哮喘总体控制Malcolm R SearsAstraZeneca Chair in Respiratory EpidemiologyFirestone Institute for Respiratory HealthMcMaster University and St Josephs HealthcareHamilton, Ontario Canada仅代表专家个人观点，详细使用方法请参见信必可说明书声明担任顾问或咨询委员会成员：Almirall, AstraZeneca, Forest, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Nycomed, Palatin研究资助：部分研究资助来自包括阿斯利康和默克制药有限公司呼吸流行病学主席:由阿斯利康和McMaster大学联合资助目的回顾哮喘控制目标达到当前控制减少未来风险讨论联合使用吸入糖皮质激素和长效激动剂进行研究的原因 回顾布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗临床研究的有效性和安全性。哮喘控制水平特征特征控制控制(满足以下各足以下各项）部分控制部分控制(任何一周出任何一周出现任何一任何一项)未控制未控制日日间症状症状无无 (每周每周2次次)每周大于每周大于2次次任何一周中出任何一周中出现3项以上哮以上哮喘部分控制的喘部分控制的特征特征活活动受限受限无无任何任何夜夜间症状症状 / 憋醒憋醒无无任何任何按需按需药物的使用物的使用 / “缓解解”治治疗无无(每周每周2次）次）每周大于每周大于2次次肺功能肺功能(PEF 或或 FEV1)正常正常任何一天任何一天30% PEF急诊住院哮喘控制哮喘控制哮喘控制哮喘控制常规常规干预干预早期早期干预干预即刻即刻干预干预症状和体征单一吸入剂治疗单一吸入剂治疗可调节维持剂量可调节维持剂量症状症状单一吸入剂ICS/LABA治疗 - 症状加重时的即刻干预合适的治疗？Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal Chapman KR, Barnes NC, Greening AP, Jones PW, Pedersen S. Thorax 2010;65:747-52布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗策略治疗仅较单用布地奈德或持续低剂量使用布地奈德/福莫特罗在哮喘控制方面更有效仅有17%使用单一吸入装置维持缓解治疗策略治疗的患者达到控制使用缓解药物 0.9吸 /天夜间憋醒12%多于一半的研究天数中存在哮喘症状5名患者中的1名每年存在一次严重急性发作痰中和活检中嗜酸粒细胞数显著增加“无证据提示单一吸入装置维持缓解治疗策略优于传统策略”对于Chapman等述评的回复Peters MJ, Jenkins CR; Reddel HK, Yan KY; Bowler S, Serisier D. Thorax 2011;66:86-88用错误的事实、表述和结论进行误导忽略对照药物的数据选择性省略相关数据没有讨论所有相关的Cochrane综述嗜酸粒细胞增多计数在可控制的范围内缺乏良好的控制数据反映了哮喘的严重程度所谓标准或“最佳”的治疗并没有表现更好什么是证据?布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗是否比同等剂量布地奈德/福莫特罗加短效 -激动剂更有效 ?到首次严重急性发作时间随机后的天数随机后的天数无无严重急性重急性发作的患者作的患者 (%)布地奈德布地奈德/福莫特福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特福莫特罗布地奈德布地奈德/福莫特福莫特罗 + SABA4 x BUD + SABA1009080706050403020100040120160200240280320 36080风险 45% 47% 布地奈德/福莫特罗 + 布地奈德/福莫特罗vs. 布地奈德/福莫特罗 + SABAvs. 4 x BUD + SABA p-值0.0010.001OByrne PM, et al. AJRCCM 2005;171:129-36布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗的优势与福莫特罗还是布地奈德抑或两者合用有关?随机化后天数随机化后天数严重急性发作的患者严重急性发作的患者(%)到首次严重急性发作时间 1200180240300360252015105060布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 降低瞬时风险降低瞬时风险: 27% vs 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 福莫特罗福莫特罗 45% vs 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 特布他林特布他林 P0.005P0.01P0.001特布他林福莫特罗 布地奈德/福莫特罗布地奈德布地奈德/福莫特罗维持福莫特罗维持 + 按需按需Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368:744-53请注意：奥克斯在中国没有被批准作为哮喘缓解药物使用布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗是否比更高维持剂量布地奈德/福莫特罗加短效 -激动剂更有效 ?到首次严重急性发作时间151050400608010012014016020严重急性发作的患者严重急性发作的患者(%)随机后天数P0.05NSP0.01布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 降低瞬时风险降低瞬时风险: 33% vs 沙美特罗/氟替卡松 26% vs 2 倍剂量布地奈德/福莫特罗 沙美特罗/氟替卡松 布地奈德/福莫特罗 布地奈德/福莫特罗 + 布地奈德/福莫特罗Kuna et al, Int J Clin Pract 2007;61:725-36布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗是否比最大剂量氟替卡松/沙美特罗更有效?布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗在未控制哮喘中与高剂量沙美特罗/氟替卡松比较Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437-2446治疗策略治疗策略布地奈德布地奈德 + 福莫特罗福莫特罗维持缓解治疗维持缓解治疗最大剂量沙美特最大剂量沙美特罗罗 + 氟替卡松治氟替卡松治疗疗显著性差异显著性差异剂量200/6g* 2 吸 b.i.d. + p.r.n.50/500g b.i.d.无症状天数10.7% 47.2%11.2% 48.1%NS夜间憋醒32.1% 12.0%32.2% 13.3%NS哮喘控制天数 6.3% 44.0% 5.8% 44.9%NSACQ-5 1.84 1.08 1.89 1.12NS晨间 PEF 330 360 329 359NS*200/6 g为设定剂量，相当于160/4.5 g 输出剂量布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗在未控制哮喘中与高剂量沙美特罗/氟替卡松比较Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437-2446治疗策略治疗策略布地奈德布地奈德 + 福莫特罗福莫特罗维持加缓解治疗维持加缓解治疗最大剂量沙美特最大剂量沙美特罗罗 + 氟替卡松治氟替卡松治疗疗显著性差异显著性差异剂量200/6* 2 吸 b.i.d. + p.r.n.50/500 b.i.d.无症状天数10.7% 47.2%11.2% 48.1%NS夜间憋醒32.1% 12.0%32.2% 13.3%NS哮喘控制天数 6.3% 44.0% 5.8% 44.9%NSACQ-5 1.84 1.08 1.89 1.12NS晨间 PEF 330 360 329 359NS住院9 / 100 pts / yr13 / 100 pts / yrP=0.046急性发作25 / 100 pts / yr31 / 100 pts / yrP=0.039ICS 剂量 (BDP 相当剂量)1238 g/day2000 g/day P0.0001*200/6 g为设定剂量，相当于160/4.5 g 输出剂量到首次和第二次严重急性发作时间布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 + SABA随机后天数随机后天数急性发作的患者数急性发作的患者数(%)0306090120 150 180051015第一次急性发作 (主要研究终点)0306090120 150 1800 053214第二次急性发作到首次急性发作到首次急性发作, 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 vs 沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 + SABA: 发作风险差异发作风险差异,：18 %， p=0.12Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437-46累积严重急性发作率急性发作次数急性发作次数/患者患者布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 + SABA随机后天数随机后天数03060901201501800.00.10.20.3P 0.05布地奈德/福莫特罗 + 布地奈德/福莫特罗 vs. 沙美特罗/氟替卡松 + SABA 降低降低降低降低21%21%发作率发作率发作率发作率Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437-46布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗是否比常规最佳治疗更有效?研究设计随机,开放,模拟现实情况，有效性研究 加拿大91 个中心，n=1538周筛选期筛选期2周周患者常规哮喘患者常规哮喘治疗治疗041326R布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 1 吸吸 160/4.5 g bid + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 “按需按需”常规最佳治疗常规最佳治疗(由研究者决定由研究者决定)Sears MR, et al. ERJ 2008;31:982-9严重哮喘急性发作的平均次数（所有类型）急性急性发作次数作次数/人人 .15.10.50000306090120150180随机后天数随机后天数.10.050布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗常规最佳治疗常规最佳治疗事件频率CBP= 0.21 次/人/年B/F+B/F= 0.19次/人/年p = 0.63Sears MR, et al. ERJ 2008;31:982-9平均急诊和住院次数（次/人）事件数事件数/患者患者.15.10.0500.10.0500306090120150180.10.0500306090120150180随机后天数随机后天数布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗常规最佳治疗常规最佳治疗0 0 0 0306090120150180CBP: 0.078次/人/年B/F+B/F: 0.044次/人/年p = 0.07Sears MR, et al. ERJ 2008;31:982-9减少次数= 43%总体吸入激素剂量prn = 按需使用吸入激素剂量：吸入激素剂量：ug/天天 (倍氯米松等效剂量倍氯米松等效剂量)0100300500700最佳常规治疗最佳常规治疗布地奈德布地奈德/福莫特福莫特罗罗 维持加缓解维持加缓解1015 m mg/天天748 m mg/天天248 m mg prn500 m mg 常规常规减少减少26% ICS 量量p0.00019001100平均剂量平均剂量(g)布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗是否能够控制气道炎症?110 名患者，5个研究中心，入组标准与主体研究一致；随访2和随访5进行痰检验 (结果由治疗医师保存）研究开始时平均嗜酸粒细胞计数均在正常范围研究结束时平均嗜酸粒细胞计数在两治疗组中仍均在正常范围布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗并未对炎症失去控制总体ICS剂量减少了26%痰嗜酸粒细胞计数布地奈德/福莫特罗+布地奈德/福莫特罗常规最佳治疗（CBP)痰嗜酸粒细胞计数痰嗜酸粒细胞计数几何均值几何均值(%)p=0.193基线和治疗后平均比值: B/F+B/F = 0.71 (p=0.0502)，CBP= 0.99 (p=0.97)0.990.731.221.16 Sears MR, et al. ERJ 2008;31:982-9高固定剂量或低剂量布地奈德/福莫特罗加按需布地奈德/福莫特罗治疗患者气道炎症方面的对比Pavord ID, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1083-1089治疗策略治疗策略布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 200/6* b.i.d. 加加 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 p.r.n.布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 800/12* b.i.d. 加特布他林加特布他林p.r.n.P 值值 (显著显著性差异性差异)ICS / LABA 剂量604 / 181600 / 24* 标示为设定剂量高固定剂量或低剂量布地奈德/福莫特罗加按需布地奈德/福莫特罗治疗患者气道炎症方面的对比Pavord ID, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1083-1089治疗策略治疗策略布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 200/6* b.i.d. 加加 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 p.r.n.布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 800/12* b.i.d. 加特布他林加特布他林p.r.n.P 值值 (显著显著性差异性差异)ICS / LABA 剂量604 / 181600 / 24痰嗜酸粒细胞计数1.6% 1.9%2,2% 1.2% 0.038* 标示为设定剂量高固定剂量或低剂量布地奈德/福莫特罗加按需布地奈德/福莫特罗治疗患者气道炎症方面的对比Pavord ID, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1083-1089治疗策略治疗策略布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 200/6* b.i.d. 加加 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 p.r.n.布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 800/12* b.i.d. 加特布他林加特布他林p.r.n.P 值值 (显著显著性差异性差异)ICS / LABA 剂量604 / 181600 / 24痰嗜酸粒细胞计数1.6% 1.9%2,2% 1.2% 0.038活检嗜酸粒细胞计数6.2 12.3细胞/mm27.7 4.8 细胞/mm25 年）频繁急性发作者显示肺功能下降幅度更大平均每年每次急性发作导致FEV1 下降 30.2 mL.假设 急性发作为炎症加剧期，导致更多的气道损伤哮喘总体控制: 当前控制与未来风险间的关系Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et alJ Allergy Clin Immunol 2010;125:600-608比较随着时间的延长，不同治疗策略下GINA定义下的哮喘控制的情况布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗 高剂量吸入激素加SABA相同剂量ICS/LABA加SABA更高剂量ICS/LABA 加 SABA入组患者为中重度未控制的哮喘患者（处于GINA3级和4级治疗）随着时间的延长，各治疗组达到哮喘控制的患者比例哮喘总体控制: 当前控制与未来风险间的关系Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et alJ Allergy Clin Immunol 2010;125:600-608研究最后一周的控制水平研究最后一周的控制水平控制控制控制或部分控制控制或部分控制布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗17.1 %55.8 %更高剂量ICS + SABA12.2 %45.0 %哮喘总体控制: 当前控制与未来风险间的关系Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et alJ Allergy Clin Immunol 2010;125:600-608治疗最后一周的控制水平治疗最后一周的控制水平控制控制控制或部分控制控制或部分控制布地奈德/福莫特罗 维持缓解治疗17.1 %55.8 %更高剂量ICS + SABA12.2 %45.0 %布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗17.4 %55.7 %同等剂量 ICS/LABA + SABA16.8 %52.9 %哮喘总体控制: 当前控制与未来风险间的关系Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et alJ Allergy Clin Immunol 2010;125:600-608治疗最后一周的控制水平治疗最后一周的控制水平控制控制控制或部分控制控制或部分控制布地奈德/福莫特罗 维持缓解治疗17.1 %55.8 %更高剂量ICS + SABA12.2 %45.0 %布地奈德/福莫特罗 维持缓解治疗17.4 %55.7 %同等剂量 ICS/LABA + SABA16.8 %52.9 %布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗17.8 %54.3 %更高剂量ICS/LABA + SABA18.8 %54.5 %小结有效性布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗比固定剂量ICS/LABA联合加短效治疗激动剂作为缓解治疗更有效延长到首次急性发作时间 减少急性发作次数 该效应来自于福莫特罗和布地奈德的共同作用 吸入和口服的激素量均更低Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal Chapman KR, Barnes NC, Greening AP, Jones PW, Pedersen S. Thorax 2010;65:747-52布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗策略仅较单用布地奈德或持续低剂量使用布地奈德/福莫特罗在哮喘控制方面更有效仅有17%使用维持缓解治疗策略的患者达到控制使用缓解药物 0.9吸 /天夜间憋醒12%多于一半的研究天数中存在哮喘症状5名患者中的1名每年存在一次严重急性发作痰中和活检中嗜酸粒细胞数显著增加“无证据提示维持缓解治疗策略优于传统策略”总体控制优于任何对照组布地奈德单用，更低，相同或更高固定剂量布地奈德/福莫特罗；最大剂量沙美特罗/氟替卡松；与对照组相同的临床控制比对照组更少的急性发作嗜酸粒细胞仍在控制范围比常规治疗更少的急性发作使用单一布地奈德/福莫特罗吸入剂维持缓解治疗是有效的- 但是否安全?长效长效激动剂和哮喘不良事件的荟萃分析激动剂和哮喘不良事件的荟萃分析呼吸科-过敏药物监督委员会，药品安全和风险管理监督委员会和儿科监督委员会联合会议（2008年12月10-11日）所提供 的简要数据Mark Levenson, Ph.D.Quantitative Safety and Pharmacoepidemiology GroupDivision of Biostatistics 6Office of BiostatisticsOffice of Translational ScienceCenter for Drug Evaluation and ResearchUnited States Food and Drug AdministrationFDA对长效激动剂和哮喘相关不良事件的 荟萃分析荟萃分析的结果是基于对LABAs治疗哮喘的所有随机平行临床观察中患者的数据分析得出FDA为事后结果判定和数据结构的递交提供指导FDA 也对数据分析包括总体回顾研究目的，研究终点的定义，研究人群，亚群选择和统计学方法的事先过程进行详细说明风险差异, 所有哮喘研究终点每1000名受试者终点LABAn / NNon-LABAn / N风险差异95% CI哮喘死亡16 / 301484 / 308060.400.11, 0.69死亡 / 插管44 / 3014827 / 308060.570.01, 1.12住院369 / 30148299 / 308062.570.90, 4.23复合结果381 / 30148304 / 308062.801.11, 4.49附加比较:4.3.1 LABA 不伴ICS随机化vs. 无 LABA患者随机分配使用LABA而非ICS，与患者随机分配至无LABA治疗组相比较.需指出联合治疗产品舒利迭和信必可无法成为这种比较的一部分4.3.2 LABA 伴ICS的随机化 vs. 随机化 ICS患者随机接受LABA和ICS的治疗，与患者随机接受ICS和其他非LABA的治疗相比较。指定的ICS需在每个研究的两组治疗组中相同，包括剂量也要相同。 Levenson meta-analysis, p.12风险差异,哮喘部分结果，使用ICS,每1000例受试者LABAn / NNon-LABAn / N风险差异95% CILABA 不含不含 随机化随机化 ICS vs无LABA350 / 22286279 / 244743.631.51, 5.75LABA含含 随机化ICS vs随机化ICS31 / 786226 / 73300.25-1.69, 2.18FDA对长效激动剂和哮喘相关不良事件的 荟萃分析44 例使用LABA的患者发生死亡和插管22,286名参与研究的受试者中不强制使用ICS 者43 例发生死亡(0.19%)7,862名参会研究的受试者中强制使用ICS者1例发生死亡 (0.01%)单一装置的联合治疗无论沙美特罗/氟替卡松或布地奈德/福莫特罗均无相关死亡或插管发生布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗在哮喘临床观察中的安全性Sears MR, Radner F. Respir Med 2009;103:1960-1968安全性数据来自于6个大型，平行分组，双盲的哮喘治疗临床观察，比较 信必可维持缓解治疗 (n = 5584) 其他治疗(n = 8762) 时间 12 个月 (n=4) 和6个月(n=2)结果: 死亡 死亡(所有/任何原因) 发生于15名患者- 4例 (0.06%)发生于信必可 维持缓解治疗组, 11例 (0.11%) 发生于对照组 研究者均否认与研究药物无关 2 例哮喘死亡 (每组各1例) 4 例心脏相关死亡 (所有4例均来自于对照组) 信必可维持缓解治疗组与对照组相比无任何类型死亡风险的增加 全因死亡风险比为0.54 (95% CI 0.12-1.81) 非致死性严重不良事件(SAEs) - 哮喘 哮喘相关的SAEs在布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗组较其他治疗组减少51 (0.77%) vs. 136 (1.38%) 风险比= 0.55, 95% CI 0.390.77 非致死性严重不良事件(SAEs) - 总体 总SAEs的发生率布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗组与其他治疗组相似 292 (4.39%) vs. 455 (4.63%) 风险比0.95, 95% CI 0.811.10到首次哮喘相关严重不良事件时间p=0.002到首次非致死性哮喘相关SAE时间Kaplan-Meier 生存曲线显示到首次哮喘相关SAE出现时间较对照组延长。SAE的风险在特定时间点较对照组下降 (p=0.002). 预计风险比为0.60 (95% CI 0.44, 0.84) p=0.002 (Cox 回归模型)与对照组相比，哮喘相关 SAE 减少40%布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗在哮喘治疗中的安全性哮喘相关的非致死性严重不良事件与对照组相比减少了45%因不良事件导致的哮喘相关的治疗中断与对照组相比显著减少了55% 。总体死亡率，所有非致死性SAEs 和DAEs 在布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗组较对照组降低因2-激动剂或ICS引起的各级不良事件均无显著差异结论 疗效和安全性布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗比固定剂量ICS/LABA加短效激动剂缓解治疗更有效延长到首次出现急性发作时间减少急性发作次数 有效性与福莫特罗和布地奈德两者均有关 吸入和口服激素量更低布地奈德/福莫特罗维持加缓解治疗是安全的症状缓解药物使用日常活动肺功能疾病不稳定/恶化急性发作肺功能丧失药物不良反应达到定义为减少定义为当前控制未来风险哮喘总体控制Thank you