第五章第五章 常用的临床科学研究常用的临床科学研究的具体方法的具体方法1常用的临床医学研究具体方法一、概述 当代临床医学正在经历由经验型向科学型的发展，临床疾病的自然规律，有关病因、诊断、治疗的规律，应从病人的群体中去探讨、去取得，而过去临床上诊断、治疗病人往往只凭个人的经验或前人的经验，这有很大的局限性，不够准确与精确，如中医的发展就面临这样的困境。现代医学的发展，现代医学的发展，要求临床医学从由要求临床医学从由“经验型经验型”向向“科学型科学型”发展，发展，要求对疾病作出要求对疾病作出“概率化概率化”的诊断，科学的治疗与的诊断，科学的治疗与决策，精确的预后判断，这就需要群体的研究方法。决策，精确的预后判断，这就需要群体的研究方法。2常用的临床医学研究具体方法 临床医师在工作实践中碰到的主要问题是：病人患的是什么病，是什么原因引起的？诊断的依据有哪些？诊断的准确度如何？这种疾病在人群发生的概率是多大？患病后的结局是什么？如何治疗？如何决策？治疗措施的作用机理是什么？治疗措施的确切效果如何？临床科研的主要任务就是帮助临床医师去准确、精确、具体地回答上述这些问题。3常用的临床医学研究具体方法 在临床上可以广泛开展的是以病人为研究对象、能结合医疗实践活动进行的临床科学研究。 临床科学研究是按科学的实验方法，研究疾病临床阶段的规律而进行的各种临床试验过程。包括以下几方面： 1、研究某一疾病的病因或机理，寻求早期诊断指标； 2、根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型； 3、研究影响疗效的因素及疗效对比（目前，这是主要的研究方面）。4常用的临床医学研究具体方法 临床科研是对疾病的病因、诊断、治疗、预后的临床科研是对疾病的病因、诊断、治疗、预后的研究。疾病的病因研究。疾病的病因比较复杂，往往是多种因素引起的，通常用病例对照研究与队列研究的方法进行探索与验证。疾病的诊断方法疾病的诊断方法很多，有物理-影像学的：X光、CT、超声波、各种内窥镜探查与造影，有生化的各种试验，有血清学与免疫学的各种检查。然而，这些诊断方法的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、预测价值等，均要通过“诊断试验”进行评价。疾病的治疗疾病的治疗可采用药物、手术、理疗、放疗、针灸等方法进行，而这些措施的确切效果如治愈率、有效率与副作用等均需用“治疗试验”进行观察。疾病的预后疾病的预后如康复概率、生存率、致残率、复发率等，要用前瞻性随访研究加以测定。5常用的临床医学研究具体方法二、临床科研中需注意的问题（1）临床试验设计困难临床试验设计困难 医学科学研究中的临床试验是最困难的。由于不允许医学科学研究中的临床试验是最困难的。由于不允许人为造成特定的病态，且通常抽样的随机分布也不充分，人为造成特定的病态，且通常抽样的随机分布也不充分，因此很难达到统计学的实验设计要求，提出严格的试验设因此很难达到统计学的实验设计要求，提出严格的试验设计方案。如果不按统计学要求进行临床试验，所得数据又计方案。如果不按统计学要求进行临床试验，所得数据又无法用统计方法分析。无法用统计方法分析。 如果试验因素及水平数比较少，且抽样的随机性较好，如果试验因素及水平数比较少，且抽样的随机性较好，所得资料的统计分析结论是有科学依据的，是可靠的，因所得资料的统计分析结论是有科学依据的，是可靠的，因此应尽量按科学的试验设计进行临床试验。此应尽量按科学的试验设计进行临床试验。6常用的临床医学研究具体方法（2）临床试验存在医学伦理学问题临床试验存在医学伦理学问题 开展临床科研，进行治疗试验，医德是一个很敏感的问题，某种新疗法或措施在动物实验的基础上，若不经过小范围的人群试验就推广应用，这不仅是不负责任的态度，而且可能给使用者的生命与健康带来很大的危害。由于研究对象由于研究对象是人体，首先必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作，是人体，首先必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作，凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不允凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不允许轻易在人体上作试验的。许轻易在人体上作试验的。 临床试验要维护病人的权益，应贯彻临床试验要维护病人的权益，应贯彻“知情后同意知情后同意”的的原则原则，在签署“同意书”后，才能正式进行临床试验研究，而且病人有权随时退出所进行的临床试验。7常用的临床医学研究具体方法（3）临床试验影响结果的因素多，且不易控制临床试验影响结果的因素多，且不易控制 为使临床试验的研究过程切实可行，使研究结果得到较明确的结论，设计时，在众多影响结果的因素中只宜选择一个或少数几个重要因素作为研究内容，其他的视为非研究因素。由于非研究因素很多、也很复杂，有些是已知的，有些是未知的；有些是可测量的，有些无法测量，对于这些非研究因素在实验设计时难以加以完全的控制，这些因素或多或少地影响研究结果，会存在一定的偏倚。对研究结果应有清醒的认识。8常用的临床医学研究具体方法 例如尼莫地平（Nimodipine）对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛保护作用的研究，除了药物尼莫地平（研究因素）外，病人的性别、年龄、职业、营养状态、性格、神经类型、伴随疾病、蛛网膜下腔出血的程度与部位、原发性疾病（颅内肿瘤、脑外伤、高血压等）的性质与程度，医院的医疗条件，医务人员的素质、服务态度，内外科处理的方式等多种因素影响着药物的疗效。对于这些非研究因素的影响应该考虑到，并尽可能在设计时加以控制。9常用的临床医学研究具体方法（4）临床试验除随机对照治疗试验是实验性研究临床试验除随机对照治疗试验是实验性研究外，多数是观察性研究。外，多数是观察性研究。 观察性研究不能随机分配研究对象，难以控制复杂的非研究因素，为了得到比较真实可靠的研究结果，常模拟实验性研究，如配比的方法，使其在组与组之间基本达到均衡，但很多观察性研究不能用配比方法，在结果分析时发现各组间存在不均衡时，可采用多因素分析方法加以处理，以估计每个处理因素与考虑中的几个较重要的非处理因素各自对研究结果的独立作用。对结果的分析有一定的参考价值。10常用的临床医学研究具体方法（5）临床试验对象个体差异大临床试验对象个体差异大 临床试验个体对试验因素的反应，由于个体存在差异，即或患者的年龄、性别、病情相同，对试验的药物反应也有差异（个体间变异），因一个人的某项测定值总有波动，这是很多原因造成的，是控制不了的变异。（6）临床试验实际上多数是小样本试验临床试验实际上多数是小样本试验 临床试验由于多数采用小样本试验，组间比较时必须严格控制各种条件，受试对象必须确定个体变异小的，即严格规定研究总体的范围，并在试验设计中引入分层的方法。但是，实际执行是相当困难的。11常用的临床医学研究具体方法（7）临床试验观察指标中存在大量的软指标，影响临床试验观察指标中存在大量的软指标，影响结果的可靠性。结果的可靠性。 病人的临床症状是诊断疾病、衡量治疗的重要内容，但症状作为观察指标难以客观、定量测定，如疼痛、头晕、恶心等，不能定量测定的指标叫不能定量测定的指标叫“软软”指标指标。对那些缺乏诊断测量方法的症状，一般只凭医生和病人间的回答作为判断的根据，偏差是很大的，因为病人的感觉不仅在程度上缺乏共同的标尺，而且病人的心理作用也影响他们的回答。有人对几种头痛药和一种一种不能治疗头痛的药，用拉丁方实验设计处理200例头痛患者，那些服了实际上无治疗效果的药的病人生成服药后头痛减轻者为数不少。服有效药与无效药的治疗效果竟然没有区别。可见临床试验采用盲法控制偏差的重要。 对于那些不能定量测定的软指标，应尽量将其划分为不同的等级，使之半定量化，并注意等级划分的可行性，订出切实可行的半定量指标。有些看似客观的定性指标，如异常、正常、有病、无病、阳性、阴性，也含有软的成分，如超声波、心电图、 X光片，一位诊断者认为异常，而另一位则认为正常。实验设计时应考虑解决的办法。12常用的临床医学研究具体方法（8） 病人的依从性是临床试验成败的重要环节病人的依从性是临床试验成败的重要环节 临床试验由于病人的病情、性格、习惯、思想状况、文化程度、生活水平等方面的差异，对给予的处理因素，不一定能完全接受；对采取的措施不一定能完全服从；临床试验过程中，向病人收集研究资料，病人不一定能完全配合，这种接受（服从，配合）的程度，就是病人依从性的高低。病人的依从性与临床试验计划能否执行、研究结果是否真实，关系密切。因此，在临床试验设计时必须指定有效的措施提高病人的依从性，并建立一些测定依从性高低的方法，以估计依从性对实验结果影响的程度。13常用的临床医学研究具体方法（9）临床试验过程中存在着临床试验过程中存在着“时间差时间差” 临床试验一般是按就诊患者入院的顺序进行试验。由临床试验一般是按就诊患者入院的顺序进行试验。由于季节差异，疾病的自然进展，试验初期患者的情况与试于季节差异，疾病的自然进展，试验初期患者的情况与试验后期患者的情况的差异，试验设计时必须考虑这种验后期患者的情况的差异，试验设计时必须考虑这种“时时间差间差”对结果影响。如果对结果影响。如果“时间差时间差”不可避免，在统计处不可避免，在统计处理资料时可采用协方差分析，判断理资料时可采用协方差分析，判断“时间差时间差”对结果的影对结果的影响。响。（10）临床试验过程中，脱离观察（或失访）的临床试验过程中，脱离观察（或失访）的病例多病例多 临床试验过程中，病人脱离观察往往由以下原因所致：临床试验过程中，病人脱离观察往往由以下原因所致：病人用药后出现问题或病情恶化，或病人迁移他地，或病病人用药后出现问题或病情恶化，或病人迁移他地，或病人自己改用其他治疗等原因。人自己改用其他治疗等原因。“脱离观察脱离观察”的病例，在分的病例，在分析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察才允析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察才允许去掉。许去掉。14常用的临床医学研究具体方法（11）临床试验资料有关统计学方面的特点临床试验资料有关统计学方面的特点 统计检验一般只能得出统计检验一般只能得出“有无差别有无差别”的判断，若观察的判断，若观察单位多，组间均数或率差别小时，也可检出药效的差别，单位多，组间均数或率差别小时，也可检出药效的差别，但是总体的差别程度如何，是不明确的。因此，在实验设但是总体的差别程度如何，是不明确的。因此，在实验设计时必须考虑：计时必须考虑： 1）预先确定）预先确定“药效差药效差”和进行差异的显著性检验所和进行差异的显著性检验所需样本例数的设计，这样，临床试验后若有差别，便可作需样本例数的设计，这样，临床试验后若有差别，便可作出差别有临床意义的结论。出差别有临床意义的结论。 2）确定新药和旧药疗效相差到什么程度才有意义，）确定新药和旧药疗效相差到什么程度才有意义，研究者需从临床应用的实际价值来考虑。研究者需从临床应用的实际价值来考虑。15常用的临床医学研究具体方法（12）统计学上的第二类错误在临床试验中极为统计学上的第二类错误在临床试验中极为重要重要 药物有效性检验的同时应注意药物的安全性检验。旧药物有效性检验的同时应注意药物的安全性检验。旧药的安全性通过大量临床应用后业已明确，新药比旧药具药的安全性通过大量临床应用后业已明确，新药比旧药具有相对大的危险性。将有相对大的危险性。将“危险危险”当作当作“无危险无危险”所犯的错所犯的错误，相当于统计学上第二类错误往往是很严重的错误，不误，相当于统计学上第二类错误往往是很严重的错误，不可盲目追求大数量观察。可盲目追求大数量观察。 16常用的临床医学研究具体方法（13）临床试验资料非正态分布多）临床试验资料非正态分布多 统计处理时，应将非正态分布的数据变换为正分布，统计处理时，应将非正态分布的数据变换为正分布，或采用非参数统计方法。当然，例数较多时，不必进行数或采用非参数统计方法。当然，例数较多时，不必进行数据变换，可仍按正态分布资料进行数据处理。据变换，可仍按正态分布资料进行数据处理。（14）多指标的临床试验资料需进行综合分析）多指标的临床试验资料需进行综合分析 临床试验的药效评价是依据多数症状指标和观测值作临床试验的药效评价是依据多数症状指标和观测值作出的综合评价。采用综合评价方法和多变量统计分析方法出的综合评价。采用综合评价方法和多变量统计分析方法可能得出较为全面的结论。可能得出较为全面的结论。17常用的临床医学研究具体方法第一第一节病因研究与病因研究与评价价一种事件出现，必定有其一定的原因。了解引起疾病发生的原因及影响疾病发生发展的因素，这是有的放矢地进行预防和治疗的重要前提。因此，在在临床医学科研中床医学科研中,病因学病因学（etiology）的研究与）的研究与评价占有重要的地位，它不价占有重要的地位，它不仅决定着决定着诊断的正确、治断的正确、治疗的得当，而且关系到的得当，而且关系到预防疾病的决策和效防疾病的决策和效果果。它是每位临床医师必须掌握的方法。18常用的临床医学研究具体方法 临床医师研究病因，有得天独厚的条件，当病人就医时常常会问：我为什么会得这个病？这就迫使临床医师去思索、询问、追溯可能致病的直接病因和危险因素，再有针对性地进行一系列客观检查，从病人那里得到大量的信息，最后经过分析比较，找出病因，有利于实施更有效的治疗。临床医师站在医学研究的第一线，“每个病人都是一个课题”，“治病必求因”，有许多疾病的病因学研究，往往是临床医师首先提出问题的，然后再去找病因的证据。19常用的临床医学研究具体方法一、病因的概念和范畴一、病因的概念和范畴（一）病因与危险因素 病因即引起某一特定疾病的直接因素，又称致病因素或直接病因。 通常将促进疾病发生或加重疾病发展的因素称为危险因素或间接病因。（二）环境因素 某些环境因素在一定条件下可称为病因或危险因素。（三）宿主因素 宿主指病因与环境因素的承受者，即疾病发生的客体。20常用的临床医学研究具体方法二、病因概念的发展 1.单病因说（或特异病因说） 19世纪末，由于微生物学的发展，Pasteur和Koch证实人和动物的某些疾病是由微生物引起的。在确定这些微生物是致病因子时，Henle及Koch提出其原则，即：该传染因子在每个病例均存在；此微生物必须能够分离并生长出纯培养；将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病；由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定。第一个被证实符合这些原则的疾病是炭疸，以后发现另一些传染病也符合这些原则。但有些传染病不尽符合这四条原则，如某些传染病病情发展后，病原微生物可能从身体消失，而在患者不能发现此病原微生物。只有当此特异因子是一种强有力的传染因子，或者有足够数量时才符合这些原则。根据Koch原则开创了生物性病原的研究，在推动医学科学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学模式的组成部分。21常用的临床医学研究具体方法 在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：生物因素，主要是各种病原微生物；物理因素，如声、热、光、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。由于发现单单上述病因因素常常不足以引致疾病，人们认识到病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用才能引起疾病的发生或流行。有学者将这三种因素的相互作用表示为：流行病学三角学说（Gordon），Ront（1982）、岡田搏（1982）分别用图表示病原、宿主、环境三者的关系；Susser（1973）绘图（车轮模式）表示三者的关系。随着科学的发展，人们逐渐认识到在疾病的发生、发展中，除生物因素外，社会因素、心理因素也起着重大作用，这种医学观点的发展，即现在被称为社会-心理-生物医学模式。22常用的临床医学研究具体方法 2.多病因说 随着对病因知识的积累，认识到多种慢性病或非传染病，甚至于急性疾病和传染病的病因并不是单一的。如结核病，由于缺乏营养、居住拥挤、贫穷和遗传因素等使身体对结核杆菌的易感性增高。在这种情况下，暴露于结核杆菌，才受到感染，此后结核杆菌侵袭组织才发生结核病。霍乱弧菌对于霍乱的发生也类似。这两种传染病的发生都不仅仅是细菌这一个因素所能引起的。至于其他许多疾病则情况更加复杂，远非Koch原则所能概括。可以有许多因素作用而引起一种疾病（如吸烟、高血压、高胆固醇血症对于冠心病），也可以一种因素与多种疾病有关（如EB病毒与传染性单核细胞增多症、鼻咽癌、非洲儿童恶性淋巴瘤；吸烟与肺癌等多种癌症、冠心病等）。随着认识的深入，逐步形成“多病因说”或“多因多果病因说”。 23常用的临床医学研究具体方法 3.病因的各因素 从流行病学观点，有四类因素在疾病病因中起作用。它们每种都可能是必需因素，但每种单独则很少是引起某种疾病或状态的充分病因。它们是：（1）易患因素（predisposing factors）：如年龄、性别、过去的疾病可以形成对某病因的易感状态。（2）诱发因素（enabling factors）：如缺乏营养、低收入、居住条件不良及医疗保健不宜等可促发疾病。相反的状况又有助于疾病恢复、维持健康。（3）速发因素（precipitating factors）：如暴露于某特异病原因子（agent）或有害因子能促进发病。（4）加强因素（reinforcing factors）：屡次暴露于致病因子或做不适宜的重工作，可以加重已发生的疾病或状态。24常用的临床医学研究具体方法 4.危险因子（risk factors）把那些与疾病的发生有正联系，但其本身又不是充分病因的因子称为“危险因子”。一种危险因子（如吸烟）可能和许多种疾病有联系，而一种疾病（如冠心病）又可能与许多危险因子有关。流行病学目前已可以测定每种危险因子在该疾病发生中作用的大小，以及消除一种危险因子后可使该病减少多少，在实施一些疾病预防规划中，危险因子是一项很有实际意义的概念。25常用的临床医学研究具体方法三、病因的研究方法三、病因的研究方法（一）现况调查（二）病例对照研究（三）队列研究（四）干预试验研究（五）动物模型在病因研究中的意义26常用的临床医学研究具体方法动物实验动物实验 医学科研中经常要用动物进行各种实验，通过实验观察和分析来解决生物医学和生命科学中存在的问题，即动物实验模型实验。 为探讨某些处理因素对人体组织、器官、系统及功能的影响，如基础理论研究、毒理实验、预防接种、免疫制品、疗效观察、手术效果等的研究，都必须事先进行有效的动物实验，复制成功的动物模型，而后进行人体观察。27常用的临床医学研究具体方法动物实验动物实验 在人为的条件下进行，严格地控制实验条件和模拟人在各种情况下的实验，可以最大限度地获取反映实验效应的样本和资料。动物实验设计周密详尽，可以用少量的人、财、动物和时间而达到预期的目的。否则，不仅造成不必要的浪费，而且会影响到实验进程和结果判断。因此，动物实验在医学研究中占有重要的地位，它已成为医学研究工作中不可缺少的重要手段。28常用的临床医学研究具体方法动物实验动物实验 以科学研究为目的而进行科学饲养繁殖的动物称为实验动物，动物模型必须满足下列三个条件：1、模型与原型之间必须具有相似的关系，而且有明确的表达和精确的规定，即模模型型与与原原型型具具有有相相似似性性。2、在科学认识过程中，模模型型只只是是被被研研究究客客体体即即人人的代替者的代替者。3、对模型的研究能够得到关于原型的信息。这是其外推条件，即模型必须具有外推的可能性模型必须具有外推的可能性。 29常用的临床医学研究具体方法动物实验动物实验 模型实验的过程包括：建立模型，从原物客体过渡到动物模型；其次是对模型进行实验；最后把动物实验得到的结果转移到人体上，即从模型再回到原物客体。 常用的实验动物有大鼠、小鼠、家兔、豚鼠，有时也用狗、猫、鸡、猴等。实验中应按设计严格选择健康合格的实验动物。30常用的临床医学研究具体方法动物实验设计应注意的问题动物实验设计应注意的问题 1、动物实验有一定的局限性：主要是由于动物与人体的差别所致，动物实验的结果，不能直接用来解释人类的疾病现象，尚需经过人体的验证。2、不同种系的动物有不同的生物学特点：选择敏感动物及设立严格的对照是实验成败的关键。3、动物实验中，特别是小动物常会发生意外死亡：应尽量防止，一旦发生，要分析原因以决定取舍。4、动物实验虽有一定不足之处，但仍是极其重要的医学研究方法，每一个从事医学科研的人员必须懂得并掌握进行动物实验的基本知识和技术。31常用的临床医学研究具体方法四、联系与因果四、联系与因果（一）统计学联系的几种可能 1、虚假联系 2、间接联系 3、因果联系（二）因果联系的确定条件 1、联系的强度 2、联系的时间性 3、联系的特异性 4、生物学梯度 5、联系的一致性 6、去因试验有效 7、生物学的可解释性 32常用的临床医学研究具体方法 “反反 应应 停停” ” 灾灾 难难 20 20世纪世纪5050年代，科学家推出一种新药，据说它能年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫作用。这药名叫“反应停反应停”（沙利度胺、沙利度胺、酞胺哌啶酮、酞胺哌啶酮、ThalidomideThalidomide），），19571957年首次被用处方。年首次被用处方。到了到了19601960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应反应停停”。该药在。该药在19611961年被禁用，但当时全世界约有年被禁用，但当时全世界约有80008000名婴儿已经受害。名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。的医药公司同意赔偿受害者的损失。 “ “反应停儿童反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。疾疾 病病 病病 因因 和和 危危 险险 因因 素素 的的 研研 究究33常用的临床医学研究具体方法分分子子式式反反应应停停34常用的临床医学研究具体方法主要畸形主要畸形个人观察个人观察信访信访例数例数% %例数例数% %手臂手臂434352.452.410310350.750.7手臂与腿手臂与腿232328.128.1606029.629.6手臂、腿、耳手臂、腿、耳2 22.42.47 73.43.4手臂与耳手臂与耳3 33.73.710104.94.9耳耳7 78.58.514146.96.9腿腿1 11.21.24 42.02.0其他畸形其他畸形3 33.73.75 52.52.5合合 计计4242203203反应停引起的主要畸形的构成比反应停引起的主要畸形的构成比35常用的临床医学研究具体方法合并畸形合并畸形例数例数合并畸形合并畸形例数例数幽门幽门2 2无脑无脑2 2十二指肠狭窄十二指肠狭窄3 3心脏心脏1717十二指肠闭锁十二指肠闭锁3 3小脑小脑3 3食道闭锁食道闭锁2 2眼眼1 1肛门闭锁肛门闭锁1717鼻鼻1 1203个短肢畸形病例中合并其他畸形个短肢畸形病例中合并其他畸形36常用的临床医学研究具体方法反应停销售量与短肢畸形数的关系反应停销售量与短肢畸形数的关系国家国家反应停销售量（公斤）反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数短肢畸形病例数奥地利奥地利2072078 8比利时比利时2582582626英国英国57695769349349荷兰荷兰1401402525挪威挪威60601111葡萄牙葡萄牙37372 2瑞士瑞士1131136 6西德西德300993009950005000美国美国252510+7*10+7* 反应停从国外购来反应停从国外购来37常用的临床医学研究具体方法地区地区1949-19591949-1959195919591960196019611961三年总计三年总计波恩波恩2 2191950507171不来梅不来梅4 420202424法兰克福法兰克福1 14 411111616格廷根格廷根3 31 110101414汉堡汉堡1 13030154154185185梅德尔堡梅德尔堡2 24 426263232明亨明亨3 34 4141444446060蒙斯特蒙斯特3 327279696126126伯明翰伯明翰4 413131717利物浦利物浦8 825253333斯特林斯特林1010不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数38常用的临床医学研究具体方法反反应应停停销销售售量量（占占销销售售总总量量的的比比例例）510152019581959196019611962年 50100150短短肢肢畸畸形形例例数数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布39常用的临床医学研究具体方法服用反应停史服用反应停史病例组的母亲病例组的母亲 对照组对照组有有12122 2无无38388888合计合计50509090服用反应停史比例服用反应停史比例24.0%24.0%2.2%2.2%反应停与短肢畸形的回顾性研究反应停与短肢畸形的回顾性研究40常用的临床医学研究具体方法分组分组儿童数儿童数肢体缺肢体缺陷发病陷发病率率% %有肢有肢体缺体缺陷者陷者无肢无肢体缺体缺陷者陷者共计共计怀孕后怀孕后8 8周内周内有服用反应有服用反应停史者停史者10101414242442.0042.00早期无服用早期无服用反应停史者反应停史者5151214342143421485214850.240.24反应停与短肢畸形的回顾性研究反应停与短肢畸形的回顾性研究41常用的临床医学研究具体方法第二第二节 诊断性断性试验的研究与的研究与评价价诊断是对疾病的认识过程，包括诊察和判断两个阶段。一般过程是运用临床各种诊察手段，拥有充分的感性材料，经过综合分析衡量比较，有时还要经过动态观察提高到理性认识，作出对疾病的全面判断。在以后的治疗过程中，还不断验证这一诊断。诊断性试验是在临床上用于确定或排除疾病的试验方法。临床医生在诊断疾病时除了根据病人的症状和体征外，还常借助于各种试验以确定诊断。选用哪种试验方法则疾病而定，但每种试验方法都有各自的标准。这些标准是人为制定的，因此，对诊断试验的结果常会有不同的解释。42常用的临床医学研究具体方法第二第二节 诊断性断性试验的研究与的研究与评价价对诊断疾病的方法进行研究，不仅包括各种实验室检查，也包括病史体检所获得的临床资料、X线、放射性核素、超声诊断及各种公认的诊断标准，如急性风湿热的Jones诊断标准，系统性红斑狼疮的ABA诊断标准。对诊断试验的检验效能和应用价值作出科学评价，有利于临床医生合理选择试验，正确解释其试验结果；同时也有利于新的诊断试验的推广，从而提高诊断的水平和工作效率，提高临床医疗质量。43常用的临床医学研究具体方法一项有实际意义的诊断方法应是真实可靠、快速安全、费用低，无或少损害，有利于早期诊断，从这个意义上讲，诊断方法的研究，正是为了寻找敏感性高和特异性强的诊断方法来提高诊断的准确性，以减少漏诊和误诊。但任何一项试验都很难十全十美，总有一定的局限性。随着医学的迅速发展，诊断技术日新月异，种类繁多，许多诊断方法的研究，已不再是临床医师所能胜任，但任何新的诊断方法的设想、试用、完善和评价都离不开临床医师。对临床诊断性试验进行科学的评价，是正确认识该试验临床应用价值的重要依据。44常用的临床医学研究具体方法 诊断性试验的方法主要由诊断指标和诊断标准两部分组成。（一）、诊断指标：分三类 主观指标：由被诊断者的主诉而确定的指标，如：不舒服、头晕、头痛、烦闷、失眠、食欲不振等。仅凭被诊断者主观感觉的指标作为诊断指标，往往很难反映真实情况。45常用的临床医学研究具体方法半主观（半客观）指标：根据被诊断者的感觉并加以判断的指标，如：肿块硬度、活动度、肺部啰音多少，脉象弦、滑等。因为由诊断者主观判断，不同的人常易出现不同的判断。应用时，必须严格诊断标准。46常用的临床医学研究具体方法客观指标：能用仪器加以客观测定的指标。如T、BP、X线胸片等，其结果都是客观记录下来的，很少以赖诊断者或被诊断者的主观意识判断，所以比较可靠。所以尽量选择“客观指标半主观指标主观指标47常用的临床医学研究具体方法（二）、诊断标准选择与确定：（二）、诊断标准选择与确定： 诊断指标确定好以后，应该确定一个诊断指标确定好以后，应该确定一个“ “诊断诊断标准标准” ”（界限）区别为（界限）区别为“ “正常、异常正常、异常” ”。 有三种有三种方法：方法：1 1、统计学方法、统计学方法（1 1）正态（常态）分布法）正态（常态）分布法（2 2）百分位数法）百分位数法2 2、根据实用来确定、根据实用来确定 部分重叠现象部分重叠现象3 3、从治疗实际来确定、从治疗实际来确定 临床上某些疾病的危险因素是已知的，但测临床上某些疾病的危险因素是已知的，但测量值到什么水平认为是异常，需要治疗，这常根量值到什么水平认为是异常，需要治疗，这常根据该水平是否与疾病、病残或死亡呈有规律的联据该水平是否与疾病、病残或死亡呈有规律的联系而定。系而定。48常用的临床医学研究具体方法 例如，血清尿酸浓度到什么水平发生痛风的危险性升高？国外人群调查资料表明，血尿酸水平低于 0.07g/L时发生痛风的可能性极小，随着血尿酸水平的升高，发生痛风的危险也增加。若高于0.098g/L时，几乎每个人都可患痛风。 那么血尿酸异常值应确定在何处？即达到什么水平前尚可现有的方法防止痛风的发生？ 从临床治疗实际来考虑，血尿酸异常值应确定在0.08g/L 或0.09g/L。49常用的临床医学研究具体方法2 2试验评价指标：试验评价指标：筛检或诊断试验评价要考虑三方面：真实性、可靠性、收筛检或诊断试验评价要考虑三方面：真实性、可靠性、收益方面益方面 试验试验 金标准金标准 合计合计 有病有病 无病无病 + a + a（真阳性）（真阳性） b b（假阳性）（假阳性） a+b a+b - c - c（假阴性）（假阴性） d d（真阴性）（真阴性） c+d c+d 合计合计 a+c b+d a+b+c+d a+c b+d a+b+c+d真实性真实性测定值与真实值符合的程度，通常用测定值与真实值符合的程度，通常用“ “灵敏度、灵敏度、特异度特异度” ”来反映。来反映。可靠性可靠性在相同条件下，重复试验获得相同结果的稳定程在相同条件下，重复试验获得相同结果的稳定程度。能常用度。能常用“CV”“CV”和和“ “符合率符合率” ”收益收益诊断价值，该诊断价值，该“ “试验试验” ”为阳性者真正患病可能性，为阳性者真正患病可能性，和实验为阴性者真正不患病可能性。和实验为阴性者真正不患病可能性。50常用的临床医学研究具体方法真实性指标；真实性指标；灵敏度（灵敏度（%） 真阳性率真阳性率= 100%= 100%金标准确定为有病，按金标准确定为有病，按该试验判断为阳性的百分率。该试验判断为阳性的百分率。特异度（特异度（%） 真阴性率真阴性率= 100%= 100%实际无病按该试验判实际无病按该试验判断为阴性百分率断为阴性百分率表示对有病、无病识别能力表示对有病、无病识别能力假阴性率（假阴性率（%） 漏诊率漏诊率= 100%= 100%实际有病，按该试验判实际有病，按该试验判断为阴性（非病）百分率断为阴性（非病）百分率假阳性率（假阳性率（%） 误诊率误诊率= 100%= 100%实际无病，按该试验判实际无病，按该试验判断为阳怀（有病）百分率断为阳怀（有病）百分率（假阴性率（假阴性率=1-=1-灵敏度灵敏度 假阳性率假阳性率=1-=1-特异度）特异度）阳性似然化阳性似然化= =（一项试验应该是真阳性高，假阳性低）（一项试验应该是真阳性高，假阳性低） （越大越好）（越大越好）约登指数（正确诊断指数，约登指数（正确诊断指数，Youdens, indexYoudens, index）r=r=特异度特异度= =灵敏度灵敏度-1-1越好越好51常用的临床医学研究具体方法前面已经给大家介绍前面已经给大家介绍“ “诊断标准诊断标准” ”选择不同，出现选择不同，出现“ “漏诊、漏诊、误诊误诊” ”不同。不同。“ “特异度特异度” ”与与“ “灵敏度灵敏度” ”二者之间的关系如何？可以如此说二者之间的关系如何？可以如此说明明“ “（如图所示）（如图所示）当当“ “血糖水平标准血糖水平标准” ”下降时，灵下降时，灵 ，特，特 ，漏，漏 ，误，误 当当“ “血糖水平标准血糖水平标准” ”上升时，灵上升时，灵 ，特，特 ，漏，漏 ，误，误 所以选择所以选择“ “诊断标准诊断标准” ”原则为：原则为： 假阴（漏诊）与假阳（误诊）同等时，选择假阴（漏诊）与假阳（误诊）同等时，选择“ “灵灵”=“”=“特特处处” ”，分界线处或，分界线处或r r最大处最大处 严重疾病，早期诊断，后果好，否则后果严重，选择严重疾病，早期诊断，后果好，否则后果严重，选择“ “灵灵” ”高处，高处，“ “误误”（如毛囊炎）（如毛囊炎） 如果治疗不理想，确诊费用高，治疗费用高，选择如果治疗不理想，确诊费用高，治疗费用高，选择“ “特特” ”高处，高处，“ “漏漏”ROC”ROC（曲线）（曲线） （左侧拐点）（左侧拐点）52常用的临床医学研究具体方法可靠性指标可靠性指标 对于计量资料来说：可以用对于计量资料来说：可以用“ “变异系数变异系数CV“CV“反反应应 对于计数资料来说：可用对于计数资料来说：可用“ “符合率符合率” ”反应反应 阳性符合率阳性符合率 阴性符合率阴性符合率 “ “符合率符合率” ”是指该是指该“ “试验试验” ”与与“ “金标准金标准” ”结果相比结果相比时，二者相同的百分率。时，二者相同的百分率。53常用的临床医学研究具体方法影响可靠性的因素有三方面：影响可靠性的因素有三方面：实验方法、条件差异（试剂稳定性、温湿度、实验方法、条件差异（试剂稳定性、温湿度、药品名称、剂型等等）药品名称、剂型等等）观察者变异：同一观察者的变异（时间、条观察者变异：同一观察者的变异（时间、条件不同时）和不同观察者变异（几个人件不同时）和不同观察者变异（几个人 测量同测量同一样品）一样品）个体生物学变异：个体生物学变异：BPBP值（时间影响）、血糖值（时间影响）、血糖（饭前后）、血象（部位影响）、心理因素（饭前后）、血象（部位影响）、心理因素所以应当：方法标化、严格训练、简单易行、所以应当：方法标化、严格训练、简单易行、不要引起不舒服、指标不要多不要引起不舒服、指标不要多54常用的临床医学研究具体方法诊断价值（收益问题）诊断价值（收益问题）预测值预测值一项试验确定以后，具有一定灵敏度，和特异性，一项试验确定以后，具有一定灵敏度，和特异性，且可靠性故好，但是当它用于且可靠性故好，但是当它用于“ “筛检筛检” ”或或“ “诊断诊断” ”患病率不同的人群时，其阳性结果（或阴性结患病率不同的人群时，其阳性结果（或阴性结果）所表示的意义却不同。果）所表示的意义却不同。临床医师每天都要看临床医师每天都要看“ “化验单化验单” ”，其结果为（，其结果为（+ +）或（或（）时，如何判断它的诊断价值，这时需要）时，如何判断它的诊断价值，这时需要考虑，考虑，“ “该检查是处于高患病人群，还是低患病该检查是处于高患病人群，还是低患病人群人群” ”。也就是说也就是说“ “获得阳性结果获得阳性结果患病的可能性多大？患病的可能性多大？获得阴性结果获得阴性结果不患病可能性多大？不患病可能性多大？预测预测值值” ”。55常用的临床医学研究具体方法阳性预测值阳性预测值PVPV（+ +）被测验人为阳性真正患病的）被测验人为阳性真正患病的概率概率阴性预测值阴性预测值PVPV（- -）被测验人为阴性真正不患病）被测验人为阴性真正不患病的概率的概率说明：在不同患病率的人群中，阳性结果的预测值说明：在不同患病率的人群中，阳性结果的预测值不同，如不同，如患病率为患病率为2%PV2%PV（+ +）=29%=29%患病率为患病率为1%PV1%PV（+ +）=17%=17%再如：一个灵敏度，特异度均为再如：一个灵敏度，特异度均为95%95%，在不同患病，在不同患病率时的预测值率时的预测值患病率低时，患病率低时，PVPV（+ +）低，所以只有在较高）低，所以只有在较高“ “患病患病率率” ”进行筛检才有意义。进行筛检才有意义。56常用的临床医学研究具体方法影响预测值因素：特异度、灵敏度、患病率特异度，假阳性率，PV（+） 灵敏度，假阴性率，PV（-）患病率，PV（+），PV（-）（不敏感）57常用的临床医学研究具体方法患病率与预测值的关系患病率（1/10万）PV（+）一般人群350.4男性、75岁以上5005.6临床触及前列腺结节人群500093.0“酸性磷酸酶”可用于诊断“前列腺Ca”，其灵敏度为70%，特异度为90%若将它用于不同人群，其PV（+）差别甚大所以PV（+）患病率有很大关系58常用的临床医学研究具体方法提高诊断试验的质量的一些方法1选择合适正确指标，合适分界点2习题选用客观的指标3方法、步骤、条件、标准化4在患病率高人群中（高危人群）5选择联合试验：平行（关联）试验：几个试验有一者为（+），即为（+），灵、漏、误、特： （都不是敏时）系列（患联）试验：几个试验都为（+），才为（+），特、误、漏、灵：（都 不特异时）59常用的临床医学研究具体方法第三第三节 疗效研究与效研究与评价价一种新的药物或治疗方法是否有效以及疗效如何，这是临床医生经常需要解决的问题。疗效的研效的研究与究与评价是用来在病人身上比价是用来在病人身上比较不同治不同治疗效果的一效果的一种科学的、具有种科学的、具有说服力的服力的试验方法。方法。研究的内容既包括药物、手术、理化因素的效应，也包括营养、护理等辅助措施与预防措施的作用。目的是研究各种治疗措施的疗效和不良反应。疗效研究的指标，根据不同的目的可以是：生存或死亡，痊愈或未愈，有效或无效，并发症发生与否，某种症状或体征的存在或消失，实验室检查指标的变化以及副作用等等。60常用的临床医学研究具体方法（一）临床试验设计（一）临床试验设计（一）临床试验设计（一）临床试验设计 在临床进行药物等治疗方法的效果观察时，所遇到的影响在临床进行药物等治疗方法的效果观察时，所遇到的影响因素远较在实验室复杂得多，而且不易控制。因此必须有周密因素远较在实验室复杂得多，而且不易控制。因此必须有周密的合乎科学的试验设计，有了它就可以用比较经济的人力、物的合乎科学的试验设计，有了它就可以用比较经济的人力、物力和时间，最大限度地获得可靠的资料，并从中得出有说服力力和时间，最大限度地获得可靠的资料，并从中得出有说服力的结论。周密的试验设计应包括：的结论。周密的试验设计应包括： 1.试验对象对其总体的代表性试验对象对其总体的代表性 临床上同一疾病其严重程度不一，病人性别、年龄各异，对个别特殊对象的临床试验，其结果不一定能代表患病人群总体。因此，在做试验前应考虑好对象的代表性，并作出规定。2.诊断诊断 诊断必须有一定标准。确定诊断标准后必须严格按标准纳入及排除试验对象。标准过宽则易混入假阳性病人。61常用的临床医学研究具体方法3.在均衡和齐同条件下设立对照组在均衡和齐同条件下设立对照组 对照组是临床试验的比较基础。正确设置对照组是试验设计的一个核心问题。在任何科研项目中都需要设立对照组，有了对照才能进行比较。对照的作用在于用对比鉴别的方法来研究处理因素的效应，它可以减少或防止偏倚和机遇产生的误差对试验结果的影响。尤其对可自然痊愈及变化的疾病，有季节变化的慢性病，在以主观感觉或心理效应作为主要观察指标时，都要有相应的对照，以减少由于自愈、季节变化和主观心理效应带来的偏倚。否则会误认为用一种药物或一种疗法治疗某病，病情有好转，该药就一定有效，或者认为该药无疑是病情好转的主要原因，实际上并不然。如鸡血疗法、卤碱疗法、甩手疗法等从轰动一时的“百病皆治”到销声匿迹的“效果不佳”甚至有副作用。这就是未经很好设计对照而犯错误的例子。62常用的临床医学研究具体方法 现在所谓保健品的效果宣传也都回避有无对照及如何对照这个关键问题，而是以引证所谓“专家谈话”“用户来信”某人“亲身经验”等违反科学方法的手段作为“证明”。作为医生，必须掌握疗效分析的原则，才能对病人的治疗作出正确的决策，并能对大量虚夸的广告和不确实的疗效报告作出自己的判断，才不至于不自觉地作了“义务推销员”而损害病人利益。严格地说，对照要求除了少一个处理因素之外，其他条件均应与患者组尽量一致。这就是均衡可比的原则。但是，在临床实际中，只要求在主要混淆因素和偏倚来源上均衡可比，就是一个较好的对照了。63常用的临床医学研究具体方法 常用的3种对照设计方法：（1）配对比较设计：将研究对象按某些特征或条件配成对子，这样每遇到一对就分别给予不同处理。配对设计能减少每一对内部的实验误差，故较组间比较设计的效率要高。（2）自身对照设计：即用同一病人，按治疗前后进行疗效的比较。这种设计方法既节约例数，又容易控制试验条件，是比较好的一种设计。（3）组间比较设计：设计时将病例分为试验组和对照组。这种设计效率不如配对设计，常要用较多的观察单位才能得到与其他设计相似的效果。如两组例数相等，又较例数不等时效率高。 设立对照组的原则是：对照组必须在开始试验前设计好；对照组在同时期比不同时期好，在本单位比外单位好；对照组与试验组均应按随机分配的原则分组。从以上所述，可见对照组在临床试验设计中的作用及正确选择对照组的重要性。如试验设计中缺乏对照组则往往事倍功半，甚至得出错误的结论，不仅浪费人力、物力，更重要的是，将实际无效的药当特效药来用，耽误了病人的病情。因此说对照组是临床试验的比较基础，设不设对照组是临床试验的核心问题，再强调也不过分。64常用的临床医学研究具体方法4.临床试验中如何决定样本大小临床试验中如何决定样本大小 由于生物体（特别是人）个体间有差异，无论多么高明的抽样技术都不可能使样本完全反映总体的情况，所以抽样误差总是存在的。根据数理统计原理，样本越小，误差越大。 一般说，试验的样本愈大则愈可靠，但试验对象过多，有时反而不易达到精密、迅速，甚至造成不必要的浪费。而例数太少，又不易得出有显著差别的结果。因此试验中需要多少试验对象是一个值得研究的问题。 65常用的临床医学研究具体方法5.临床试验必须遵循随机化原则分组临床试验必须遵循随机化原则分组 在进行一项临床试验工作时，往往由于时间、人力、物力限制不能把所有患者都作为研究对象，而只能抽取其中一部分作为样本，使它能代表总体。抽样如遵循随机化原则则所抽的样本研究结果能推至总体。随机抽样不等于随便抽样，亦即患者分到试验组或对照组是不带主观因素，不凭医生或病人主观意愿。随机化是需要一定的技术来实现的。如研究治疗某病的药物疗效时，用志愿者作试验组，用拒绝者作对照组。这样即使试验结果该药物有效，也不一定属实。因志愿者可能是病情严重者，也可能是病情较轻者，所以试验组中有药物和病情严重程度两个因素在影响效果。这种分组就不是随机化分组。随机抽样是研究的样本由总体中抽取时，使每个单位都有同等机会可能被抽中。随机抽样共分4种：单纯、分层、机械及整群随机抽样法，这几种方法常结合使用。 66常用的临床医学研究具体方法6.盲法试验（盲法试验（blind trial） 任何临床试验都希望得到无偏倚的试验结果，而偏倚任何临床试验都希望得到无偏倚的试验结果，而偏倚可以来自从临床试验设计到结果分析的任一环节，可以来可以来自从临床试验设计到结果分析的任一环节，可以来自参加研究的医护人员，也可来自受试病人。如何才能使自参加研究的医护人员，也可来自受试病人。如何才能使临床试验避免这一类偏性。临床上常采用盲法试验。临床试验避免这一类偏性。临床上常采用盲法试验。在临床试验中，如果试验的研究者或受试者一方或双在临床试验中，如果试验的研究者或受试者一方或双方都不知道试验对象分配的所在组，接受的是试验措施还方都不知道试验对象分配的所在组，接受的是试验措施还是对照组，这种试验的方法，称盲法试验，其目的是为了是对照组，这种试验的方法，称盲法试验，其目的是为了有效地避免受试者或研究者的偏倚和主观偏见。有效地避免受试者或研究者的偏倚和主观偏见。 盲法试验适用于疗效评价依赖于病人或医师的药物试盲法试验适用于疗效评价依赖于病人或医师的药物试验。例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定验。例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定等。等。67常用的临床医学研究具体方法根据盲法程度可分为单盲和双盲法：根据盲法程度可分为单盲和双盲法：（1）单盲试验：研究者知道每个病人用药的具体内容，）单盲试验：研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道。方法简单、容易进行，可消除受试者的心理而病人不知道。方法简单、容易进行，可消除受试者的心理偏性，治疗中遇到的问题便于医师及时作出处理，但在收集偏性，治疗中遇到的问题便于医师及时作出处理，但在收集和评价资料时，有可能受来自研究者所产生的偏倚的影响。和评价资料时，有可能受来自研究者所产生的偏倚的影响。有时医护人员在判断疗效标准中对治疗组掌握得松、对照组有时医护人员在判断疗效标准中对治疗组掌握得松、对照组严，或怕对照组没有得到治疗而感到不安，自觉或不自觉给严，或怕对照组没有得到治疗而感到不安，自觉或不自觉给对照组病人加以对照组病人加以“补偿性补偿性”治疗等。这些显然会影响试验结治疗等。这些显然会影响试验结果的正确性。果的正确性。对照组需用安慰剂，安慰剂是一种在外形上与对照组需用安慰剂，安慰剂是一种在外形上与“有效有效”的药物无法区别，但又不具有特异有效成分的制剂。安慰剂的药物无法区别，但又不具有特异有效成分的制剂。安慰剂还要与试验药物在颜色、气味、溶解度和包装上都要高度相还要与试验药物在颜色、气味、溶解度和包装上都要高度相似。在安慰剂对病人病情有不利影响时，可用标准药，它也似。在安慰剂对病人病情有不利影响时，可用标准药，它也要与试验药的色、形、味或剂型相同。通过安慰剂研究已经要与试验药的色、形、味或剂型相同。通过安慰剂研究已经表明有不少经常用的药物效果不理想，如护肝药肝泰乐、抗表明有不少经常用的药物效果不理想，如护肝药肝泰乐、抗心绞痛的氨茶碱等。心绞痛的氨茶碱等。68常用的临床医学研究具体方法 （2）双盲试验：执行医疗措施的医护人员和病人都不知）双盲试验：执行医疗措施的医护人员和病人都不知道每个病人接受何种治疗，这样可使医生对每个患者询问、道每个病人接受何种治疗，这样可使医生对每个患者询问、检查同样认真负责、实事求是。此法的优点可避免来自病人检查同样认真负责、实事求是。此法的优点可避免来自病人和医生两方面的偏倚。但双盲试验执行较困难。和医生两方面的偏倚。但双盲试验执行较困难。双盲法试验要求有一整套的完善代号和保密制度，还要双盲法试验要求有一整套的完善代号和保密制度，还要有一套保证安全的措施。对一些危重病人的治疗不宜使用。有一套保证安全的措施。对一些危重病人的治疗不宜使用。 （3）三盲法：即受试者、观察者和资料分析或报告者都）三盲法：即受试者、观察者和资料分析或报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组。它可避免资料分析者引不知道参与受试的对象分在哪个组。它可避免资料分析者引起的偏倚，但执行过程中有时有一定困难，在临床试验中通起的偏倚，但执行过程中有时有一定困难，在临床试验中通常应用常应用“双盲双盲”随机对照试验。随机对照试验。 主要根据病人的主诉来决定药效的试验可用单盲法；主主要根据病人的主诉来决定药效的试验可用单盲法；主要由医师主观判定决定药效的试验须用双盲法。要由医师主观判定决定药效的试验须用双盲法。69常用的临床医学研究具体方法（二）临床试验的五大基本类型（二）临床试验的五大基本类型（二）临床试验的五大基本类型（二）临床试验的五大基本类型 1.历史性对照研究历史性对照研究2.非随机同期对照研究非随机同期对照研究3.随机对照试验（随机对照试验（RCT）4.交叉试验交叉试验5.序贯试验序贯试验现着重介绍随机对照试验，并简单说明序贯试验现着重介绍随机对照试验，并简单说明序贯试验方法方法70常用的临床医学研究具体方法 随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）RCT是队列研究的特例，它严格按照随机化的方法，是队列研究的特例，它严格按照随机化的方法，将研究对象分为试验组（或干预组）和对照组，前瞻性地观将研究对象分为试验组（或干预组）和对照组，前瞻性地观察两组结果，然后进行分析比较、评价，从而得出研究的结察两组结果，然后进行分析比较、评价，从而得出研究的结论。论。 如“双盲对照电针与阿米替林治疗抑郁症疗效分析”一文中的临床试验即是随机对照试验。该试验在进行分组时，先按随机数字表进行分组，并用双盲法来避免试验偏性。设三组进行试验电针加中性胶囊；阿米替林胶囊；电针加阿米替林胶囊，这样既可比较电针与阿米替林的效应，又可查明电针加用阿米替林有否协同作用。试验还检测了不同医师之间的一致性，一致性测验达98100，达到了统一的诊断标准。三组病人在治疗前病情一致有可比性，最后对试验结果作了统计分析。71常用的临床医学研究具体方法随机对照试验的优缺点：随机对照试验的优缺点：优点：优点： 研究结果的对比性好：随机分配，可防止一些干扰因研究结果的对比性好：随机分配，可防止一些干扰因素的影响，并维持两组间情况的相对一致性，从而保证了研素的影响，并维持两组间情况的相对一致性，从而保证了研究结果的可比性。究结果的可比性。随机分配，盲法治疗和分析，其结果与随机分配，盲法治疗和分析，其结果与结论，将更为客观可信。结论，将更为客观可信。研究对象有一定诊断标准，标化研究对象有一定诊断标准，标化的防治研究措施和评价结果的客观标准，保证试验的可重复的防治研究措施和评价结果的客观标准，保证试验的可重复性。性。用盲法试验可使干扰减到最小程度。用盲法试验可使干扰减到最小程度。统计学分析在统计学分析在随机对照试验的基础上，具有更强的说明力。随机对照试验的基础上，具有更强的说明力。缺点：缺点： 该试验在时间、人力、财力上花费是比较大的；该试验在时间、人力、财力上花费是比较大的；代代表性仅限于合格的被研究病人，所以亦具有一定局限性；表性仅限于合格的被研究病人，所以亦具有一定局限性；关于医德问题：如安慰剂用得不当，会出现医德问题；关于医德问题：如安慰剂用得不当，会出现医德问题；随随诊时间较长时，将增加病人流失。诊时间较长时，将增加病人流失。72常用的临床医学研究具体方法 序贯试验（序贯试验（sequential trial）是每次作小量的成对比较）是每次作小量的成对比较试验，将比较结果记于事先设计好的表格中，连续不断地分试验，将比较结果记于事先设计好的表格中，连续不断地分析获得的资料，一旦达到统计上的显著性，试验就可以停止。析获得的资料，一旦达到统计上的显著性，试验就可以停止。这种可以没有预先估计的样本含量，每下一步由上一步结果这种可以没有预先估计的样本含量，每下一步由上一步结果决定的设计称为序贯分析。这种设计能节约试验材料，可以决定的设计称为序贯分析。这种设计能节约试验材料，可以花较少时间得出结论，在临床要初步比较两种处理时，最为花较少时间得出结论，在临床要初步比较两种处理时，最为适用。常用于疗程短，见效快的疾病。适用。常用于疗程短，见效快的疾病。 序贯试验的设计类型序贯试验的设计类型（1）质反应与量反应：质反应性序贯试验观察指标是计）质反应与量反应：质反应性序贯试验观察指标是计数资料；量反应性序贯试验观察指标是计量资料。数资料；量反应性序贯试验观察指标是计量资料。（2）开放型与闭锁型：开放型序贯试验不预先确定最多）开放型与闭锁型：开放型序贯试验不预先确定最多样本数，而闭锁型试验须预先确定最多样本数，防止样本过样本数，而闭锁型试验须预先确定最多样本数，防止样本过大，迟迟做不出结论。大，迟迟做不出结论。（3）单向与双向：当比较）单向与双向：当比较2个药（个药（A与与B）的疗效时，第）的疗效时，第一种情况是只要求回答一种情况是只要求回答A药是否优于药是否优于B，这种情况属单向序贯，这种情况属单向序贯试验。第二种情况是不但要求回答试验。第二种情况是不但要求回答A药是否优于药是否优于B药，而且要药，而且要求回答求回答B药是否优于药是否优于A药。这种情况属双向序贯试验。药。这种情况属双向序贯试验。73常用的临床医学研究具体方法 如周伟等对石家庄市传染病医院用两种疗法治疗重症肝如周伟等对石家庄市传染病医院用两种疗法治疗重症肝炎。治疗组炎。治疗组30例，存活例，存活16人，死亡人，死亡14人；对照组人；对照组30例，存活例，存活9人，死亡人，死亡21人。根据国内外治疗重症肝炎生存率现状，将其人。根据国内外治疗重症肝炎生存率现状，将其治疗结果作一开放型单向序贯试验，其标准为：治疗结果作一开放型单向序贯试验，其标准为：试验组存活率（试验组存活率（P1）50，认为新疗法可接受。对照组，认为新疗法可接受。对照组存活率（存活率（P0）30，认为原综合疗法无优势。假阳性率，认为原综合疗法无优势。假阳性率=0.05，假阴性率，假阴性率=0.05。当试验组治疗完。当试验组治疗完18个病人后，就个病人后，就得出了接受新疗法的结果，而且对照组试验到得出了接受新疗法的结果，而且对照组试验到25人时就得出人时就得出原综合疗法无优势的结果。原综合疗法无优势的结果。而如果将上述资料用而如果将上述资料用x2检验则要将试验延续一年后，试检验则要将试验延续一年后，试验组增到验组增到58例，对照组增到例，对照组增到40例，对照组增到例，对照组增到60例时，方得例时，方得出试验组存活率显著优于对照组的结论。所以序贯试验可节出试验组存活率显著优于对照组的结论。所以序贯试验可节省病例、节省时间。但对慢性病及一种新药物需要大量筛选省病例、节省时间。但对慢性病及一种新药物需要大量筛选时就不宜用。时就不宜用。74常用的临床医学研究具体方法（三）临床试验的实施（三）临床试验的实施（三）临床试验的实施（三）临床试验的实施 疗效的分析可以针对一组完整的治疗方案，也可以疗效的分析可以针对一组完整的治疗方案，也可以是某治疗单元的评价，如冠心病监护作用。评价的指是某治疗单元的评价，如冠心病监护作用。评价的指标可以是存活或死亡、有效或无效、并发症的发生与标可以是存活或死亡、有效或无效、并发症的发生与否、某种症状或体征的出现与消失，以及衡量病情严否、某种症状或体征的出现与消失，以及衡量病情严重程度的实验室指标等。在实施临床试验时可采取符重程度的实验室指标等。在实施临床试验时可采取符合设计原则的各种形式。这里介绍一个试验，供学习合设计原则的各种形式。这里介绍一个试验，供学习之用。之用。糖制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛糖制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛112例疗效分析（中例疗效分析（中华心血管病杂志华心血管病杂志.陈可冀等，陈可冀等，1982，10（2），）。），）。临床试验时间：临床试验时间：1980年年8月月1981年年8月。月。75常用的临床医学研究具体方法资料与方法如下。资料与方法如下。（1）病例选择标准：选择男性）病例选择标准：选择男性40岁以上，女性岁以上，女性45岁以上，岁以上，符合下述条件之一，心绞痛发作每周至少符合下述条件之一，心绞痛发作每周至少3次以上者。次以上者。1）典型心绞痛，平时或疼痛发作时心电图呈心肌缺血改）典型心绞痛，平时或疼痛发作时心电图呈心肌缺血改变或运动试验阳性者。变或运动试验阳性者。2）心绞痛症状虽不典型，但心电图诊断明确者。）心绞痛症状虽不典型，但心电图诊断明确者。（2）分组：将选择的）分组：将选择的112例按随机分配原则，将病例分例按随机分配原则，将病例分为甲、乙两组。甲组为甲、乙两组。甲组60人，乙组人，乙组51人，进行双盲法治疗。两人，进行双盲法治疗。两组用药顺序进行自身前后交叉。两组患者心绞痛类型的分级组用药顺序进行自身前后交叉。两组患者心绞痛类型的分级是可比的，见表是可比的，见表6-1。治疗期间进行仔细的观察和记录，治疗。治疗期间进行仔细的观察和记录，治疗结束后对甲、乙两组疗效进行比较。结束后对甲、乙两组疗效进行比较。 表表6-1 心绞痛类型与轻重分级心绞痛类型与轻重分级 例数例数 轻度轻度 中度中度 重度重度 号片号片组组 安慰剂组安慰剂组 号片号片组组 安慰剂组安慰剂组号片号片组组 安慰剂组安慰剂组心绞痛典型心绞痛典型 154 22 25 48 47 6 6心绞痛不典型心绞痛不典型 70 18 15 17 18 1 1 注：注：112例分组进行自身前后交叉治疗，故总例数为例分组进行自身前后交叉治疗，故总例数为1122=22476常用的临床医学研究具体方法 （3）方法：精制冠心片（代号为）方法：精制冠心片（代号为号片）与安慰剂（代号片）与安慰剂（代号为号为号片），两者外形与剂量完全相同。用法均为每次号片），两者外形与剂量完全相同。用法均为每次6片，片，一日一日3次，次，4周为一疗程。甲组第一阶段服周为一疗程。甲组第一阶段服号片，第二阶段号片，第二阶段改服改服号片；乙组第一阶段服号片；乙组第一阶段服号片，第二阶段改服号片，第二阶段改服号片。号片。服药期间停用其他抗心绞痛药物，允许在心绞痛发作时含硝服药期间停用其他抗心绞痛药物，允许在心绞痛发作时含硝酸甘油片或其他速效中药。服药前，两组均作心电图、肝功酸甘油片或其他速效中药。服药前，两组均作心电图、肝功能、血、尿常规检查。两个疗程结束时，分别复查上述项目。能、血、尿常规检查。两个疗程结束时，分别复查上述项目。然后评定疗效。然后评定疗效。（4）疗效评估）疗效评估1）评定标准：疗效评定与心绞痛分级，按）评定标准：疗效评定与心绞痛分级，按1974年冠心病年冠心病及高血压病普查预防座谈会修订的及高血压病普查预防座谈会修订的“心绞痛症状疗效评定标心绞痛症状疗效评定标准准”进行。进行。 2）结果：）结果：对对112例心绞痛患者进行不同疗法疗效比较，如表例心绞痛患者进行不同疗法疗效比较，如表6-2可见，甲乙两组服用精制冠心片疗效分别为可见，甲乙两组服用精制冠心片疗效分别为77.0与与84.3，两组比较无显著差异（两组比较无显著差异（P0.25）。）。77常用的临床医学研究具体方法表表6-2 不同疗法对心绞痛疗效比较不同疗法对心绞痛疗效比较组别组别 例数例数 精制冠心片精制冠心片 安慰剂安慰剂 有效（）有效（） 无效（）无效（） 有效（）有效（） 无效（）无效（）甲甲 61 77.0 23.0 8.2 91.8乙乙 51 84.3 15.7 25.5 74.5合计合计 112 80.4 19.6 16.1 83.9 甲、乙两组分别于第一、第二疗程交叉服用，各甲、乙两组分别于第一、第二疗程交叉服用，各112例，其心例，其心绞痛总有效率用精制冠心片组为绞痛总有效率用精制冠心片组为80.4，而用安慰剂为，而用安慰剂为16.1。两者相比差异显著（。两者相比差异显著（P0.01）。甲组改服安慰剂后疗效）。甲组改服安慰剂后疗效降至降至8.2，而乙组改服精制冠心片后疗效升至，而乙组改服精制冠心片后疗效升至84.3。甲、。甲、乙两组各自两个阶段相比，均有明显差异（乙两组各自两个阶段相比，均有明显差异（P0.001）。）。78常用的临床医学研究具体方法心绞痛分级与心绞痛疗效，见表心绞痛分级与心绞痛疗效，见表6-3。精制冠心片对轻、中。精制冠心片对轻、中度心绞痛疗效较好，分别为度心绞痛疗效较好，分别为82.5与与80.0。安慰剂对多数。安慰剂对多数患者无效。患者无效。 表表6-3心绞痛轻重与疗效心绞痛轻重与疗效 心绞痛分级心绞痛分级 例数例数 有效有效 无效无效 例数例数 例数例数 精制冠心片精制冠心片 轻度轻度 40 33 82.5 71 7.5 中度中度 65 52 80.0 13 20.0 重度重度 7 5 71.4 2 28.6安慰剂安慰剂 轻度轻度 40 9 22.5 31 77.5 中度中度 65 9 13.8 56 86.2 重度重度 7 0 0 7 100.0 以上精制冠心片的临床疗效观察，病例选择是根据统一诊以上精制冠心片的临床疗效观察，病例选择是根据统一诊断标准，随机分组，双盲治疗，并进行自身前后交叉用药，断标准，随机分组，双盲治疗，并进行自身前后交叉用药，所以设计是比较严谨。两组病例的条件是可比的。观察结果所以设计是比较严谨。两组病例的条件是可比的。观察结果防止了偏倚。因此，试验结果是可信的。防止了偏倚。因此，试验结果是可信的。79常用的临床医学研究具体方法第四第四节 预后研究与判断后研究与判断预后（prognosis）是对疾病结局的概率预测，也就是指发病后疾病未来过程的一种预先估计。疾病的预后不仅是简单的治愈及死亡，尚包括并发症、致残、恶化、复发、缓解、迁延、存活期限（如五年存活率）及生存质量等病情发生某种变化或达到新的稳定状态的情况。认清疾病的自然史，对各种疾病的预后判断很有帮助。疾病的自然史是指不受任何治疗措施的干预时疾病的过程与结局。但除了解疾病的自然史外，还应了解某些公认的治疗措施干预后的疾病发展过程，如某种肿瘤扩大根治术后的五年存活率等。为了准确做出预后判断，必须注意减少或排除误差，向病人及其家属提供预后情况，应在群体水平上给以概率的概念。80常用的临床医学研究具体方法（一）预后判断的误差 1.选择偏倚一项预后研究中所观察到的病例，仅是样本，而研究目的是将结论推至它的总体。最能代表总体的样本，应该是从它的总体中随机抽取的。但在教学医院或省级医院所收留的病人，他们通常病情比较重或复杂，他们的预后往往比人群中的病人较严重一些。选择这些病人做样本而将其预后来推至其他病人就会有很大的偏倚。2.“零时刻”不同零时刻是指被观察的疾病的起始时刻，全部观察对象虽不可能同时得病，但对每个对象观察的起始时刻应当是该疾病发展的同一起始阶段，否则预后的结果就会产生偏倚。例如肾结石的复发率，有人仅从患肾结石住院手术的病人中了解既往有无肾结石史，发现肾结石复发者可以高达30。如果以此结论，将会使肾结石病人思想负担很大。住院病人因观察的零时刻不一样，不能将初发者、复发者划入同一组去观察预后。81常用的临床医学研究具体方法（一）预后判断的误差 3.附加因素不同即使“零时刻”相似，但结局并不一定相同。因为结局和患者精神心理状态、治疗条件、有无合并症、原来的健康状况和性别、年龄等因素均有关。 4.随访时间、对象不同随访的目的是确定每一研究对象在观察期内的结局。如只研究经常回医院治疗的患者预后情况，就无法得到全面结论。必须对所有的治疗的病人组织较好的随访，才可以了解较确切的预后。如对肿瘤治疗疗效的预后观察一般也要随访3年或3年以上。82常用的临床医学研究具体方法（二）预后的常用指标预后指标是指用来描述、估计、比较预后的指标。选择有效而可靠的预后指标，是研究预后的前提。预后既包括生命延长情况，也应包括生命质量改善情况。对于病程短，可以治愈的疾病，其预后指标多用治愈率。病程长、不易治愈的病可用复发率、缓解率等。对于严重的疾病多用病死率（或存活率）、致残率等。1.病死率一般用于在短期内可见结局的疾病。病死率是指患有某病的人之死亡率。在比较病死率时应注意年龄、性别、病情等方面的可比性，还应注意失访偏倚。把早日出院的病人排除于计算范围之外，其本质上也是一种失访。2.反应率给予某种治疗后，疾病呈现某种好转证据的病人所占百分比。83常用的临床医学研究具体方法（二）预后的常用指标 3.缓解率进入疾病证据消失期的病人百分比。4.复发率在经过一段疾病证据消失期后，又出现疾病证据的病人百分比。以上四种率在规定期内，或观察期很长，足以包括所有可以发生的结果。5.5年存活率从病程某时点起存活5年病人的比例。但用该率来表示预后常常会丢失许多有用的信息。 6.生存队列用生存率分析的方法来描述疾病的预后，可以知道随访过程中各时刻病人死亡或生存的可能性，这就提供了更多的预后信息。分析生存情况，可以先收集一组病人，从病程的同一点（如某种症状或体征的出现、诊断的确立或开始某特定治疗后）开始随访，直至全部病例陆续出现该结果为止。以随访时间为横座标，生存例数为纵座标作图，即可获得阶梯形的生存曲线。84常用的临床医学研究具体方法（二）预后的常用指标7.寿命表法生存分析中最常用的方法是寿命表法，它是用以描述人群中死亡和生存情况的一种概括方法，可有效地利用所有资料。它是通过研究一队列人群在其整个生命过程中，当按照一定的年龄别死亡率死亡时，所获得的在特定时间内的累积生存概率。临床常用的寿命表是根据暴露史将人群分组，然后描述各组结局的情况，它说明各组人群任一时点平均发生某一结局的可能性。即求出病人在治疗后活过X年后，再活过下一年的可能性。 如100例手术病人术后第一年内死亡20例；年末存活80例，则术后第一年的生存率P0=80/100=0.80；第二年此80例又有10例死亡，70例生存，则第二年的生存概率为P1=70/80=0.875。求两年累积生存率为70/100。此数值也可由第一年及第二年的生存概率相乘求得： P2=P0P1=0.800.875=0.70两种方法计算结果相同。n年之累积生存率为 Px+1=P0P1P2Pn85常用的临床医学研究具体方法 经寿命表法计算出的生存率资料可以制作生存率曲线图。以经寿命表法计算出的生存率资料可以制作生存率曲线图。以横座标为时间（年或月），纵座标为生存率（）作图，将各年横座标为时间（年或月），纵座标为生存率（）作图，将各年生存率按年份点入图中，并用直线连接即可得出生存率曲线。生存率按年份点入图中，并用直线连接即可得出生存率曲线。 预后是用疾病过程中出现某种事件结果的概率来描述。原则上，可通过队列观察，直到所有受观察者都出现该事件结果为止。但是，这种方法失访率高、效率低，故常用寿命表分析法，可较少受到失访的影响。寿命表法应用于死亡和尚存，也就是说这些被观察和随访的病人判定的终点。有时不一定用死亡，而是用某些事前明确规定的症状的出现作为终点。如我们可以观察或随访癌症病人手术后复发率取代死亡率等。因此，寿命表法不仅可用于生命分析，还可用于对其他结局：如肿瘤的复发、排斥或再感染等任何定期随访获得的事件的计数资料指标的分析比较。只要该事件是两分的（即不是就是）而且在随访期间只发生一次，均能用寿命表法加以研究。 86常用的临床医学研究具体方法