类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA)胡绍先胡绍先学时数：学时数：2 2学时学时1、掌握RA的临床表现、诊断和鉴别诊断 掌握RA的治疗2、熟悉RA的病理改变和实验室检查3、了解RA的病因、发病机制讲授目的和要求讲授主要内容概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，欧美为1% 60%70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoid factor, RF）概 述 尚不完全清楚（一）感染因子：改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecular mimicry)（二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病病 因机体免疫功能异常 抗原（Ag）进入人体 Th细胞活化 分泌细胞因子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变抗原（Ag） 滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程发病机制RA的基本病理改变滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）病 理80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎临床表现 关节表现 晨僵(morning stiffness) 持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(tenderness) 对称性、持续性 关节肿胀(swelling) 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形(joint deformity) 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等梭形肿胀梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜尺侧偏斜峰谷畸形n颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压n肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀n颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限特殊关节表现关节功能状态分级（美国风湿病学会）级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作， 但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限1. 类风湿结节(rheumatoid nodules) 多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动2. 类风湿血管炎 可出现在任何系统3. 肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎关节外表现类 风 湿 皮 下 结 节 心包炎是最常见的心脏受累表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤 抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少nFetly综合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒细胞减少等n干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS） 约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征实验室和其他检查血常规(blood routine) 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(C reactive protein,CRP) 观察疾病活动性和严重性的指标自身抗体检查 类风湿因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的RF 抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断抗角蛋白抗体谱 名称 阳性率（%） 特异性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96RA相关的自身抗体其他免疫学检查免疫复合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement, C) 急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症 关节滑液(synovial fluid) ml； 关节有炎症时滑液增多 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高； 关节炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检 呈血管炎改变其他辅助检查 关节X线检查 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松； II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期 关节面出现虫凿样破坏性改变； 期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况影像学检查关节影像X线ECTn 美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准n 一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点， 结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析诊断标准RA分类标准 （美国风湿病学会1987年） 晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周； 有3个或3个以上的关节肿，至少6周； 腕、掌指、近端指关节肿，至少6周； 对称性关节肿，至少6周； 有皮下结节； 手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)； 血清RF含量升高 满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA鉴别诊断强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA) 骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等治 疗目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏， 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键一般性治疗休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗药物治疗 (一) 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等n 注意事项：剂量个体化， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs（二）改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)药物药物起效时起效时间间( (个月个月) ) 常用剂常用剂量量( (mgmg ) ) 给药给药途径途径 毒性反应毒性反应甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1 1- -2 2 1515 每周每周 口服口服 肌注肌注 静注静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）可能危及生命） 柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶1 1- -2 2 10001000 2323 次次/ /日日 口服口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。不耐受。 对磺胺过敏者不宜服用对磺胺过敏者不宜服用 来氟米特来氟米特 1 1- -2 2 10201020 1 1 次次/ /日日 口服口服 腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹高，脱发、皮疹 氯喹氯喹2 2- -4 4 250250 1 1 次次/ /日日 口服口服 头晕、头痛、皮疹、头晕、头痛、皮疹、视网膜毒视网膜毒性、性、心肌心肌损害，禁用于窦房结损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者功能不全，传导阻滞者 常用于常用于RARA的的DMARDsDMARDs啶啶 常用于常用于 RARA 的的 DMARDsDMARDs 药物药物 起效起效时间时间( (个月个月) ) 常用剂量常用剂量( (mgmg) ) 给药给药 途径途径 毒性反应毒性反应 羟氯喹羟氯喹 2 2- -4 4 200 200 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者不全，传导阻滞者 金诺芬金诺芬 4 4- -6 6 3 3 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。但发生率低，腹泻常见。 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2 2- -3 3 5050150150 1 1 次次/ /日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）肠道症状、肝功能异常） 青霉胺青霉胺 3 3- -6 6 250250750750 1 1 次次/ /日日 口口服服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病重自身免疫病 强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用 适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者 GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用 不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC)1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙 白勺总甙 600mg， bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等（四）植物药 1、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-（TNF-） （1） infliximab 是TNF-的单克隆抗体 （2）etanercept 是重组的人可溶性TNF-受体融合蛋白 2、自体外周血干细胞移植其他治疗外科疗法n 滑膜切除术n 人工关节置换术n 关节融合术n 其他软组织手术预 后 多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高 持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差 影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性n常见死亡原因 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等1、RA有哪些临床表现？2、如何诊断类风湿关节炎？3、试述RA的治疗。4、影响RA预后的因素有哪些？复习思考题