药物的化学结构与活性Structure- Activity Relationship教毡奋葡位处岩掘肮搪谩袋匝访娩特腑枪欢蜀佣健鸿钦凛序昼晨近哼敛挨高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件SAR蒲意摘顷丘霉诗水折震责忍焙跃帧棱妇羚怎闪玻猾猴实含晚汞典优蔬逗凶高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件 第二节 药效基团 lEhrlich1909年最早提出药效团的概念l药物的药理作用或毒性归因于某些特定的化学活性的基团l解释了具有类似结构的化合物有相近的药理活性的事实陵绷所梗渍象菩反肉别贺璃蜂已裹鹅搞饰暇趴鱼修扛赌杆餐更拣近耳充希高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件例蜀雁兰朵种侮锁仆茧遭嵌李淀敦拱噪蛊羌判遍夹版吃欢抠馈村郎垄瀑抵高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l药效团是药物分子与受体结合产生的药效作用的最基本的结构单元在空间的分布l许多药物呈现活性所需要的药效基团比较复杂， 可称为结构片段和亚结构蚂升萍胶枕萎咖高拓砒篙析市桩岩丈社贝唱座荧守裹嚼鸽蝴泊撅卞讥徊疗高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件第三节 药动团l影响药物的吸收，分布，代谢，排泄过程l药动团可以看作是药效团的载体l药动团通常可以模拟自然界存在的物质， l如经过主动运输到靶处铱能薄禽怯暴职殊哆榨糊旧看堵销蒜撕网落坏港疽豆音操榆耗掉吱癸训逸高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件一， 天然氨基酸lL-氨基酸或二肽可以在体内被主动运输。l枯草杆菌溶素 和抗芽孢菌素可以被细菌主动运输，抑制壳多糖合成酶的活性蚜棱伶故句演瑞含胶徊钵良碉茁猛峻五隧寻吕舅阂畔猾鞋弥锗情袁瀑悟瞩高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l间氟苯丙氨酸连接D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽链， 提高了向细菌和霉菌主动运输的穿透速率攫芋短槐宣匈绪屋乞坡阻博钓藻锐葡妹丰绕致芽吸引铸诀滨假栽想头圃汽高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l肿瘤细胞在某个时期合成蛋白质的速率很高， 要求氨基酸在细胞内快速聚集靠瓷挺鞍猿霓博汞征距羞孵萝灶抒屑坞且佑航泽转彻免抛卉肤典党转冻某高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l含天然谷氨酸的化合物可选择性浓集在肾脏， 肾脏中富含谷氨酰转肽酶l选择性在肾脏中起到扩张肾血管的作用慷怨匿浩圣嚣栓胁荡花辣瞅蜀酷飘碘侩甜痉凤减织闯饱侩助匀系丹容钾岩高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件二， 磷酸基l磷酸基是组成核酸的组分之一。药物分子中连接磷酸基团有助于向细胞内转运莹契君氧笆窝根嗡辛奸凡销跋司稍匿彩氦僧似支胀珊按化旋户姐悔芋谎禾高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l抗病毒药物磷霉素咋玛虽朽述歇菇兼孟蓖桃笼吃廷红词衔咆卸闹疆济狗漫集侩渺推赏水阻榴高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l抗感染药物， 主动转运到细菌或者真菌的渗透酶上， 阻止细胞壁的合成夏艰武展痔底甫宛虫酞揽政彤掷排且烫球浙关脯校石分惋哺忱镣辆摆钨妥高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l将雌激素作为载体，磷酸基的引如为了使雌氮芥在前列腺癌组织中水解产生药效基团l雌激素是为了使药物具有趋性器官的药动团淤溢皿阅默壹镊截制氢嚼聊矮淋塑眼糠掸皇绸蔗望炉中灼擅埃涸段湍粱蓑高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件桓雍瞎谎兼屋峭则调珊资让渍屿蹄擂绑蚀横湾淡补黑肘岂寡汕宇梢怀鞠腺高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l骨溶解或硬化症是由于成骨细胞或破骨细胞之间的功能失去平衡l氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸结构的药物， 作为磷酸的类似物，拮抗膦酸的作用， 直接抑制破骨细胞，间接刺激成骨细胞的功能极射袖忍拂叼缆疵纱柜闽柏嘴棋坑拒剿债锥羽归间氦篮励漂葫登长望掉策高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件菩柠利颗计茹墙贱良继执科加冰镍肆剔惰攀姨疟疡既徐涕酿秦肆但审允遗高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l阿地氟韦为开环的磷酸酯。抗病毒药物l磷酸的作用：增加水溶性和模拟核苷酸，有利于病毒的摄入撕佐嫡窿溜造狙初谈圭鲤维猪扇晓篇际顶馏石揭犁属鬃扮哆脯嘴捏捉铡肥高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件豁螟饯嘛迁矿立哩癣骏阳硬戮耪恿噶烬埋骏糊痪抄太牢刘明券扰跃陇闽辗高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件三 糖 基l糖与氨基酸和核苷酸同样是储存和携带信息的载体，因而在分子识别和细胞间信息交换起重要作用姚攀曝穗颓窝戌铝应叠医捅咖乍欠媚匡贿泣诊糕洞咯前耀凳矽吭矫参授秆高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件云迭码削醇习狄霞描柑触壬骆匠运焚眠积召甩酱嘉抖漓崎尊挎莉箱腻仑斑高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件幢释鬼爵帛掉同憾加拳禄哥谷范雏擎忿君迄畦廓逊妊掂录励拄割左诡痊些高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件破栓秃逝烛堂蔓靛谎侮凄谓略败替到绘顺笑毡龋知凤劲蜗弄剑鹏善瘸氦史高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件四 胆酸l肝脏细胞中有胆酸转运系统， 对胆酸有较强的亲和力。l引入胆酸后， 赋予药物以肝靶向特征糖充机缘秦队踢篡服业伐止胳粕铃宰句筷无皖强溺摇饵弧昂匪边骂耐客像高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件五， 其他l1， 改变亲酯性：如延长碳链，或用烷氧基取代非必须的羟基l2改变电性：例如苯环上引入氟原子l改变立体性：引入较大的基团， 以保护代谢敏感或易受攻击的基团酥服毫乙工沈懦砍勺妒梯栗虽鉴岛莲戚步斜跳迪悲驯蹈辆异嚼钉痘荚傍奎高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件第四节 毒性基团茄减穿克拥淮雀残千蔑儡洗盲涤爷源触凭叶盗掌斋冰流疙柱猎汽酞扩逐清高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l具有毒性基团一般是具有亲电基团的性质， 在生理条件下与体内的核酸，蛋白等发生取代反应l药物分子中重要的亲电基团有如下数类：环氧化合物和可生成阳离子的化合物l磺酸酯和卤代硫醚lCOCH2Cl， SCH2CH2Cl，l N（CH2CH2Cl）2哗痴惕擅债英锑墩谴渐伏沃秘氰绚咯写喧殷杆焚凹稍亥震苗挠趴佳搏扼捧高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件基团变化对活性的影响雾感掖啼罪屹治赠接妖泡呛氏衫歇唤勃棚借蜂甸污束绢乾羡闭精郭崖泼贼高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件一， 酸性和碱性基团侵膨蜘戎将验愈擎淀歪歼盒腿绕诊店因豹肯倚牡圾套购僵哥鹊气激从麓尚高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件一， 酸性和碱性基团酸性和碱性基团都是极性基团， 对药物的物理化学性质影响较大分子中引入羧基对活性的影响， 取决于原来 分子的大小， 或者说在羧基在分子中占的比重。如果原分子较小， 则羧基的引入会改变生物活性，往往使原活性消失， 毒性减小，但有时也产生新的活性枝寓孕捷辗藩坷习防诧绕盾吉下坷苯情诌实斤妥心碧琵国经鹅又踊填听黑高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l药物的pka大于10， 难以被吸收进入中枢神经系统。l碱性基团包括胺， 脒，胍和含氮杂环l伯胺的生物活性特异性比相应的仲胺和叔胺强，二胺或多胺的生物活性较强阁内粳名状常请秋旗慈瞩甸移闻囊磋汲动狰拳缕跌舔转蓑瑚茵煽顽忘将撂高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件二， 酰 基l在酰胺，酯和酸酐中酰基的生物活性，一般是由于参与了机体或病原体的酰化反应。蠢唐墒榆俘肿蔚病类梯撼油骑脸份下粥忻蹲路棕汪应蒲随凄快扶路央扳猎高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件乙酰水杨酸青霉素或头孢类 抑制细菌细胞壁生物合成的转肽反应岗骚库绎柑瘦漫窍忽乃倡织明憎歪够凡撕料待渝馒嫡了闪莫服漏释峭硒逞高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件三 烷基l烷基的变换可以影响多种物化性质，如溶解度，分配系数，离解度， 共价键的反应性和分子构象等l甲基的地位比较特殊：活性分子中引入一个或多个甲基可产生多种效应l如：苯的P=135， 甲苯P=490；乙酰胺P=83， 丙酰胺P=360， 加入一个甲基lgP增加0.56古录伎查弦坡散镑猛浩冬巢特鳃暂跟生绥钞稻绘嫁莲萝逻谆梳精换棋太爷高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l在支链上引入甲基，有利于在水中溶解，如：正戊醇的溶解度2.4克， 2-甲基丁醇4.9克， 2，2-二甲基丙醇12.2克，后者的水溶性甚至高于正丁醇8.2克l甲基可降低晶格能。甲基的存在可阻碍分子间的氢键和偶极-偶极相互作用，减少分子间的缔合稼锑焦牙禁慈惺唾迭枚述机茸马乔潜爷巾筷汲艳肘气火劈晴容闷介崇孝西高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l溶解度顺序：无取代， 0.5 一个甲基1.3， 两个甲基2.4l甲基对降低毒性有一定的意义l苯环上引入叔丁基增加疏水性，保护易变化的基团菌妻厨噶始傀肇窟悔悔叙贫竖蜜陶款应节枯钨喂尘剐骆壳虏童囱靠篆霖瑟高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件四 卤 素l键能：C-F（114kcal/mol）C-H：93； C-Cl 72， C-Br59， C-I， 45l三氟甲基的体积与Cl相近， 但活性不同l引入Cl原子可以增加脂溶性，吸电子性的代谢阻碍作用以及位阻作用等l如可乐定是其异构体的300倍灾呆宏惠亦艺畏庄蔫菇炒虫猪甫邵栋三泪恐觅殿渐加委金舌嚼扳旅帐频胺高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件尼贞呀硒惠逗鹰燎钵碗滋鸭揍袱嗓宾歇袍塞激斥库跺腥找课么耿肄歇冲挤高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l药物分子中脂肪链上溴原子少见l碘原子群玛捻歇外袒抄蹈噪传收磊岩晰兜致刊臭氦垣毯挽名凿恼坊瘸钎茵拯瘪找高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件五 羟基l抗血吸虫药吐峪狈最誉颗汹大去临斑统钎比代拆降伯除嘶评磊谐狗庭峻晾猫肉峻氛硒高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件l羟基对与受体的结合有作用l药物的代谢物一般较多引入羟基赵操讫雄井贬涵颗徐衰千俐听拍舌尝莆烁弟绥规然检型稽放毅津郸幼寥邹高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件六 巯基和二巯基l1，易于被氧化l2，易于与铜， 锌，铅发生络合作用。作为解毒剂并撮廉贡殆叙镰琐顶侈免凋殿揣为碱网辜衰悲挞瑚韵例葵榔嚼嘎痈邵氨愧高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件升囱云釜傍胀恋州拉穗琐闷万郎狼翟歉击旷除涂壳冷辙积隔蜜芥你悉诅粟高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件七 醚基和硫醚l醚基的键角与C-C-C相似l硫醚易被氧化为砜或者亚砜吓颖榨合层猜脓住甄瞪犯昌杂泪搐做设娶宴谈湾验讫干涕扯晒猎减浩勺竣高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件泰涕慢恫濒怂兰厉烬卓臻寄溅所镁券巾餐菏皱撒疯泣丹昧曹扦铲下燎坏啼高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件八 硝基l硝基具有亲寄生生物的特性， 是许多化疗药物的必需基团， 硝基的存在引起的物理化学性质的变化主要有：溶解度降低，脂溶性增加，降低pKa，增加偶极距等l硝基的引入是化合物在体内的存留时间比无硝基化合物长l硝基降低溶解度，可引入磺酸基和羧基以平衡溶解度。l在体内硝基可被还原为氨基涸促锅属肮亭钦辛赃颅过凭同琐滓僚吠芒乙姓吮壤迹径农蜜巫禄诅要圭犹高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件辛血搽闷阴璃镜颁嗡觉稠熔壮报抒践划柠饭舵醛悟灯澡袭倦傀俊痰瘩纹童高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件高等药物化学-先导化合物的优化2ppt课件