原发性胆汁性肝硬化的新认识福建省立医院消化内科福建省立医院消化内科福建省胃肠病研究所福建省胃肠病研究所林棱定义n n原发性胆汁性肝硬化是一种可能与自身免疫有关的，以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性肝脏疾病，进一步可发展至肝纤维化与肝硬化定义n n实际上原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一个不恰当的名称， PBC早期没有肝硬化，主要是肝内小胆管的炎症和破坏，导致胆汁排泄障碍，出现淤胆的生物化学和临床改变。肝硬化则是PBC晚期的后果n n由于这个不恰当的命名，临床上往往在患者出现肝硬化后才被识别，从而错过了早期诊断和治疗的机会定义n n国际上有些病理学家建议改名为：慢性非化脓性肉芽肿性胆管炎。但因不全面或习惯上的原因，这个名称未被普遍采用流行病学n n由于筛查和评价方法的差异（以临床或不同的实验方法），各地报告患病率不一，而非真正的流行率的地域差异n n总体上欧洲及北美患病率高（人/10万），年发病率人/10万n n既往认为国人患病率低，随着检验水平的提高，国内报告患病人数逐年增多流行病学n n家族聚集性，同一家庭内成员（如姐妹、母女）可相继发病，先证者一级亲属的发病率明显高于普通人群n n常见女性，男、女之比为 1 : 9 10n n诊断时年龄分布以中老年 （ 40 60 岁）为主，近年发现亚临床型病人年龄相对较轻，但未见儿童病例报道，20岁以下病例也少见病因及发病机制n n病因至今未明，由于常合并其它自身免疫性疾病，且几乎所有患者体内都有特异性的自身抗体（ AMA ）及自身反应性T细胞反应，因此被认为是一种器官特异性的自身免疫性疾病n n不支持点表现为对激素等免疫抑制剂无效或不敏感病因及发病机制n n目前一般认为与遗传因素密切相关，感染、环境因素也不容忽视病因及发病机制n n遗传因素：可能与易感、进展及严重程度等有关 MHCMHC多态性多态性 TNF-aTNF-a启动子区域多态性启动子区域多态性 其它基因（如其它基因（如IL-1IL-1、IL-10IL-10、TAP1TAP1、 TAP2 TAP2等）等）病因及发病机制n n感染因素：可能与分子模拟有关 细菌（大肠杆菌、分枝杆菌、细菌（大肠杆菌、分枝杆菌、HPHP等弯等弯 曲杆菌）曲杆菌） 病毒（病毒（ EBEB病毒、人嗜病毒、人嗜T T细胞细胞I I型病毒、型病毒、 单纯疱疹病毒、逆转录病毒等单纯疱疹病毒、逆转录病毒等 ）病因及发病机制n n化学物品：可能与分子模拟有关 氟烷等n n环境因素： 同卵双生子发病不一致 低发地区移民到高发地区后发病增加病理n n主要病理改变： 小叶间胆管炎小叶间胆管炎 汇管区淋巴细胞聚集和肉芽肿形成汇管区淋巴细胞聚集和肉芽肿形成 细小胆管增生细小胆管增生 胆汁酸淤积的征象（汇管区周围肝细胞羽胆汁酸淤积的征象（汇管区周围肝细胞羽 毛样变及肝细胞毛样变及肝细胞玫瑰花环玫瑰花环形成形成） 胆红素淤积胆红素淤积 纤维化及假小叶形成纤维化及假小叶形成病理n n病理分期： 一期（汇管区炎症期）：主要表现为小叶间一期（汇管区炎症期）：主要表现为小叶间 胆管肉芽肿性破坏伴汇管区炎症胆管肉芽肿性破坏伴汇管区炎症 二期（汇管区周围炎症期）：界板性肝炎、二期（汇管区周围炎症期）：界板性肝炎、 胆汁性碎痟样坏死伴胆管增生胆汁性碎痟样坏死伴胆管增生 三期（纤维化期）：纤维组织向小叶内延伸三期（纤维化期）：纤维组织向小叶内延伸 四期（肝硬化期）：假小叶形成四期（肝硬化期）：假小叶形成病理n n病理分期有助于判断预后，但各期有重叠，且不同部位病变可能不一致n nI、II期的病理改变对鉴别诊断有较大的价值，但发展至IV期可能已失去鉴别诊断的价值n n对于AMA阴性的PBC,组织学检查是一重要的鉴别手段临床表现n n目前认为PBC属于一种实验室诊断疾病， 约半数的病人在无症状期即可得到诊断n n一旦出现典形临床表现，往往提示已进入疾病中晚期，已错过治疗的最佳时机临床表现n n常见首发症状（由于认识水平及诊断水平不同，各家常见首发症状（由于认识水平及诊断水平不同，各家报告不一）报告不一） 乏力（乏力（505075%75%）：特异性差，与肝脏病变严重程）：特异性差，与肝脏病变严重程 度并不完全平行度并不完全平行 瘙痒（瘙痒（525263%63%）：比较特异，有诊断提示作用，可）：比较特异，有诊断提示作用，可 出现于病程的任何阶段，呈间歇出现于病程的任何阶段，呈间歇 性，夜间重性，夜间重 黄疸（黄疸（666676%76%）：呈胆汁淤积性黄疸表现，比较特）：呈胆汁淤积性黄疸表现，比较特 异，但已属于较晚期表现异，但已属于较晚期表现临床表现n n其它常见症状及体征 纳差纳差 消瘦消瘦 脂肪泻脂肪泻 肝大肝大 脾大脾大 腹水腹水 黄色瘤等黄色瘤等临床表现n n其它可能合并的疾病 干躁综合征干躁综合征 硬皮病硬皮病 类风湿关节炎类风湿关节炎 甲状腺疾病甲状腺疾病 胆囊结石胆囊结石 肾小管酸中毒等肾小管酸中毒等实验室检查生化检查生化检查n n丙氨酸氨基转移酶（丙氨酸氨基转移酶（ ALT ALT ）、天门冬氨酸氨基转移酶）、天门冬氨酸氨基转移酶 （ AST AST ）：正常或轻度升高（）：正常或轻度升高（5N5N），若明显增高，），若明显增高，应除外合并其它肝病，应除外合并其它肝病，ALT/ASTALT/AST常常 1 3 35N 5N ），有早期），有早期诊诊断价断价值值，可以，可以预测预测是否是否对对UDCAUDCA治治疗产疗产生完全生完全疗疗效，效，r-GTr-GT升高与小叶升高与小叶间间胆管胆管损伤损伤程度密切相关程度密切相关生化检查n n血清胆红素 （Bil）：呈阻塞性黄疸改变， 在除外其它影响血清胆红素水平的情况 下， Bil有助于判定PBC患者的预后及决 定肝移植的时机n n胆汁酸（BA ）：血清BA水平升高反映胆 汁淤积的敏感性高于BA，PBC早期，空 腹BA即可升高，但后期下降生化检查n n血脂：PBC早期常见血清胆固醇（CHO）， 高密度脂旦白（HDL）升高，低密度 脂旦白（LDL）也升高，但前者更明 显实验室检查免疫学检查免疫学检查n n免疫球旦白： PBCPBC患者表现为高患者表现为高r-r-球旦白血症球旦白血症 IgMIgM升高（升高（70708080），有一定特异性，可），有一定特异性，可 见于见于PBCPBC的早期的早期 AMAAMA阴性阴性PBCPBC患者可能患者可能IgMIgM不升高而不升高而IgGIgG升升 高高免疫学检查n n抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（AMAAMA）：）： 经经典方法是以大鼠胃或典方法是以大鼠胃或肾肾脏组织脏组织作作为为抗原的免疫抗原的免疫荧荧光法，光法，PBCPBC患者患者血清血清AMAAMA通常为高滴度阳性（通常为高滴度阳性（ 1: 40 1: 40），诊断），诊断PBCPBC的敏感的敏感性和特异性达性和特异性达8686 9595 优优点：点：简单简单、廉价、廉价 缺点：敏感性、特异性相缺点：敏感性、特异性相对对不足，低滴度阳性不足，低滴度阳性 见见于于药药物物损损害、害、SLESLE、类风类风湿关湿关节节炎以及炎以及 一些感染如一些感染如结结核、梅毒、丙型肝炎等核、梅毒、丙型肝炎等 免疫学检查n n目前为止，发现线粒体膜上存在9种自身抗原（ M1M9 ）n n与PBC关系最大的是M2，M2亚型诊断PBC的特异性、敏感性均大于AMAn nM2伴M4、M8多见于PBC的严重型n nM2伴M9多见于PBC轻型及PBC患者的亲属n nM3多于药物反应有关n nM5多于胶原性疾病有关n nM6于异烟肼有关免疫学检查n nM2M2的靶抗原为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体的靶抗原为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体（PDC-E2PDC-E2）、支链二氧酸脱氢酶复合体）、支链二氧酸脱氢酶复合体（BCOADC-E2)BCOADC-E2)、二氧戊二酸脱氢酶复合体、二氧戊二酸脱氢酶复合体（OGDC-E2OGDC-E2）n nPDC-E2PDC-E2在在PBCPBC患者血清中阳性率为患者血清中阳性率为95%95%、 BCOADC-E2 BCOADC-E2阳性率为阳性率为53535555、OGDC-E2OGDC-E2阳阳性率为性率为39-88%39-88%、三抗原联合检测阳性率可明显、三抗原联合检测阳性率可明显提高提高免疫学检查n n目前应用克隆表达的人源M2抗原或猪心提纯的M2抗原的ELISA方法、免疫印迹法检测M2抗体灵敏度达97.3-100%、特异性达80-98.9%免疫学检查n n有人对AMA阳性（1:40）但无临床症状且ALP正常的29例病人进行肝穿病理研究，除2例外，其它均有组织学异常，12例病理可诊断为PBC,随访10年，存活的24例仍为AMA阳性，并且发生了胆汁淤积的生化异常改变，22例出现了PBC的临床症状免疫学检查n n鉴于AMA、M2抗体的诊断价值，有人提出如临床符合肝内淤胆，并排除了胆道阻塞性疾病，M2或AMA强阳性，即可诊断PBC,不一定需要作肝组织学检查免疫学检查n n核复合体核复合体210kDa210kDa糖旦白（核孔旦白之一）抗体糖旦白（核孔旦白之一）抗体（gp210gp210抗体）：抗体）： AMAAMA阳性阳性PBCPBC患者患者2525（10104040）阳性）阳性 AMAAMA阴性阴性PBCPBC患者患者5050阳性阳性 gp210gp210抗体对抗体对PBCPBC高度特异（达高度特异（达9999） gp210gp210抗体可作为预后指标，阳性者提示预后不良抗体可作为预后指标，阳性者提示预后不良n n核心旦白核心旦白p62p62抗体（敏感性抗体（敏感性1 13%3%）n n核纤层旦白核纤层旦白B B受体抗体受体抗体n nSP100SP100抗体（敏感性抗体（敏感性27%27%）等）等n n以上均属于抗核抗体范畴以上均属于抗核抗体范畴n n特异性强、灵敏性差特异性强、灵敏性差免疫学检查n n其它抗体：包括抗平滑肌抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体、抗DNA抗体、RF因子等病程与预后n nPBCPBC是一种进展缓慢的疾病是一种进展缓慢的疾病n nPBCPBC的自然史可分为的自然史可分为4 4个阶段个阶段 AMAAMA（M2M2）阳性、肝功正常、无症状）阳性、肝功正常、无症状 AMAAMA（M2M2）阳性、肝功异常（）阳性、肝功异常（ALPALP、r- GTr- GT升高）、无症状升高）、无症状 出现慢性胆汁淤积的临床表现出现慢性胆汁淤积的临床表现 出现肝硬化失代偿的临床表现出现肝硬化失代偿的临床表现n n从无症状到出现症状，平均约从无症状到出现症状，平均约6 68 8年或更长，从出现症状年或更长，从出现症状到死亡，平均到死亡，平均8 81010年年病程与预后n n在所有预测存活的指标中血清胆红素水平的价值最大n n胆红素34mol/L,平均存活期（27）年n n胆红素102mol/L,平均存活期2年n n胆红素170mol/L,平均存活期年病程与预后n n预测PBC患者预后的Mayo危险性积分公式 胆红素（mg/dl）+（）Log白旦白（g/dl）年龄（岁）（秒）水肿积分（0，1）病程与预后项目项目 0 0分分 1 1分分 2 2分分 3 3分分年龄年龄 （岁）（岁） 38 3838 3862 62 6363胆胆红红素（素（mg/dlmg/dl） 1 11 1 白旦白（白旦白（PT PT 正常正常 延延长长水水肿肿 无无 有有简化的Mayo Risk Score表当积分为6时，则一年存活概率为诊断n n美国肝病学会（美国肝病学会（AASLDAASLD）20002000年发表的年发表的PBCPBC诊断程序：诊断程序： 如病人有难以解释的如病人有难以解释的ALPALP升高（超声显示胆管正常），应进行升高（超声显示胆管正常），应进行AMAAMA检查检查 如如ALPALP、r-GTr-GT升高且无其它解释，同时升高且无其它解释，同时AMAAMA11：4040，则则可作出可作出PBCPBC的的 诊诊断，肝活检组织学检查有助于证实诊断断，肝活检组织学检查有助于证实诊断 AMA AMA 11：4040，而而ALPALP正常的病人，应随访并每年进行肝功能检查正常的病人，应随访并每年进行肝功能检查 患者无其它原因可以解释的患者无其它原因可以解释的ALPALP升高（超声上胆管正常）而升高（超声上胆管正常）而AMAAMA阴性，此阴性，此 时应进行抗核抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白的测定，甚至肝活检组时应进行抗核抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白的测定，甚至肝活检组 织学检查织学检查 如如AMAAMA阴性或阴性或AMAAMA呈低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主呈低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主 时，肝活时，肝活检对于明确检对于明确PBCPBC的诊断或排除的诊断或排除PBCPBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积，大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段，仅凭组性肝内胆汁淤积，大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段，仅凭组织学表现难以作出织学表现难以作出PBCPBC诊断。诊断。诊断鉴别诊断n n早期当肝功异常时，易误诊为未定型慢性肝炎n n当黄疸出现后，主要进行胆汁淤积的鉴别 包括肝内外大胆管梗阻、原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性胆管炎（AIC）、自身免疫性肝炎（AIH）、药物性肝内胆汁淤积、慢性病毒性肝炎等鉴别诊断n n自身免疫性胆管炎（自身免疫性胆管炎（AICAIC） 临床及实验室指标与临床及实验室指标与PBCPBC相似但相似但AMAAMA阴性阴性n n对对AICAIC目前有几种观点目前有几种观点 AICAIC是是PBCPBC的一个亚型的一个亚型 ppAMAAMA在病程中可能波动在病程中可能波动pp免疫荧光法免疫荧光法AMAAMA阴性阴性AMAAMA阴性阴性 AIC AIC是是PBCPBC与与AIHAIH的重叠表现的重叠表现ppAICAIC病人病人ANAANA及抗平滑肌抗体阳性率高，滴度高及抗平滑肌抗体阳性率高，滴度高pp部分部分PBC+AIHPBC+AIH病人治疗后病人治疗后AMAAMA转阴向转阴向AICAIC转变转变 AIC AIC是一独立的疾病是一独立的疾病ppAICAIC病人病人ANAANA及抗平滑肌抗体阳性率高，滴度高及抗平滑肌抗体阳性率高，滴度高ppANAANA核型不同于核型不同于PBCPBCpp愈后较愈后较PBCPBC差，肝功能衰竭发生率高差，肝功能衰竭发生率高 治疗n n由于病因未明了，目前尚无可以完全逆转或治愈的方法n n由于本病的自身免疫性疾病背景，过去曾试用过免疫抑制剂（如皮质类固醛、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、环胞菌素A等），但多无效，或疗效不肯定，或不良反应明显，目前多不推荐使用；近来有人试用骁悉（霉酚酸酯）来长期治疗本病，但尚缺乏循证医学证据治疗n n 熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA）：是一亲水性二羟基胆酸，）：是一亲水性二羟基胆酸， 国内外研究证明国内外研究证明UDCAUDCA是目前唯一治疗是目前唯一治疗PBCPBC有效且有效且 安全的药物安全的药物n n 作用机制主要包括：促进胆汁分泌、抗凋亡、抗氧作用机制主要包括：促进胆汁分泌、抗凋亡、抗氧 化、膜保护及免疫调节作用化、膜保护及免疫调节作用n n 推荐剂量推荐剂量 ：131315mg/15mg/（kgkgdd）n n 多项小规模随机、双盲、对照临床试验表明可显著多项小规模随机、双盲、对照临床试验表明可显著 改善改善PBCPBC患者血生化指标患者血生化指标 ，延缓组织学进展，延缓，延缓组织学进展，延缓 需要肝移植的时间需要肝移植的时间n n 因不能去除病因，提倡早期、长期用药因不能去除病因，提倡早期、长期用药 治疗n n对于UDCA无效或疗效不明显者，应检查病人的用药依从性、剂量是否足够及诊断是否正确n n或可试加免疫抑制剂，但尚缺乏循证医学证据治疗n n对症治疗及并发症治疗n n肝移植