料药 为1.0%, 成品药为2.0%有的公司要求在不同的工作日进行这一项目而取得两组数据, 视制定的SOP.测试方法的验证验证含量测定: 高效液相色谱方法 3.中间者重复性(Intermediate Precision), 重复的测试, 任在不同的时间, 使用不同的分析员和仪器. 比较两组或叁组的数据, 计算出绝对含量的差别 (12或18样品). 原料药 不大于1.0%, 成品药 不大于 1.5% 或 2.0%测试方法的验证验证含量测定: 高效液相色谱方法 4.准确性(Accuracy)对成品药而言, 对原料药和添加剂的混合物进行测定制备3X3 样品(50%,100%,150%) 或 (80%,100%,120%)恢复度 应在 98.0% 至 102.0%测试方法的验证验证含量测定: 高效液相色谱方法 5. 线性关系(Linearity)证明检测物的浓度和检测器(Detection)反馈成线性关系. 必须制备不少于5种浓度, 包括 50%, 100%, 150%, R2 应不低于 0.998. 6.范围(Range)不需另做测试. 按ICH定义写出结论: 通过对最低和最高浓度的准确性,重复性和线性关系的验证及符合规范的结果, 检测物的范围巳经核实.测试方法的验证验证含量测定: 高效液相色谱方法 7. 容纳性能(Robustness)这一测试是在特意改变若干项分析方法的条件参数,检验其方法的可容性. 比如, pH, 分离柱温, 液相溶剂比例的改变等. 將结果列表,并定出可允許改变方法的条件范围.测试方法的验证验证含量测定: 高效液相色谱方法 8. 特定性(Specificity)验证目的:1. 专一性: 证实没有干扰(Selectivity); 2. 具有稳定性的指示能力(Stability-indicating)专一性 /选择性:样品溶剂, 液相溶剂, 添加剂, 过滤用具测试方法的验证验证含量测定: 高效液相色谱方法 强化分解试验(Stress Study): 条件和所需的降解度调节强化条件,达到5%-10%分解无需检测物在各种强化条件下都达到5%-10%的分解至少应有在一种强化条件下的分解测试方法的验证强化分解试验(Stress Study): 加热: 视各原料药的熔点, 不应超过100 C. 多选用40 C.和 60 C. 加热时间不少于24小时.加热和湿度: 常用条件: 60 C /75%RH, 40 C /75%RH. 强化时间 不少于7天.光照:按ICH光照条件的要求, 视光照箱辐射能力而定时间. 达到1.2X10 6 Lux 小时或紫外光200瓦小时/平方米的条件 测试方法的验证强化分解试验(Stress Study): 氧化: 采用 1% -3% H2O2, 在30 C, 1-24 小时 酸性水解:可用 0.01N - 0.1N HCl, 在30 C , 时间视分解程度而异.碱性水解:可用 0.01N-0.1N NaOH, 在30 C , 时间视分解程度而异.经过酸性或碱性水解后的样品, 需经过中和后再进行色谱分析.测试方法的验证分析强化分解的样品用测试含量和杂质的方法分析同一条件下的分解样品. 检验其方法的选择性,准确性和精确性, 计算含量的降低与所产生的降解产物量是否收支平衡(Mass balance)列表来总结这些分解样品的测试结果可接受的收支平衡范围, 如果未能达到,如何进行研究和讨论测试方法的验证分析强化分解样品的纯度(Purity)证实原料药的峰不含其他杂质必须使用光电子二极管阵列监测器 (PDA, Photodiode Array Detector)分析含量和杂质图谱中的原料药峰使用光谱特定的软件来计算,Chemstation using Purity and match factorEmpower, use a factor将数据列表, 归纳并作出结论测试方法的验证标样和样品溶液稳定性(Sample Stability)为在测试方法中的信息提供证据标样溶液稳定性第一天, 第二天.第N天, 可接受的标准: 99.0%-101.0%样品溶液稳定性第一天, 第二天.第N天, 可接受的标准:原料药为99.0%-101.0%成品药为98.0%-102.0%将数据列表,归纳并作出结论. 这结论也写入分析方法中.注意室温的定义与所在地区的联系应充分利用HPLC样盘上的制冷装置测试方法的验证杂质检测方法的验证除了需验证含量检测方法的所有项目外, 定量限度(Limit of Quantitation)在其最低浓度时, 检测物可被准确的,重复的和定量的检测到.原料药: 0.05%, RSD; NMT 10%成品药: 0.08% - 0.10%, RSD; NMT 10%现多用必须报告的限度(Reporting Threshold)测试方法的验证如何计算必须报告的限度如何计算必须报告的限度(Reporting Threshold)?按ICH指导文件, 如果此药每天最大剂量中的原料药低于或等于1克时, 其必须报告的限度(Reporting Threshold)是0.1%. 任何杂质的含量在0.1%和超过0.1%都必须列出并计入杂质总和.如果此药每天最大剂量中的原料药 超过 1克时, 其必须报告的限度(Reporting Threshold)是0.05%. (注意必须报告至小数点后两位数)通常是在分析方法中列出此药必须报告的限度(Reporting Threshold), 但验证方法的定量限度(LOQ)时, 其浓度应低于必须报告的限度浓度.测试方法的验证杂质检测方法的验证 检测限度(Limit of Detection)在其最低浓度时, 检测物可被重复的检测到. 但其含量是不准确的.按定量限度定义: 信号/躁音(S/N) = 10:1检测限度的定义: 信号/躁音(S/N) = 3:1, 即检测限度 = 定量限度/3如果定量限度是0.05%, 那么其检测限度:0.05% / 3 = 0.017%测试方法的验证杂质检测方法的验证 建立已知杂质的计算参数RRF:Relative Response Factor或RF: Response Factor免去每次测试时使用已知杂质的标样. 这些已知杂质的计算参数是通过其杂质线性关糸的斜率和原料药线性关糸的斜率来建立, 但需要核实. 通常是通过中间者重复性项目来验证.测试方法的验证完成验证项目后, 写出其分析方法的验证报告前言/目的列出各个验证项目的数据和结论附上所需的图谱(选择性验证,强化分解样品, 准确性验证)做出总结, 重申通过验证其分析方法是具有重复性, 准确性, 容纳性, 特定性, 线型性和稳定性指示能力, 因此该方法是适合于这一检测.验证报告是申报材料之, 应有管理程序测试方法的验证测试方法的追加验证测试方法的追加验证追加验证的原因:1. 原料药生产厂家改进合成路线,引进新的杂质2. 改换原料药的生产厂家,不同的生产过程含有不同的杂质3. 原料药的稳定性会因生产过程的不同而有区别, 但降解产物是相同的测试方法的验证测试方法的追加验证测试方法的追加验证 追加验证的项目: 新杂质的准确性, 线性关系, 定量限度, 检测限度,如有多于一种新的杂质,需要做重复性成品药杂质的测试方法 追加验证项目包括选择性, 对新的降解杂质, 需要进行相应的验证. 比如产生与添加剂或包装容器反应的杂质测试方法的验证FDA报告实例:公司采用的测试方法尚未进行准确性,选择性,特定性和重复性的验证, 工作人员不能提供文件和数据来证明这些项目巳被验证过企业没有完整的数据来证实所使用的分析方法是具有稳定性的指示性能测试方法的验证FDA报告实例: 你们的答复没有说服力. 在现场检查中和其提供的答复中, 你们没能提供证据来证明所用的分析方法是具有稳定性的指示性能. 你们引用USP, 但并不是所有的USP分析方法都具有稳定性的指示性能. 你们必须分析本厂特定产品的杂质和降解杂质来验证分析方法的稳定性指示性能.测试方法的验证FDA报告实例:分析方法验证的数据不准确. 原始数据与验证报告中的数据不吻合.并不是所有重复性实验的数据都列入验证报告中分析方法的验证没有包括产品各阶段的准确性当实验的结果没能达到方法验证的标准, 其标准就从方法验证的方案中删去分析方法验证报告没有批准的日期验证分析方法, 如果: 已制定方法的验证方案(按ICH) 已制定验证中所应进行的各项验证实验 已制定了各项验证实验应达到的标准 方法的验证方案已经审阅和批准 在验证过程中,没有显然的改变 在验证过程中,使用的仪器均符合要求 所用的样品和试剂都是真实的和符合要求产品稳定性试验的要求和实施稳定性试验的目的和实施方案原料药和成品药建立和管理稳定性数据的档案文件和电子数据档案产品稳定性测试的实例讨论不符合趋势(OOT) 结果的处理产品稳定性试验的要求和实施稳定性试验的目的: 了解产品的物理和化学稳定性,用数据来制定其有效期制定稳定性试验的方案所有产品应置于其拟定的包装容器中. 原料药的外包装和内包装,成品药的外包装和内包装. 方案上应列有包装容器的详细信息和编号生产日期, 包装日期和开始稳定性试验的日期列出稳定性试验的各种条件和测试时间按ICH/国际协调会的指导文件,针对申报所在地的气候区域(Zone I,II,III &IV)来制定. 产品稳定性试验的要求和实施制定稳定性试验的方案加速储存条件(Accelerated): 402 oC/755%相对湿度测试时间: 0,1,(2),3,6 (FDA 只需3个月)中间期储存条件(Intermediate):302 oC/655%相对湿度测试时间: 0,1,3,6,12. (视产品而定).对三类和四类气候区: 中间期储存条件是长期储存条件(至24月)长期储存条件(Shelf-life):252 oC/655%相对湿度测试时间: 0,1,3,6,9,12, 18,24, 36(有选择性)产品稳定性试验的要求和实施冷藏产品的稳定性试验长期为 5 3 oC, 加速为: 252 oC /605%相对湿度光照稳定性的试验可见光及紫外光需总和为1.2X106Lux小时; 冷白及近紫外光也需总和为1.2X106Lux小时; 失水的试验(LDPE 容器)加速: 402 oC/255%相对湿度, 取样(月): 0,1,3,6中间期: 302 oC/355%相对湿度, 取样(月): 0,1,3,6,12长期:252 oC/405%相对湿度, 取样(月): 0,1,3,6,12,18,24产品稳定性试验的要求和实施不同剂型的产品需有不同条件的稳定性试验原料药, 药片/胶丸, 药片/胶丸和干燥剂, 液体药的不同放置角度, 急冷和急热的循环, 使用期的稳定性试验等产品稳定性试验的要求和实施产品稳定性试验的测试项目通常其测试项目与成品药的标准规定测试项目相似, 可免去产品均匀性的测试(Content Uniformity Test)对药片和胶丸增加水分的测试对液状药剂增加失水的测试增加渗透物的测试 (包装容器的添加剂,标签上使用的印漆和粘胶)产品稳定性试验的要求和实施详见ICH指导文件:ICH: Stability Testing for New Drug Substances and ProductsICH: Photostability Testing for New Drug substances and productsICH:Stability Testing for New Dosage FormsICH: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and ProductsICH: Stability Data Package for Rigstration Applications in Climatic Zones III and IVICH: Evaluation for Stability DataICH website: www.ich.org产品稳定性试验的要求和实施建立和管理稳定性数据的档案稳定性测试的时间间隔必须遵守CGMP应有明确的时间规定, 从包装至开始稳定性试验, 各种稳定性试验条件下样品的测试的时间稳定性测试必须遵守CGMP, 稳定性数据是必须申报.如何将稳定性实验的测试数据尽快地列出?如何管理大量的稳定性测试数据?产品稳定性试验的要求和实施建立完整的SOP来控制建立稳定性数据报告的格式,规定所需的各项信息数据报告在审核后, 需经理批示, 由专人管理, 数据报告不可随意修改, 必须遵照SOP对稳定性数据报告的修订需通过改变程序如何处理不符合趋势的结果OOT: Out of Trend建立SOP, 进行有步骤地调查来排除人为的错误,一旦确定是OOT,通知质检部门共同处理产品稳定性试验的要求和实施产品稳定性测试的实例讨论例如测试时间稳定性试验开始1个月3个月6个月9个月杂质 A不大于0.1%LT LOQ(0.05%)0.05%0.07%0.09%杂质 B不大于0.2%0.05%0.11%0.18%0.08%0.10%产品稳定性试验的要求和实施FDA报告实例企业没有建立专门的SOP来控制和管理产品稳定性试验的方案某产品批水分超标, 但减短有效期后发放到市场稳定性试验的样品遗失, 所有的稳定性样品不能全数归位厂家在没有任何调查报告的存在下就将杂质测试的结果由0.15%改为0.05%产品稳定性试验的要求和实施FDA报告实例公司在未建立产品稳定性试验的方案之前就已开始了其稳定性的试验公司没有制定SOP来规定稳定性的样品从取样至测试的合理时间产品稳定性试验的要求FDA报告实例:企业没有做出产品稳定性试验数据的总结报告, 也没有对数据进行趋向分析.原始的产品稳定性试验数据报告与申报的报告不一致产品的稳定性试验是在不同的容器下进行的稳定性试验的温度没有包括产品标签上最低的温度检查稳定性试验的清单 产品的稳定性测试间隔是否合理？ 产品储存的湿度和温度是否跟踪记录？ 是否使用已验证的分析方法？ 已知杂质和未知杂质的质量标准是否符合ICH？ 稳定性试验的产品是否置于正确的容器中? 是否测试稳定性产品的防腐剂含量?检查稳定性试验的清单 产品的Sterility 是否测试了? 当OOS发生后, 是否进行了调查? 不正常的数据是否有合理的解释? 使用的电子软件是否有安全性和改变追踪? 产品的稳定性数据报告是否符合规定?分析测试仪器的校准和管理分析测试仪器安装/运转的质量检查(IQ/OQ)实验室应有SOP来控制所有的分析测试仪器(用于产生CGMP数据)要经过IQ/OQ每一台仪器都应建立有编号的档案购买日期, 安装/运转的质量检查报告,保养维修记录,校准记录通常测试仪器安装/运转的质量检查是由仪器公司承担操作分析测试仪器的校准和管理测试仪器的校准每一组仪器都应制定校准的SOP提供详细地操作程序, 校准间隔和校准规格每一仪器都有校准标签,编号和有效日期比如:称重天平, 必须每天做校准检查, 每3个月做全面校准和保养检查.保留记录高效液相色谱, 可在半年或一年做全面校准, 需仪器的以往校准记录来证实pH测定仪, K-F 滴定仪, 红外和紫外光谱仪等分析测试仪器的校准和管理如何处理校准仪器时产生的超标结果?按照所制定的SOP,以排除法方式找出造成超标测试结果的原因人为的原因,仪器的部件也会出问题. 除更换零件和让专业技师修理外, 还应追踪在这一期间进行的CGMP测试. 根据使用记录册或HPLC使用登陆记录若是使用标样的测试, 比如HPLC, 可以提供合理解释若是依靠仪器测试获得结果, 比如溶出度实验,有些测试就需重做.分析测试仪器的校准和管理管理测试仪器的档案 每台仪器 都应有编号并建立档案 (IQ/OQ, 使用日期, 校准,维修至停止使用)每台稳定性试验的恒温/保湿箱也必须建立档案和配有24小时的记录器. 如没有人定期检查,可连接上电子警报系统查看测试仪器的校准档案也是FDA现场检查内容之一分析测试仪器的校准和管理FDA警告信实例:直到2006年9月15日， 企业仍没有建立对大约XX台稳定性试验恒温箱, 保湿恒温箱, 冷箱和冻箱的保养维修程序.Issued on March, 2007.如何处理超标的测试结果建立完整的SOP在质控实验室中的每一项超标/低标测试结果(OOS)都要有其登记编号采用排除法, 找出超标/低标结果的原因.所有的调查工作都要有记录, 调查完毕应写出其登记编号的报告. 报告应包括调查过程,结论和防止措施大多数超标/低标的测试结果是由于人为的因素, 取样, 样品储存, 称重, 稀释, 仪器, 计算等超标/低标的测试结果必是有原因的如何处理超标的测试结果超标结果(OOS)的调查报告应建立SOP来管理定期进行归类存档或写出季度报告每年至少进行一次全面的审阅, 做出统计报告以助改进, 关键是如何防止同样的情形再发生例如,若干次的OOS测试结果都是因某一仪器或同类的分析方法或某工作人员的失误而造成, 这工作人员经多次SOP再培訓仍犯错,结果通过这统计报告可发现需改进的地方这OOS年度报告也是FDA现场检查的内容之一如何处理超标的测试结果处理超标测试结果SOP的基本内容:1. 得出OOS测试结果必须马上报告2. 领班需立案取得OOS调查编号3.进行初步调查, 比如:-分析员是否经过培训-分析仪器是否运做正常-所用的试剂是否符合规定-分析方法是否正确-样品的有效性, 存放的条件, 取样的正确-分析员的操作是否正确, 样品的制备, 稀释, 鉴定和计算这初步调查必须在3-5天之内完成,以确定其OOS.如何处理超标的测试结果处理超标测试结果SOP的基本内容4. 如果超标的测试结果是因为上述原因, 领班必须让分析员重新测试, 视情况而定, 有时需要另一位分析员平行测试来证明这超标测试结果的原因. 当证实后, 领班可以完成OOS的调查报告. 但需要列出超标结果的原因, 制定防止措施. 调查报告必须要有QC经理的签名. 防止措施是需要付之于实施.如何处理超标的测试结果处理超标测试结果SOP的基本内容5.如果初步调查的结果证实超标的原因不是因实验室的操作, 质控(QC)经理应通知质保(QA)部门. 由质保部门出面和生产部门一起来调查. 通常是审查产品批记录, 生产过程的验证报告和该产品的历来记录.6. 当生产部门找出原因后, 通常这一批号产品是不能发放. 质控经理需要完成这超标的调查报告, 列出调查的过程, 测试数据, 结论及防止措施(可引用生产部门的调查报告编号).如何处理超标的测试结果FDA报告实例当在测试中间产品,最终产品及稳定性产品得到超标/低标的数据时, 企业并没有及时进行调查以找出这组超标数据的真正原因. 根据SOP#QC-021-06, 接受或拒絕超标的数据必须进行一系列的实验调查.显然质控部门根本没有遵循这一标准操作程序.如何处理超标的测试结果FDA报告实例 企业对超标的测试数据, 没有解释其差错,在导致不能发放产品批的调查报告中,并没有列出其结论和应采取的改正或完善措施.如何处理超标的测试结果FDA报告实例在获得XX药片溶出度超标结果后, 分析员对其样品进行了重新测试, 其结果是超标的. 此时你們让两位分析员测试了这样品, 得到了两组OOS结果. 随后该样品经再搅拌后, 由两位分析员通过制备双重样品而测试, 其结果仍是超标. 这样你們获得了8组OOS结果. 其后你們重新取样, 测试并获得符合标准的结果, 这结果被用于发放产品的正式结果. 在调查报告中, 结论是”和分析员交谈中得知最初的样品在取样中有错误, 所以最初的结果被取消”. 你們并没有列出最初样品在取样中的错误, 如何没有按照正确的程序取样. 此外这最初样品在取样中的错误是在重新取样样品的测试结果符合标准后才决定的. 而在产品标准分析报告单上, 其他测试项目的结果 (因符合标准) 都是来自最初的样品.如何处理超标的测试结果FDA实例 企业的调查报告(04-005-031)是处理对18个月的稳定性片剂溶出度实验的超标测试结果. 产品规格是24片剂在1 小时内第三阶段(S3)的平均值必须在一定的范围. 但所报告的24片剂平均值为48.4%,其中最小值是45.8%, 最大值为50.2%.对这一结果的调查并没完成就草草做出了结论: 即测试结果没达到产品规格,因而原始结果无效,将原因归于分析人员的技术问题. 同时并没有任何文件记录或列出理由说明这些溶出度实验数据是无效的. 虽然这一调查报告已制定出防范措施但没有任何文件表明这些防范措施巳落实FDA对实验室的CGMP现场检查FDA现场检查的常规程序目的: 检查申报档案中资料和数据的准确性,真实性和执行现行药品生产质量管理规范的情况有备而来. 两人一组, 按期到达,见面会,现场视察/检查,审查文件,检查结束会 和报告FDA对实验室的CGMP现场检查对实验室CGMP检查的常规程序审阅SOP, 申报产品的检测报告, 分析方法的验证报告, 稳定性样品的测试总结报告并提出问题听取各有关部门负责人对其问题的答复并做记录参观实验室. 由经理陪同, 介绍实验室的安排和各种仪器FDA检查官员通常关注: 化学试剂的管理, 标样的管理, 天平和有关仪器的校准情况, 稳定性试验样品的管理等FDA对实验室的CGMP现场检查如何应对FDA检查人员的问题沉着冷静对着其提问的文件做耐心的解释,并带上有关的指导文件回答应是肯定的,不要含混不清,引起节外生枝应有目光接触,有礼貌,持专业态度若不能当场提供肯定的回答,应当提出需要核实或找出有关文件,然后再回答.决不可装懂企业应当提供这方面的训练, 可通过进行模拟CGMP现场检查FDA对实验室的CGMP现场检查FDA检查实验室的检查实验室的实例实例1. 产品检验报告上含量%是99.5%, 实验笔记本上是为99.467%. 不一致, 不符合SOP2.厂家改变了测定某药物降解杂质的HPLC分析方法,将进样量从200毫升改为100毫升.厂家的解释是应和以往的测试进样量一致,但文件表明以往所有的测试都是进样200毫升. 方法需要追加验证FDA对实验室的CGMP现场检查FDA检查实验室的检查实验室的实例实例 3.在检查期间,建立某药片溶出度规格的数据巳告遗失,而且近期的有关该药片溶出度测试方法转让的数据和文件也告遗失. 所定的溶出度规格没有依据FDA对实验室的CGMP现场检查FDA检查实验室的检查实验室的实例实例4.厂家的某药物口服悬浮液批号XX, 在测试时两种原料药的含量都是超标, 123.6%和127.3%. 调查报告的结果是由于样品称量时的记录错误,将21.0435g记录为22.0435g.并没有任何解释为什么称量的记录会发生错误.这类错误必须要有证据这类错误必须要有证据. 至少应当重复这一测试至少应当重复这一测试(制备多于规定数量的样品制备多于规定数量的样品)FDA对实验室的CGMP现场检查FDA检查实验室的检查实验室的实例实例 5.某药品含量分析方法的验证方案中因没有列出专一性验证项目的接受标准,以致30% 的样品含有某杂质,其干扰程度大于定量限度(LOQ)的33%.所有验证项目都应列出接受标准所有验证项目都应列出接受标准介绍FDA的QbR和QbD什么是QbR?Question based Response. FDA制定的一套问题, 要求厂家在仿制药申请(ANDA)档案中逐一进行回答.什么是QbD?Quality by Design. FDA要求制药厂家从设计生产的过程中来控制药物产品的质量.介绍FDA的QbR和QbDFDA收到的仿制药申请 (ANDA)每年突增 (30%)许多仿制药申请档案的内容不完全, 不符合要求尤其是CMC (Chemistry and Manufacture control)部分, 导致每年收到的补充或申请改变的档案量(Supplement/notification) 增加为了改进FDA 对这些申请改变档案的评审效率, OGD(Office of Generic Drugs) 制定了套QbR.这些QbR的问题是与QbD直接相联.介绍FDA的QbR依问题而答复是美国药检局 制定的对仿制药申请档案化学与生产控制部分中会影响药物产品质量的潜在问题进行分析的一套新程序.这套新程序的启用能使仿制药办公厅更加有效地审批大量的仿制药申请档案这一程序巳在2007年一月正式启用介绍FDA的QbR这些QbR的问题包括了整个药物发展的过程A.原料药1. 化学名称和物理性质: 化学结构, 分子式, 溶解度, pKa, 多晶型体, 熔点等2. 控制原料药的质量: 对原料药测试规定中的各项指标做出答复. 比如已知杂质的规定是如何设定的, 未知杂质的规定设定, 残余有机溶剂的规定设定. 等. 是否所有的测试方法都是经过验证? 将测试方法和验证项目及数据列表介绍FDA的QbRB.药物产品1. 药物的各成分和配量 (配方): 各辅助剂是否在FDA的IIG(Inactive Ingradient Guidance) 限量之内; 仿制药与参照药配方是否相同等. 需要制作对照表格Q1/Q2(Qualitative and Quantitative).2. 控制辅助剂: 辅助剂测试标准的制定, 比如USP NP介绍FDA的QbRC.药物的生产1.什么是生产过程中的关键步骤?2.生产过程中间的测试标准是否合理?3. 生产过程中间的测试标准如何能控制其关键步骤?4. 生产人体试验批的批量是否与产品上市的批量同等? 5. 为什么你以为生产厂家已证实其扩大批量生产的计划或程序是合理的?介绍FDA的QbRD. 对药物产品的控制:1.对药物产品的测试规定中的各项指标进行答复. 比如, 为什么需要这一测试? 此项测试指标是如何制定的?各项测试: 产品的定性签定, 均勻度, 含量, 溶出度, 已知的降解杂质规定是如何设定的, 未知杂质的规定设定, 及其他测试规定的设定. 等.2. 是否所有的测试方法都是经过验证? 将测试方法和验证项目及数据列表.介绍FDA的QbRE. 标样的信息: 标样的来源和建立F. 产品的包装容器: 所用的材料, 是否巳用于被批准的产品, 为什么这包装容器能保证产品的药效?G. 产品的稳定性:对加速储存条件和长期储存条件下的稳定性数据进行评论, 列出各项测试和标准制定的理由, 申请此产品有效期的要求介绍FDA的QbRH. 产品的研发过程报告:1. 列出对药物产品质量有重要影响的原料药的物理和化学性质2. 辅助剂和原料药是否相容?3. 配方是否合理, 通过什么样的过程产生这配方? 是否研究过其他的配方?.等介绍FDA的QbRI. 生产过程的研发报告:1. 为什么对此产品选择这一生产过程?2. 是否试过其他的生产过程?3. 生产过程中的关键步骤是如何拟定的?4. 生产过程中的关键常数/步骤是如何建立和控制?5. 生产过程中的测试项目, 为什么选择这几项, 标准是如何制定的等6. 扩大批量生产, 厂家是否有扩大批量生产的经验, 如何控制 等.介绍FDA的QbDQbD (Quality by Design)是由ICH指导文件Q8在2005年11月提出的. FDA将Q8的内容发布在2006年5月的CFR (Code Federal Register)并提出设计空间”Design Space”QbR (Question based Review) 是推行实施Quality by Design的要求.介绍FDA的QbD药物产品的质量:1. 原料药 (Drug Substance)2. 辅助剂 (Excipients)3. 生产过程 (Manufacturing)Quality = f (API, excipients and manufacturing)介绍FDA的QbDQbD是通过在保证产品质量的前提下进行:1. 确定该产品生产过程中那些是影响产品质量的关键步骤(CQA: Critical Quality Attribute)2. 这些关键步骤对产品的质量, 安全性和药效性能有直接的影响3. 对这些关键的步骤应制定其相应的设计空间来控制4. 制定相应的程序来控制这些关键的步骤5. 追踪产品的质量， 根据需要对其设计空间和控制程序进行改进。Control SpaceDesign Space: SPECIFICATION ACCEPTANCE CRITERIA Knowledge Space介绍FDA的QbD通过这样地程序(Quality by Design):1. 在其产品研发过程中获得的知识和信息有利于对建立该产品的设计空间, 质量标准和生产过程中的控制步骤2. 必须明白:产品的质量不是从产品中检测出来的,质量是由生产过程的设计而保证. “Quality can not be tested into products; quality should be built in by design”Unit Operations Mixing Compressions CoatingAssay Uniformity Impurity Metal Res Solvent Moisture Dissolution10 out of 10,000,000NoYesMeet SpecsDrug SubstanceExcipients介绍FDA的QbD通过这样地程序(Quality by Design):3. 使生产厂家有机会对产品中各物质的影响和生产过程中各参数/指数的制定进行测试并有很好的理解4. 这样积累地产品信息有利于进行法规风险的分析(Risk-based regulatory decision), 可以减少厂家对已上市产品要求改变的申请和真正做到对产品生产的质控Meet SpecsPatients: Clinical RelevanceDrug SubstanceExcipientsUnit Operations Mixing Compression CoatingYesNoAssy Uniformity Impurity Metal Res Solvants Moisture DissWhat is the ICH Q8 Opportunity?SpecificationsGMP ControlsProcess ValidationDesignDevelopmentIn Process controlsICH Q6A Decision Characteristics“Where the provision of greater understanding of pharmaceutical and manufacturing sciences can create a basis for flexible regulatory approaches.”问题和答议感谢各位！