第五章第五章芳酸及其酯类药物芳酸及其酯类药物的分析的分析1芳酸及其酯类醇羟基醇羟基酚羟基酚羟基醇醇酚酚OH2芳酸及其酯类羧酸羧酸芳酸芳酸酯酯游离羧基游离羧基游离羧基游离羧基3芳酸及其酯类第一节第一节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析1.苯甲酸2.苯甲酸钠3.羟苯乙酯4.布美他尼5.丙磺舒6.泛影酸消毒防腐药利尿药抗痛风药显影剂4芳酸及其酯类一、结构与性质一、结构与性质（一）结构（一）结构 苯甲酸（钠） 泛影酸其他见书上其他见书上P74页页5芳酸及其酯类二、性质二、性质1、性状、性状苯甲酸：苯甲酸：白色有丝光的鳞片或针状结晶或粉末白色有丝光的鳞片或针状结晶或粉末苯甲酸钠：白色颗粒、粉末、或结晶性粉末苯甲酸钠：白色颗粒、粉末、或结晶性粉末羟苯乙酯：白色结晶性粉末羟苯乙酯：白色结晶性粉末布美他尼：白色结晶或结晶性粉末布美他尼：白色结晶或结晶性粉末丙磺舒：白色结晶性粉末丙磺舒：白色结晶性粉末泛影酸：白色粉末泛影酸：白色粉末6芳酸及其酯类二、性质二、性质2、显酸性、显酸性游离羧基游离羧基 酯类药物因无游离羧基不显酸性，酯类药物因无游离羧基不显酸性，但水解后能生成显酸性的产物。但水解后能生成显酸性的产物。7芳酸及其酯类二、性质二、性质3、三氯化铁反应、三氯化铁反应 本类大多数药物可与三氯化铁试液本类大多数药物可与三氯化铁试液作用，生成不溶性铁盐且具有特殊颜作用，生成不溶性铁盐且具有特殊颜色，可用于鉴别。色，可用于鉴别。4、分解性、分解性 某些药物有特殊结构，在一定条件某些药物有特殊结构，在一定条件下可发生分解，其分解产物可发生特下可发生分解，其分解产物可发生特殊反应，可用于鉴别及含量测定。殊反应，可用于鉴别及含量测定。8芳酸及其酯类二、鉴别试验二、鉴别试验 （一）（一）. FeCl3反应反应 1.苯甲酸 苯甲酸钠 苯甲酸的钠盐苯甲酸的钠盐水溶液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试水溶液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液作用生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。液作用生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。2.丙磺舒 丙磺舒的钠盐水溶液与三氯化三氯化铁试液作用，生成米黄色的沉淀。铁试液作用，生成米黄色的沉淀。9芳酸及其酯类二、鉴别试验二、鉴别试验 （二）（二）. 分解产物的反应分解产物的反应 1. 苯甲酸钠 苯甲酸钠可反应生成苯苯甲酸钠可反应生成苯甲酸，苯甲酸具有升华性可供鉴别。甲酸，苯甲酸具有升华性可供鉴别。2.丙磺舒 丙磺舒为含硫药物，与氢氧化钠共热熔融，分解生成亚硫酸，经硝酸氧化后生成硫酸盐，显硫酸盐的鉴别反应。10芳酸及其酯类二、鉴别试验二、鉴别试验 （二）（二）. 分解产物的反应分解产物的反应 3. 泛影酸 泛影酸为有机碘化物，加泛影酸为有机碘化物，加热破坏后分解生成碘蒸气，可供鉴别。热破坏后分解生成碘蒸气，可供鉴别。泛影酸11芳酸及其酯类二、鉴别试验二、鉴别试验 （三）（三）. 其他方法其他方法 1. 薄层色谱法 泛影酸采用泛影酸采用 2. 紫外分光光度法 羟苯乙酯和丙磺舒羟苯乙酯和丙磺舒 3. 红外分光光度法 以上几个药物均可以上几个药物均可12芳酸及其酯类三、杂质检查三、杂质检查 （一）（一）. 羟苯乙酯的杂质检查羟苯乙酯的杂质检查 主要的特殊杂质为水杨酸（制备过程中引主要的特殊杂质为水杨酸（制备过程中引入）检查方法见下一节中讲。入）检查方法见下一节中讲。（二）（二）. 泛影酸的杂质检查泛影酸的杂质检查 检查芳香第一胺特殊杂质检查芳香第一胺特殊杂质（三）（三）. 布美他尼的杂质检查布美他尼的杂质检查 1.游离碘游离碘 2.卤化物卤化物 3.碘化物碘化物 4.氨基化合物氨基化合物13芳酸及其酯类四、含量测定四、含量测定 （一）（一）. 酸碱滴定法酸碱滴定法 1. 直接酸碱滴定法直接酸碱滴定法 苯甲酸、丙磺舒和布苯甲酸、丙磺舒和布美他尼的美他尼的原料药原料药分别以酚酞或甲酚红为指示剂，分别以酚酞或甲酚红为指示剂，用氢氧化钠滴定液（用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L)测定含量。测定含量。 2. 剩余酸碱滴定法剩余酸碱滴定法 羟苯乙酯结构中有酯羟苯乙酯结构中有酯键，在碱性中可完全水解生成对羟苯甲酸钠和键，在碱性中可完全水解生成对羟苯甲酸钠和乙醇，过量的碱用酸回滴定。乙醇，过量的碱用酸回滴定。 14芳酸及其酯类四、含量测定四、含量测定 （一）（一）. 酸碱滴定法酸碱滴定法 3 .双目酸碱滴定法双目酸碱滴定法 为强碱弱酸盐，其对应的苯甲酸为强碱弱酸盐，其对应的苯甲酸pka=4.19酸性较强，且不溶于水。酸性较强，且不溶于水。若直接用盐酸滴定，滴定反应不若直接用盐酸滴定，滴定反应不能进行完全，所以采用双目滴定能进行完全，所以采用双目滴定法。（溶剂为水法。（溶剂为水-乙醚）乙醚）苯甲酸钠15芳酸及其酯类四、含量测定四、含量测定 （二）（二）. 碘量法碘量法泛影酸结构中具有有机碘，遇强泛影酸结构中具有有机碘，遇强还原剂如锌粉，可使碳碘链断裂，还原剂如锌粉，可使碳碘链断裂，生成无机碘化物，可采用直接银生成无机碘化物，可采用直接银量法测定其含量。量法测定其含量。泛影酸16芳酸及其酯类第二节第二节 水杨酸类药物的分析水杨酸类药物的分析阿斯匹林 对氨基水杨酸（钠） 水杨酸（钠） 一、结构与性质一、结构与性质 （一）结构（一）结构17芳酸及其酯类一、结构与性质一、结构与性质 （二）性质（二）性质（2）水解后可发生三氯化铁反应）水解后可发生三氯化铁反应（1）水解产物为水杨酸，有毒副作）水解产物为水杨酸，有毒副作 用，需检测特殊杂质用，需检测特殊杂质2、有酯键，易水解、有酯键，易水解（尤其碱性下更易）（尤其碱性下更易）1、具游离羧基，呈酸性，可用酸碱滴定、具游离羧基，呈酸性，可用酸碱滴定 法测定含量法测定含量18芳酸及其酯类一、结构与性质一、结构与性质 （二）性质（二）性质4、水解性、水解性 水杨酸的酯类因分子结构中水杨酸的酯类因分子结构中具有酯键具有酯键 ，可水解。常利用其水解产物，可水解。常利用其水解产物的特殊性质进行鉴别。的特殊性质进行鉴别。3、重氮化、重氮化-偶合反应偶合反应 本类某些药物或其水本类某些药物或其水解产物结构中因具有芳香第一胺，可发生重氮解产物结构中因具有芳香第一胺，可发生重氮化化-偶合反应，生成猩红色的沉淀，可用于鉴偶合反应，生成猩红色的沉淀，可用于鉴别和含量测定。别和含量测定。19芳酸及其酯类二、鉴别试验二、鉴别试验 （一）（一） FeCl3反应反应 与与Fe3+反应反应 具酚羟基或水解后能产生酚具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物，可用羟基的药物，可用FeCl3反应鉴别反应鉴别 紫堇色紫堇色20芳酸及其酯类FeCl3pH46紫堇色紫堇色21芳酸及其酯类（二）（二） 水解反应水解反应H2SO422芳酸及其酯类+ CH3COONa23芳酸及其酯类（三）（三） 重氮化重氮化-偶合反应偶合反应具有芳香第一胺结构的药物可与亚硝酸钠及盐酸作用，生成重氮盐，再加碱性-萘酚，生成猩红色的偶氮化合物沉淀，可供鉴别用。24芳酸及其酯类(四四). 其他方其他方法法每每1ml含贝诺酯约含贝诺酯约7.5g的无水乙醇的无水乙醇溶液，在溶液，在240nm的波的波长处有最大吸有最大吸收；在收；在240nm的波的波长处测定吸收度，定吸收度，按干燥品按干燥品计算，算，E=7307601 . UV25芳酸及其酯类药品红外光谱集药品红外光谱集对照图谱对照法对照图谱对照法2 . IR26芳酸及其酯类三、杂质检查三、杂质检查1 溶液的澄清度溶液的澄清度限制无羧基的杂质限制无羧基的杂质检查原理检查原理 阿司匹林可溶于碳酸钠阿司匹林可溶于碳酸钠 无羧基杂质不溶于碳酸钠无羧基杂质不溶于碳酸钠（一）阿司匹林的杂质检查（一）阿司匹林的杂质检查27芳酸及其酯类苯酚苯酚乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯水杨酸苯酯水杨酸苯酯醋酸苯酯醋酸苯酯28芳酸及其酯类*原料残存（原料乙酰化不完全）原料残存（原料乙酰化不完全）a、来源、来源乙酰化乙酰化70752. 游离水杨酸游离水杨酸29芳酸及其酯类*水解产生水解产生30芳酸及其酯类b、检查方法、检查方法 限量检查法限量检查法（a）原理）原理 31芳酸及其酯类（b）限量规定）限量规定原料原料 0.1%阿司匹林片阿司匹林片 0.3%阿司匹林肠溶片阿司匹林肠溶片 1.5%阿司匹林栓阿司匹林栓 1.0% 32芳酸及其酯类(二二)对氨基水杨酸钠的杂质检查对氨基水杨酸钠的杂质检查 间氨基酚间氨基酚的检查的检查 （溶血、有色醌类）（溶血、有色醌类）脱羧产物脱羧产物原料反应不完全原料反应不完全杂质来源杂质来源33芳酸及其酯类检查原理检查原理对氨基对氨基水杨酸钠水杨酸钠不溶不溶间氨基酚间氨基酚溶解溶解34芳酸及其酯类检查方法检查方法 规定规定 消耗消耗HCl液（液（0.02mol/L）0.30ml用用HCl滴定液滴定滴定液滴定水层水层(对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠)醚层醚层(间氨基酚间氨基酚)双相滴定法双相滴定法+H2O（生成物不溶于醚）（生成物不溶于醚）35芳酸及其酯类三、含量测定三、含量测定1. 直接滴定法直接滴定法阿司匹林原料阿司匹林原料（一）酸碱滴定法（一）酸碱滴定法36芳酸及其酯类反应摩尔比反应摩尔比 1：1原理原理产物为强碱弱酸盐产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂宜选酚酞为指示剂+NaOH中和乙酸中和乙酸溶解阿司匹林溶解阿司匹林防止酯键水解防止酯键水解37芳酸及其酯类滴定度，每1 ml滴定液相当于被测组分的mg数，mg/ml滴定液浓度，滴定液浓度，mol/L被测物的摩尔质量，被测物的摩尔质量，g/mol1 mol样品消耗滴定液的摩尔数，样品消耗滴定液的摩尔数，常体现为反应摩尔比，即常体现为反应摩尔比，即1 n38芳酸及其酯类浓度校正因子浓度校正因子供试品的质量（供试品的质量（g）供试品消耗滴定液的供试品消耗滴定液的体积（体积（ml）39芳酸及其酯类1. 计算题：计算题： 精密称取阿司匹林供试品精密称取阿司匹林供试品0.4005g0.4005g，加中性乙醇，加中性乙醇20ml20ml溶解后，溶解后，加酚酞指示液加酚酞指示液3 3滴，用氢氧化钠滴定滴，用氢氧化钠滴定液（液（0.1005mol/L0.1005mol/L）滴定到终点，消）滴定到终点，消耗耗22.09ml22.09ml，求阿司匹林的百分含量。，求阿司匹林的百分含量。（99.89%99.89%）40芳酸及其酯类2. 两步滴定法两步滴定法阿司匹林片阿司匹林片阿司匹林肠溶片阿司匹林肠溶片稳定剂稳定剂 酒石酸或枸橼酸酒石酸或枸橼酸水解产物水解产物 水杨酸水杨酸 醋酸醋酸41芳酸及其酯类第一步第一步 中和中和酒石酸酒石酸枸橼酸枸橼酸水杨酸水杨酸醋酸醋酸+NaOH 酒石酸钠酒石酸钠枸橼酸钠枸橼酸钠水杨酸钠水杨酸钠醋酸钠醋酸钠不用于含量计算不用于含量计算42芳酸及其酯类第二步第二步 水解后剩余滴定水解后剩余滴定 反应摩尔比为反应摩尔比为1 1+NaOH定量过量定量过量43芳酸及其酯类优点优点 消除了酸性杂质的干扰消除了酸性杂质的干扰 消除了酯键水解的干扰消除了酯键水解的干扰含量计算含量计算44芳酸及其酯类2. 计算题：计算题： 取标示量为取标示量为0.5g0.5g阿司匹林片阿司匹林片1010片，片，称出总重为称出总重为5.7680g5.7680g，研细后，精密称取，研细后，精密称取0.3576g0.3576g，按药典规定用两次加碱剩余碱，按药典规定用两次加碱剩余碱量法测定。消耗硫酸滴定液量法测定。消耗硫酸滴定液（0.05020mol/L)22.92ml0.05020mol/L)22.92ml，空白试验消耗，空白试验消耗该硫酸滴定液该硫酸滴定液39.84ml,39.84ml,求阿司匹林的含量求阿司匹林的含量为标示量的多少？（为标示量的多少？（98.75%98.75%）45芳酸及其酯类(二二) 亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法HCl 对氨基水杨酸钠分子结构中具有芳对氨基水杨酸钠分子结构中具有芳香第一胺，在盐酸酸性条件下能与亚硝香第一胺，在盐酸酸性条件下能与亚硝酸钠定量地发生重氮化反应，生成重氮酸钠定量地发生重氮化反应，生成重氮盐，故采用亚硝酸钠法测定含量，用永盐，故采用亚硝酸钠法测定含量，用永停滴定法指示终点。停滴定法指示终点。46芳酸及其酯类(三三) 紫外分光光度法紫外分光光度法 贝诺酯的无水乙醇溶液在贝诺酯的无水乙醇溶液在240nm波长波长处有最大吸收，故采用紫外分光光度法处有最大吸收，故采用紫外分光光度法测定其含量。测定其含量。(四四) HPLC法法 适用于阿司匹林栓剂的含量测定。适用于阿司匹林栓剂的含量测定。方法：略方法：略47芳酸及其酯类 鉴别水杨酸及其盐类，最常鉴别水杨酸及其盐类，最常 用的试液是用的试液是 A、碘化钾、碘化钾 B、碘化汞钾、碘化汞钾 C、三氯化铁、三氯化铁 D、硫酸亚铁、硫酸亚铁 E、亚铁氰化钾、亚铁氰化钾 48芳酸及其酯类 两步滴定法测定阿司匹林片含量两步滴定法测定阿司匹林片含量 时时 ， 每每 1ml氢氢 氧氧 化化 钠钠 溶溶 液液(0.1mol/L) 相当于阿司匹林相当于阿司匹林(分子量分子量180.16)的量的量 A、18.02mg B、180.2mg C、90.08mg D、45.04mg E、450.0mg49芳酸及其酯类 双相滴定法可适用的药物为双相滴定法可适用的药物为 A、阿司匹林、阿司匹林 B、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚 C、水杨酸、水杨酸 D、苯甲酸、苯甲酸 E、苯甲酸钠、苯甲酸钠50芳酸及其酯类 含量测定方法含量测定方法(中国药典中国药典1995年版年版) A、直接中和滴定法、直接中和滴定法 B、两步滴定法、两步滴定法 C、两者均可、两者均可 D、两者均不可、两者均不可 1、阿司匹林片、阿司匹林片 2、阿司匹林原料药、阿司匹林原料药 3、对氨基水杨酸钠、对氨基水杨酸钠 4、阿司匹林栓剂、阿司匹林栓剂 5、阿司匹林肠溶剂、阿司匹林肠溶剂 BADDB51芳酸及其酯类 阿司匹林及其栓剂的含量测阿司匹林及其栓剂的含量测 定方法分别是定方法分别是 A. 直接中和法和分光光度法直接中和法和分光光度法 B. 直接中和法与两步滴定法直接中和法与两步滴定法 C. 直接中和法与高效液相色谱法直接中和法与高效液相色谱法 D. 两步滴定法与高效液相色谱法两步滴定法与高效液相色谱法 E. 两步滴定法与分光光度法两步滴定法与分光光度法 52芳酸及其酯类 阿司匹林原料药中应检查的阿司匹林原料药中应检查的 项目是项目是 A. 溶液的澄清度溶液的澄清度 B. 溶液的颜色溶液的颜色 C. 易炭化物易炭化物 D. 水杨酸水杨酸 E. 醋酸醋酸 53芳酸及其酯类 用直接滴定法测定阿司匹林用直接滴定法测定阿司匹林 原料药的含量，若供试品的称样量原料药的含量，若供试品的称样量 为为W(g)，氢氧化钠滴定液的浓度为，氢氧化钠滴定液的浓度为 C(mol/L)，消耗氢氧化钠滴定液的，消耗氢氧化钠滴定液的 体积为体积为V(ml)，每，每1ml氢氧化钠滴定氢氧化钠滴定 液液(0.1mol/L)相当于相当于18.02mg的阿司的阿司 匹林，则含量的计算公式为匹林，则含量的计算公式为 54芳酸及其酯类55芳酸及其酯类 检查对氨基水杨酸钠中的间氨检查对氨基水杨酸钠中的间氨 基酚的方法是基酚的方法是 A. 分光光度法分光光度法 B. 重氮化重氮化-偶合反应偶合反应 C. 亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法 D. 双相滴定法双相滴定法 E. 分离后双相滴定法分离后双相滴定法 56芳酸及其酯类例例2、水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇、水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇 色产物的反应，要求溶液色产物的反应，要求溶液pH值是值是 A、pH10.0 B、pH2.0 C、pH78 D、pH46 E、pH2.00.157芳酸及其酯类例例3、两步滴定法测定阿司匹林片或阿司、两步滴定法测定阿司匹林片或阿司 匹林肠溶片时，第一步滴定反应的匹林肠溶片时，第一步滴定反应的 作用是作用是 A、测定阿司匹林含量、测定阿司匹林含量 B、消除共存酸性物质的干扰、消除共存酸性物质的干扰 C、使阿司匹林反应完全、使阿司匹林反应完全 D、便于观测终点、便于观测终点 E、有利于第二步滴定、有利于第二步滴定58芳酸及其酯类例例4、对氨基水杨酸中的特殊杂质应、对氨基水杨酸中的特殊杂质应 该是该是 A、水杨酸、水杨酸 B、间氨基酚、间氨基酚 C、氨基酚、氨基酚 D、苯酚、苯酚 E、苯胺、苯胺59芳酸及其酯类 例例6、采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量、采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量 时，加入乙醚的目的是时，加入乙醚的目的是 A、防止反应产物的干扰、防止反应产物的干扰 B、乙醚层在水上面，防止样品、乙醚层在水上面，防止样品 被氧化被氧化 C、消除酸碱性杂质的干扰、消除酸碱性杂质的干扰 D、防止样品水解、防止样品水解 E、以上都不对、以上都不对 60芳酸及其酯类 例例7、采用两步滴定法测定阿司匹林制剂、采用两步滴定法测定阿司匹林制剂 含量时，被测组分与标准溶液的反含量时，被测组分与标准溶液的反 应摩尔比为应摩尔比为 A、2:1 B、1:2 C、1:1 D、3:1 E、以上都不对、以上都不对 61芳酸及其酯类例例8、在中性条件下，可与三氯化铁试、在中性条件下，可与三氯化铁试 液反应，生成赭色沉淀的药物是液反应，生成赭色沉淀的药物是 A、水杨酸钠、水杨酸钠 B、对氨基水杨酸钠、对氨基水杨酸钠 C、乙酰水杨酸、乙酰水杨酸 D、苯甲酸钠、苯甲酸钠 E、扑热息痛、扑热息痛 62芳酸及其酯类例例9、区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用、区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用 的试液是的试液是 A、碘化钾、碘化钾 B、碘化汞钾、碘化汞钾 C、三氯化铁、三氯化铁 D、硫酸亚铁、硫酸亚铁 E、亚铁氰化钾、亚铁氰化钾 63芳酸及其酯类