结核病合并肝损伤结核病合并肝损伤 诊断与治疗诊断与治疗石家庄市第五医院李兵顺病病 例例 简简 介介现病史：现病史： 患者李某，女，患者李某，女，2929岁。患者于岁。患者于2 2个月前在当地个月前在当地县医院诊断为县医院诊断为“血行播散性肺结核血行播散性肺结核”，转诊至省，转诊至省级医院。予级医院。予“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇丁醇”抗结核治疗。用药抗结核治疗。用药4040天，周身出现皮疹，天，周身出现皮疹，伴乏力、尿黄、腹胀，进食后加重，再次就诊于伴乏力、尿黄、腹胀，进食后加重，再次就诊于省级医院。省级医院。病病 例例 简简 介介 体格检查：体格检查： 一般情况可，皮肤、巩膜黄染，未见肝掌、蜘一般情况可，皮肤、巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。肝、脾未触及，无腹壁静脉曲张及移动性浊蛛痣。肝、脾未触及，无腹壁静脉曲张及移动性浊音。以药物性肝损伤收入院。音。以药物性肝损伤收入院。化验检查：化验检查： 肝功能：肝功能：ALTALT：14091409 IU IU/L/L，ASTAST：16861686 IU IU/L/L，TBILTBIL：4646 mol/Lmol/L。病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介治疗方案：治疗方案： 给予保肝治疗并甲泼尼龙静点。给予保肝治疗并甲泼尼龙静点。患者依上述方案治疗患者依上述方案治疗3 3天后转入我院。天后转入我院。病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介诊疗经过：诊疗经过：入院后复查化验指标：入院后复查化验指标：肝功能：肝功能：ALTALT：17931793 IU IU/L/L，ASTAST：1674 1674 IUIU/L/L，TBILTBIL： 7979 mo/Lmo/L。凝血指标：凝血指标：PTPT：秒，：秒，PTAPTA：。：。乙肝五项：抗乙肝五项：抗HBsHBs阳性。阳性。肾功能正常。血脂、血糖低于正常。肾功能正常。血脂、血糖低于正常。病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介处理意见：处理意见：1.1.停用所有的抗结核药物；停用所有的抗结核药物；2.2.给予保肝降酶、退黄、促肝细胞再生和补充蛋给予保肝降酶、退黄、促肝细胞再生和补充蛋白、血浆等支持疗法。白、血浆等支持疗法。病病 例例 简简 介介病病 例例 简简 介介治疗治疗2 2天复查：天复查：肝功能：肝功能：ALTALT：814814 IU IU/L/L，ASTAST：113 113 IUIU/L/L， TBILTBIL：213213 mo/Lmo/L，A/GA/G：。：。凝血指标：凝血指标：PTPT、PTAPTA均测不出。均测不出。 患者未见明显出血倾向。给予患者患者未见明显出血倾向。给予患者人工肝治疗，目前仍在治疗观察中。人工肝治疗，目前仍在治疗观察中。 1.本例患者肝功能损伤是本例患者肝功能损伤是何原因？何原因？ 2.患者乙肝五项抗患者乙肝五项抗-HBs阳阳性，是否合并乙肝感染？性，是否合并乙肝感染？ 3.抗结核药物停用是否合抗结核药物停用是否合理，今后治疗应如何考虑？理，今后治疗应如何考虑？ 结核病（肺结核）与肝功能损伤在临结核病（肺结核）与肝功能损伤在临床上十分常见。结核病由特殊的病原引起，床上十分常见。结核病由特殊的病原引起，而肝功能损伤则由多种病因诱发。虽两者发而肝功能损伤则由多种病因诱发。虽两者发病原因有所不同，但有时都与感染者的免疫病原因有所不同，但有时都与感染者的免疫状态密切相关。多数情况下以单一的发病形状态密切相关。多数情况下以单一的发病形式为主，但两者合并发生的情况也并非少见。式为主，但两者合并发生的情况也并非少见。 因两者的治疗方案截然不同，且各因两者的治疗方案截然不同，且各病治疗药物有时会加重另一种疾病所造病治疗药物有时会加重另一种疾病所造成的损伤，影响彼此间的恢复。因此，成的损伤，影响彼此间的恢复。因此，对于两者合并存在的状态和预后应与足对于两者合并存在的状态和预后应与足够的重视，并给与恰当的处理。够的重视，并给与恰当的处理。药药 物物 性性 肝肝 损损 害害结核病合并结核病合并肝损害治疗肝损害治疗结核病与其结核病与其它肝病并存它肝病并存主要主要内容内容1.1.由药物本身的特性和部分患者不规范用药导致。由药物本身的特性和部分患者不规范用药导致。2.2.此类患者临床发病率越来越高。此类患者临床发病率越来越高。3.3.抗结核药就是其中较为常见的一类，在治疗初期抗结核药就是其中较为常见的一类，在治疗初期 和在治疗过程中都可能见到。和在治疗过程中都可能见到。4.4.因临床病情差异较大，严重程度及临床预后有很因临床病情差异较大，严重程度及临床预后有很 大不同。大不同。药物性肝损害药物性肝损害概概 述述其它肝炎其它肝炎9090药物性肝损害药物性肝损害1010其它肝炎其它肝炎6060药物性肝损害药物性肝损害4040（5050岁以上人群）岁以上人群）（一般人群）（一般人群）药物性肝损害药物性肝损害流行病学流行病学药药物物性性肝肝损损害害急性急性 慢性慢性依病程分依病程分肝细胞型肝细胞型胆汁淤积型胆汁淤积型依病理表现分依病理表现分药物性肝损害药物性肝损害临床分型临床分型混合型混合型1 1. .轻中度肝损伤：轻中度肝损伤：表现为肝功能轻、中度异常，表现为肝功能轻、中度异常，ALTALT和和 ASTAST轻轻中度升高，无或有轻度黄疸出现。多数患者无症状中度升高，无或有轻度黄疸出现。多数患者无症状（亚临床型）或仅有轻度的消化道症状，如：食欲不（亚临床型）或仅有轻度的消化道症状，如：食欲不振、腹胀、肝区不适等，可伴有发热、皮疹等过敏表振、腹胀、肝区不适等，可伴有发热、皮疹等过敏表现。现。药物性肝损害药物性肝损害表现类型表现类型 2 2重度肝损伤：重度肝损伤： 患者有明显的消化道症状，表现为高度厌食、患者有明显的消化道症状，表现为高度厌食、乏力；伴精神及神经系统症状；皮肤、巩膜重度黄乏力；伴精神及神经系统症状；皮肤、巩膜重度黄染；肝功能重度受损（胆红素超过正常标准数倍并染；肝功能重度受损（胆红素超过正常标准数倍并进行性加重常伴淤胆表现）；进行性加重常伴淤胆表现）；ALTALT明显升高或不高，明显升高或不高，可出现胆酶分离表现；并有凝血功能改变（凝血可出现胆酶分离表现；并有凝血功能改变（凝血酶原时间延长、凝血酶原活动度下降），进而表现酶原时间延长、凝血酶原活动度下降），进而表现为皮肤、粘膜及脏器出血。通常称为重型肝病。为皮肤、粘膜及脏器出血。通常称为重型肝病。 有文献报告，如原有乙、丙肝病毒感有文献报告，如原有乙、丙肝病毒感染者，在抗结核治疗中，药物损伤介导出染者，在抗结核治疗中，药物损伤介导出现强烈的免疫反应，激活病毒复制，从而现强烈的免疫反应，激活病毒复制，从而肝脏遭受病毒和药物的双重打击，因此诱肝脏遭受病毒和药物的双重打击，因此诱发重度肝损伤。发重度肝损伤。药物性肝损害药物性肝损害发病机制发病机制1.1.药物在肝内进行代谢：药物在肝内进行代谢： 药物药物 中间代谢产物中间代谢产物药物代谢机制药物代谢机制-1最主要：细胞色素最主要：细胞色素P450P450药物代谢酶药物代谢酶（第二相）（第二相）氧化、水解氧化、水解结合葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合葡萄糖醛酸或其它氨基酸水溶性终产物水溶性终产物（第一相）（第一相）排出体外排出体外药物代谢机制药物代谢机制-2药物本身或其代谢产物抑制细胞膜上的抑制细胞膜上的K+/Na+-ATPK+/Na+-ATP酶活性，酶活性，干扰肝细胞的功能干扰肝细胞的功能选择性破坏细胞成分大分子物质共价结合干扰细胞特殊代谢途径诱导免疫变态反应肝损伤 特点: 可预测； 肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关； 可复制动物模型； 发病率高。药物毒性肝损伤药物毒性肝损伤 其特点： 与免疫机制有关，不可预测； 肝损害较弥漫，与用药量、疗程无关; 不能复制动物模型; 发病率较低，常见药物有利福平、苯妥英钠、 阿奇霉素等。药物免疫肝损伤药物免疫肝损伤 严重的肝损害常造成部分抗结核药物的停用甚或严重的肝损害常造成部分抗结核药物的停用甚或抗结核结核的化疗中断抗结核结核的化疗中断, ,从而使疗程延长，并可能造从而使疗程延长，并可能造成因用药不规范所致的继发性耐药成因用药不规范所致的继发性耐药11。肝损伤严重者肝损伤严重者甚至导致死亡。甚至导致死亡。 具有特殊危险因素的病人更应增加复查的次数，具有特殊危险因素的病人更应增加复查的次数，防止严重肝损害的发生防止严重肝损害的发生, , 保证抗结核疗程完成保证抗结核疗程完成2211 顾顾 瑾瑾, ,肖和平肖和平. .甘平胶囊治疗抗结核药物所致肝功能异常的疗效甘平胶囊治疗抗结核药物所致肝功能异常的疗效J.J.临床肺科杂志临床肺科杂志,2006,11(5):587-588.,2006,11(5):587-588.2 2 于海宁于海宁. .抗结核药物致肝损害情况分析抗结核药物致肝损害情况分析J.J.广州医药广州医药,2007,38(1)59-60.,2007,38(1)59-60.药物性肝损害药物性肝损害结核肝损危害结核肝损危害药物性肝损害药物性肝损害高危人群高危人群高龄高龄营养不良营养不良肝病史肝病史血行播散性血行播散性肺结核肺结核结核病复发结核病复发嗜酒嗜酒肝损是抗结核药物不良反应第一位肝损是抗结核药物不良反应第一位夏愔愔夏愔愔,詹思延詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析J.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志,2007,3(6):419-423.根据根据ALT确定肝损程度确定肝损程度 40U /L ALT80U /L 80U /L 200U /L轻度肝损害轻度肝损害轻度肝损害轻度肝损害中度肝损害中度肝损害中度肝损害中度肝损害重度肝损害重度肝损害重度肝损害重度肝损害于海宁于海宁,孔群爱孔群爱.抗结核药物致肝损害情况分析抗结核药物致肝损害情况分析 J.广州医药广州医药 ,2007,38(1):59-60. 1 1. .乙肝病毒携带者：乙肝病毒携带者： 我国为乙肝高发区，乙肝携带率目前为我国为乙肝高发区，乙肝携带率目前为7.18%7.18%， 特别是母婴传播所致感染者人数较多，多数感染特别是母婴传播所致感染者人数较多，多数感染 者最初表现为乙肝携带状态。即患者无明显症状，者最初表现为乙肝携带状态。即患者无明显症状， 乙肝五项为大三阳（乙肝五项为大三阳（HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg 抗抗-HBc -HBc 阳性）、阳性）、 乙肝病毒基因（乙肝病毒基因（HBV DNAHBV DNA较高）、肝功能一较高）、肝功能一 般正常。般正常。 结核病与此种患者并存是较为多见的。结核病与此种患者并存是较为多见的。 结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存一、病毒性肝炎一、病毒性肝炎 也可见到与丙型肝炎并存状态。患者也可见到与丙型肝炎并存状态。患者抗抗- -HCVHCV阳性，阳性，HCVHCV- -RNARNA高于检测水平线以上，高于检测水平线以上，肝功能正常，患者无明显临床症状，酷似乙肝功能正常，患者无明显临床症状，酷似乙肝病毒携带状态。肝病毒携带状态。 2 2. .急性肝炎急性肝炎 主要见于甲型肝炎和戊型肝炎。两者均为消化主要见于甲型肝炎和戊型肝炎。两者均为消化道传播，有消化道症状和肝功能的异常，如转氨酶道传播，有消化道症状和肝功能的异常，如转氨酶和和/ /或胆红素升高。甲型肝炎多见于儿童或青年患者，或胆红素升高。甲型肝炎多见于儿童或青年患者，血清抗血清抗- -HAV IgM HAV IgM 阳性可确诊；戊型肝炎成年人多见，阳性可确诊；戊型肝炎成年人多见，血清抗血清抗- -HEV IgM HEV IgM 阳性确定诊断。与急性乙肝或急性阳性确定诊断。与急性乙肝或急性丙肝并存十分少见。丙肝并存十分少见。 3 3. .慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎患者常出现多种消化道症状患者常出现多种消化道症状肝功能检测有多种异常（肝功能检测有多种异常（ALTALT升高、升高、ASTAST升高、胆红素升高）升高、胆红素升高）乙肝五项既可表现为大三阳乙肝五项既可表现为大三阳( (HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、抗、抗- -HBcHBc 阳性阳性) )，也可表现为小三阳，也可表现为小三阳( (HBsAgHBsAg、抗、抗- -HbeHbe、抗、抗-HBc-HBc阳性阳性) )。病毒复制指标病毒复制指标( (HBVHBV- -DNADNA均为阳性均为阳性) )。患者可能已进行过治疗或正在进行治疗中。患者可能已进行过治疗或正在进行治疗中。也可出现在丙肝患者。也可出现在丙肝患者。 4 4. .重症肝炎重症肝炎( (急、慢性肝衰竭急、慢性肝衰竭) )患者常有三高、一低的表现患者常有三高、一低的表现( (高度腹胀、高度高度腹胀、高度 乏力、高胆红素及低蛋白血症乏力、高胆红素及低蛋白血症) )；凝血功能异常可致出血倾向及神经精神症状；凝血功能异常可致出血倾向及神经精神症状；肝功能绝大多数指标均异常；肝功能绝大多数指标均异常；病毒指标可正常或异常。病毒指标可正常或异常。此种情况多见各种病因所致肝硬化或肝癌患者此种情况多见各种病因所致肝硬化或肝癌患者（病因可能多种多样）。（病因可能多种多样）。 自身免疫性肝病发病率不断增高，主要是由自身免疫性肝病发病率不断增高，主要是由于大家认知程度增高和诊断技术的提高和普及。于大家认知程度增高和诊断技术的提高和普及。 自免肝主要见于自身免疫性肝炎自免肝主要见于自身免疫性肝炎( (AIHAIH) )、原发、原发性胆汁性肝硬化性胆汁性肝硬化( (PBCPBC) )、硬化性胆管炎、硬化性胆管炎( (PSCPSC) )。 其中自身免疫性肝炎多见于青、中年女性患者，其中自身免疫性肝炎多见于青、中年女性患者，因此与结核病并存临床上更常见。因此与结核病并存临床上更常见。结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存二、自身免疫性肝病二、自身免疫性肝病自身免疫性肝病的诊断依据：自身免疫性肝病的诊断依据：1.1.参考临床病史、症状、体征、肝活检等相关资料；参考临床病史、症状、体征、肝活检等相关资料；2.2.自身抗体的检测自身抗体的检测-不同自免肝有各自的自身抗不同自免肝有各自的自身抗 体谱出现。体谱出现。3.3.需要注意的是：药物性肝损伤也会诱导自身免需要注意的是：药物性肝损伤也会诱导自身免 疫现象，有时也出现某些自身抗体。应注意鉴别。疫现象，有时也出现某些自身抗体。应注意鉴别。药物性肝损伤药物性肝损伤DILI介导类型介导类型非免疫非免疫免疫免疫自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎AIH诱因诱因药物药物遗传、病毒、遗传、病毒、环境环境自身抗体阳性自身抗体阳性肝损伤伴自身抗体阳性肝损伤伴自身抗体阳性-临床表型临床表型AIH合并合并DILI药物诱导药物诱导的的AIH免疫介导的免疫介导的DILI(具有自身免疫的特点具有自身免疫的特点) AIHAIH与与DILIDILI组织学比较组织学比较组织学表现AIH(N=28)DILI(HC)DILI(CS)N=19PValueVersusAIHN=16PValueVersusAIH界板炎3.60.72.81.30.0301.91.60.0002多小叶融合坏死2.82.82.12.60.3830.61.50.006灶状坏死3.60.73.11.00.0492.41.40.002门脉炎症2.10.81.60.50.0301.40.60.007纤维化1.91.41.61.30.3781.11.30.052AIH典型表现界板炎100%100%75%0.014*细胞浸润75.0%36.8%0.00931.3%0.005玫瑰花结75.0%41.1%0.02337.5%0.014AIH共性表现100%94.4%0.409*57.1%0.0008*PP值：卡方（或值：卡方（或FisherFisher精确检验）或秩和检验；精确检验）或秩和检验；AIH,AIH,自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎;DILI,;DILI,药物性肝损伤药物性肝损伤;HC;HC肝细胞损伤肝细胞损伤;CS,;CS,胆管混合损伤胆管混合损伤. .Hepatology，Volume 54, Issue 3, pages 931939, 2，Sep. 2011 AIHAIH和和DILIDILI伴发的临床特点伴发的临床特点AIH合并DILI既往明确有AIH病史，偶然合并DILI，组织学通常表现为较严重的纤维化药物诱导的AIH患者既往无AIH病史，AIH由DILI诱发；通常对糖皮质激素治疗反应好，但免疫抑制治疗停止后容易复发，因而需要持续性的免疫抑制治疗；服药后有AIH的表现的初诊的DILI不能除外本病免疫介导的DILI临床表现、生化检查及组织病理学检查表现与AIH相似，可伴有嗜酸性粒细胞增多及皮疹，通常无严重的纤维化，糖皮质激素治疗反应好激素撤药后病情不易反复 脂肪性肝病分为酒精性与非酒精性两类。发脂肪性肝病分为酒精性与非酒精性两类。发病率在不断增高，与人们的饮食习惯和活动程度密病率在不断增高，与人们的饮食习惯和活动程度密切相关。患者可分别表现为单纯性脂肪肝、脂肪型切相关。患者可分别表现为单纯性脂肪肝、脂肪型肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化。依据不同肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化。依据不同情况出现临床症状和肝功能异常也有不同。情况出现临床症状和肝功能异常也有不同。 结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存三、脂肪性肝病三、脂肪性肝病 肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化进展的过肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化进展的过 渡期，可由多种病因所导致，临床症状和渡期，可由多种病因所导致，临床症状和 肝功能差异因人而异。肝功能差异因人而异。结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存四、肝纤维化四、肝纤维化 如肝血管瘤、肝囊肿、原发性肝癌等。如肝血管瘤、肝囊肿、原发性肝癌等。 因肿瘤因肿瘤的良、恶性程度不同及临床病程差异较大，患者可的良、恶性程度不同及临床病程差异较大，患者可有明显症状或无症状，肝功能异常情况也有较大差有明显症状或无症状，肝功能异常情况也有较大差异。异。 结核病与其他肝病并存结核病与其他肝病并存五、肝脏良、恶性占位五、肝脏良、恶性占位 抓主要矛盾，抓主要矛盾，兼顾不同情况，兼顾不同情况，促全面恢复。促全面恢复。 结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗原原 则则 1 1. .抗病毒药物抗病毒药物( (干扰素类、核苷及核苷酸类干扰素类、核苷及核苷酸类) ) 干扰素类药物是用于乙肝和丙肝抗病毒治疗的干扰素类药物是用于乙肝和丙肝抗病毒治疗的基本药物。常用的有两种剂型基本药物。常用的有两种剂型( (聚乙二醇干扰素和普聚乙二醇干扰素和普通干扰素通干扰素) )。 核苷类和核苷酸类药物用于乙肝治疗，常用的核苷类和核苷酸类药物用于乙肝治疗，常用的有有( (拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦替诺福韦) )。结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗选用药物选用药物 2 2. .保肝降酶类药物：保肝降酶类药物： 甘草酸类制剂甘草酸类制剂( (复方甘草酸苷、甘草酸单胺、复方甘草酸苷、甘草酸单胺、 甘草酸二胺等甘草酸二胺等) )。 磷脂酰胆碱类药物磷脂酰胆碱类药物( (多烯磷脂酰胆碱、易善复多烯磷脂酰胆碱、易善复) )。 水飞蓟素类水飞蓟素类( (水林徍、水飞蓟宾水林徍、水飞蓟宾) )。 谷胱甘肽类谷胱甘肽类( (还原型谷胱甘肽、硫普罗宁还原型谷胱甘肽、硫普罗宁) )。 五味子类药物五味子类药物( (双环醇、联苯双脂等双环醇、联苯双脂等) )。 结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗选用药物选用药物 3 3. .退黄利胆药物（熊去氧胆酸，退黄利胆药物（熊去氧胆酸，SS腺苷蛋氨酸，腺苷蛋氨酸，甲硫氨酸甲硫氨酸VB1VB1注射液，硫酸镁制剂，退黄利胆口服液，注射液，硫酸镁制剂，退黄利胆口服液，茵栀黄，复方丹参注射液等）茵栀黄，复方丹参注射液等） 4 4. .促肝细胞再生药物（促肝细胞生长素，肝水解促肝细胞再生药物（促肝细胞生长素，肝水解肽等）肽等） 5 5. .免疫调节药物（胸腺素免疫调节药物（胸腺素-1 1，肾上腺皮质激素，肾上腺皮质激素，硫唑嘌呤，骁息等）。硫唑嘌呤，骁息等）。结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗选用药物选用药物研发历程研发历程研发历程研发历程甘草酸制剂甘草酸制剂天晴甘平拥有两种卓越保肝成分天晴甘平拥有两种卓越保肝成分通用名：通用名：异甘草酸镁注射液异甘草酸镁注射液 商品名：商品名：天晴甘美天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构天然甘草酸的手性差向异构 体体( ( 体甘草酸体甘草酸) )镁盐，两种镁盐，两种 保肝成分的全新组合保肝成分的全新组合肝脏靶向性更高，作用更快肝脏靶向性更高，作用更快快速抗炎，恢复肝功能快速抗炎，恢复肝功能更有效地防治各类肝损伤更有效地防治各类肝损伤安全性更高安全性更高天晴甘美百赛诺（双环醇片）（双环醇片）百赛诺百赛诺作用特点作用特点多层次保肝多层次保肝快速稳定降低快速稳定降低ALTALT、ASTAST适用于各类原因适用于各类原因所致肝损伤所致肝损伤显著改善肝组织损伤显著改善肝组织损伤安全性好安全性好保护肝细胞膜的完整性保护肝细胞膜的完整性百赛诺对四氯化碳所致的离体大鼠肝细胞损伤有显著的保护作用,从而维护细胞膜的完整性。GengTaoLiu,Bicyclol:ANovelDrugforTreatingChronicViralHepatitisBandC,MedicinalChemistry,2009,5(1),29-43.抑制胆固醇的抑制胆固醇的合成，促进合成，促进其排泌和转其排泌和转化化促进胆酸排促进胆酸排泌并抑制泌并抑制其重吸收其重吸收拮抗疏水性胆拮抗疏水性胆酸细胞毒，酸细胞毒，保护肝细胞保护肝细胞免疫调节免疫调节炎症抑制炎症抑制清除自由基抗氧化清除自由基抗氧化作用机制作用机制熊去氧胆酸促进内源性胆汁酸的排泌并抑制重吸收促进内源性胆汁酸的排泌并抑制重吸收促进胆汁酸的排泌促进胆汁酸的排泌抑制胆汁酸重吸收抑制胆汁酸重吸收UDCA的含量升高疏水性胆酸含量下降组成改变改变胆汁酸的组成改变胆汁酸的组成膜稳定作用膜稳定作用稳定细胞膜UDCA甾体核膜无极性区结合UDCA疏水胆酸无毒微胶粒拮抗细胞毒拮抗细胞毒拮抗细胞毒包裹稳定肝细胞，拮抗疏水性胆酸细胞毒抑制合成速率抑制合成速率UDCA甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A还原酶还原酶抑制抑制合成速率下降合成速率下降提高胆汁磷脂的含量提高胆汁磷脂的含量胆固醇溶解成微胶粒胆固醇溶解成微胶粒溶石利胆溶石利胆促排泄、抑吸收促排泄、抑吸收保护肝细胞保护肝细胞促促胆胆固固醇醇转转化化、排排泄泄抑抑制制胆胆固固醇醇重重吸吸收收溶胆固醇结晶溶胆固醇结晶抑制肝脏胆固醇的合成，促进其转化和排泄134使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用2抑制IL-2、IL-4、干扰素IFN和肿瘤坏死因子TNF的产生提高IL-10、IL-12的水平免疫调节免疫调节l 硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用l 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和NaNa-K-K-ATP-ATP 酶活性酶活性l 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用l 肝病时内源性肝病时内源性SAMeSAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭l 补充外源性补充外源性SAMeSAMe对肝内胆汁淤积有防治作用对肝内胆汁淤积有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMeAMe)转甲基途径转甲基途径腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸甲基甲基HHH质膜磷脂质膜磷脂CH3转甲基转甲基激素激素神经递质神经递质药物药物核酸核酸C 转硫基途径转硫基途径解毒解毒胆汁酸硫化胆汁酸硫化与胆汁酸结合与胆汁酸结合硫酸盐硫酸盐牛磺酸牛磺酸谷胱甘肽谷胱甘肽半胱氨酸半胱氨酸高胱氨酸高胱氨酸半胱蛋氨酸半胱蛋氨酸腺苷高胱氨酸腺苷高胱氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸CH3 1 1. .抗结核治疗初期，一般应用异烟肼、利抗结核治疗初期，一般应用异烟肼、利 福平、吡嗪酰胺作为核心治疗的为多。上述福平、吡嗪酰胺作为核心治疗的为多。上述 药物对肝脏影响较大。如有可能尽量选用对药物对肝脏影响较大。如有可能尽量选用对 肝脏影响相对较小的药物。肝脏影响相对较小的药物。 2 2. .治疗的同时，可预防性应用一些对肝细胞有治疗的同时，可预防性应用一些对肝细胞有 保护作用的药物。高危人群，整个治疗周期可保护作用的药物。高危人群，整个治疗周期可 能全程都要应用保肝药物。能全程都要应用保肝药物。 结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗抗结核治疗抗结核治疗 国际指南建议国际指南建议ALTALT5 5倍或倍或ALTALT3 3倍，但有明显肝倍，但有明显肝损伤临床症状和体征者，应考虑停药。在应用强效损伤临床症状和体征者，应考虑停药。在应用强效保肝药物的同时，还应密切观察患者病情变化，定保肝药物的同时，还应密切观察患者病情变化，定期检测，及时做进一步处理。期检测，及时做进一步处理。结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗抗结核治疗抗结核治疗 未达到上述停药标准，无临床症状，只有血清ALT的轻度升高，无黄疸或黄疸略有升高的患者，可在应用前述保肝降酶退黄药物的基础上，继续抗结核治疗。同时密切监测患者肝功能的变化，依据其变化随时调整治疗方案。结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗轻度肝损伤轻度肝损伤治疗原则：治疗原则：加强支持疗法，蛋白、血浆、凝血因子的补充。加强支持疗法，蛋白、血浆、凝血因子的补充。强效的保肝降酶退黄药物，应用四代甘草酸制剂及强效的保肝降酶退黄药物，应用四代甘草酸制剂及熊去氧胆酸、熊去氧胆酸、SS腺苷蛋氨酸为主。腺苷蛋氨酸为主。保护残存的肝细胞，刺激肝细胞再生，大剂量应用保护残存的肝细胞，刺激肝细胞再生，大剂量应用促肝细胞生长素等药物。促肝细胞生长素等药物。调整好患者内环境，注意出入量、电解质平衡，并调整好患者内环境，注意出入量、电解质平衡，并保护好患者重要脏器的功能。保护好患者重要脏器的功能。 结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗重度肝损伤重度肝损伤 1 1. .病毒携带者合并病毒携带者合并 如为乙肝病毒携带者，其如为乙肝病毒携带者，其ALTALT低于血清正常值，通常继低于血清正常值，通常继续抗结核治疗，乙肝暂不考虑治疗，因其未达到治疗标准续抗结核治疗，乙肝暂不考虑治疗，因其未达到治疗标准（ALTALT超过血清正常值超过血清正常值2 23 3倍以上或肝组织炎症倍以上或肝组织炎症2 2级、肝纤级、肝纤维化维化2 2期以上者）。因此类患者仍处于免疫耐受期，过早期以上者）。因此类患者仍处于免疫耐受期，过早治疗很难见效。治疗很难见效。结核合并肝损害治疗结核合并肝损害治疗合并其他肝病合并其他肝病 即使部分患者在抗结核治疗中，出现即使部分患者在抗结核治疗中，出现ALTALT升高，一般认升高，一般认为是药物损伤所致，并非患者的免疫反应所引起，一般仍不为是药物损伤所致，并非患者的免疫反应所引起，一般仍不做抗病毒治疗。做抗病毒治疗。 如为丙肝患者，病毒载量高于正常值，如为丙肝患者，病毒载量高于正常值，ALTALT水平不高者水平不高者（指南界定，不考虑（指南界定，不考虑ALTALT水平，只要丙肝患者病毒载量高者，水平，只要丙肝患者病毒载量高者，都要进行治疗）是否治疗，则要权衡利弊，依据病人情况作都要进行治疗）是否治疗，则要权衡利弊，依据病人情况作出决定。出决定。2 2合并急性肝炎：合并急性肝炎： 如果合并甲型肝炎或戊型肝炎，治疗重点如果合并甲型肝炎或戊型肝炎，治疗重点在于保肝、恢复其肝功能。两者均不用抗病毒在于保肝、恢复其肝功能。两者均不用抗病毒治疗。通常情况下，半年左右即可恢复，一般治疗。通常情况下，半年左右即可恢复，一般不会形成慢性感染。抗结核治疗与否视其肝功不会形成慢性感染。抗结核治疗与否视其肝功能损伤程度，轻者可同时抗结核治疗。能损伤程度，轻者可同时抗结核治疗。3 3与慢性活动性肝炎合并：与慢性活动性肝炎合并： 患者有病毒复制和一定程度的肝功能损伤，患者有病毒复制和一定程度的肝功能损伤，提示患者处于免疫清除期。应在抗结核治疗和保提示患者处于免疫清除期。应在抗结核治疗和保肝治疗的同时，考虑抗病毒治疗。抗病毒药物选肝治疗的同时，考虑抗病毒治疗。抗病毒药物选择干扰素或是核苷（酸）类，应依据患者病情和择干扰素或是核苷（酸）类，应依据患者病情和意愿，权衡利弊后，再考虑应用。意愿，权衡利弊后，再考虑应用。 关于干扰素应用的注意事项： 干扰素因其具有直接抗病毒、免疫调节、抗增殖的药理作用，广泛用于乙肝、丙肝的抗病毒治疗。但结核病合并活动性乙、丙肝，干扰素应用要慎重。结核伴空洞和重型结核病患者，因干扰素抗增殖和较多的副作用影响结核病的恢复，一般不用干扰素，以核苷（酸）类药物更为适宜。 4合并重型肝炎（急、慢性肝衰竭）： 治疗原则同药物引起的重型肝病，应停用所有的抗结核药物，全力治疗肝功能衰竭。与药物性引发的重型肝损伤不同点主要在原发病治疗（即病因治疗不同）。 5合并自身免疫性肝病： 无论何种自身免疫性肝病（AIH、PBC、PSC）的治疗，免疫抑制剂特别是肾上腺皮质激素应用要特别慎重，尽量避免其降低机体免疫力，加重感染，延缓疾病恢复等严重副作用；病情需要者，可考虑其它药物如硫唑嘌呤、骁息等。 自身免疫性肝病以应用保肝、降酶、退黄等药物进行对症治疗为主。主要应用熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸为主。保肝降酶应以为34代甘草酸制剂如异甘草酸镁、双环醇等药物。依病情和机体状况考虑免疫抑制剂的应用。 6.合并酒精性和或非酒精性肝病： 原则为综合治疗。如戒酒，非酒精性应关注其它相关因素（如高血糖、高血脂、肥胖等）并给与对症治疗。 同时还应注意饮食调控，参加有氧运动等辅助治疗。 保肝治疗以应用水飞蓟素、磷脂酰胆碱等药物为宜。 7.合并良、恶性肿瘤： 合并肝囊肿、血管瘤等良性肿瘤，无症状者暂不治疗，定期观察，依据症状再做进一步治疗。 恶性肿瘤则应考虑手术、射频、肝动脉化疗栓塞等及时处理。小结小结 1 抗结核病治疗中可引发肝损伤临床较为常见，应加强重视。 2 药物性损伤和与各种肝病并存现象为两种主要表现形式。 3 肝损伤程度轻重不一，尤其要重视重度肝损伤的早期识别和处理。 4 治疗上要抓主要矛盾，两者兼顾，用药慎重，综合平衡。