质质 量量 保保 证证 交交 流流 提提 要要质量保证的概念、隶属及工作范畴新版GMP增加的几项要素及文件分享大容量注射剂认证过程部分内容分享质量保证的隶属新版GMP的第八条明确为： 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。质量保证的概念（欧盟） 质量保证是一个广义概念,其涵盖了所有单独或共同影响产品质量的因素。它是所有为使药品达到预期用途及质量所做组织和安排的总和。质量保证在此整合了药品生产质量管理规范以及本指南以外的其它因素。GMP与与QA、QC的关系：的关系： QA包含GMP，GMP包含QCGMP是制造过程的QAGMP是QA的核心QAQAGMPGMPQCQC2010版GMP质量保证体系新增要素趋势分析及产品质量回顾变更控制偏差处理纠正与预防措施趋势分析趋势分析2010版GMP第221条第3款提出： 宜采用便于趋势分析的方法保存某些某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）； 抛砖引玉：范围不局限于以上示例；（质量部、工程部、生产部）趋势分析的定义趋势分析我们要做的事：1、列出需要进行趋势分析的项目2、分类建立宜于分析的数据库3、日常采集整理所需的数据4、监控并定期进行趋势分析5、根据分析结果来确定系统是否正常,是否需要变更?是否需要采取纠正预防措施?趋势分析警戒限、纠偏限的设置标准偏差：数据分布的分散程度，衡量数据值偏离算术平均值的程度 2：警戒限度：警戒限度 3：纠偏限度：纠偏限度 警戒限度纠偏限度内控标准法定标准警戒限度纠偏限度内控标准法定标准产品质量回顾产品质量回顾分析2010版GMP第273条： 应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。 企业至少应对下列各方面进行回顾分析：1. 产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； 2. 关键中间控制点及成品的检验结果；关键中间控制点及成品的检验结果； 3. 所有不符合质量标准的批次及其调查；所有不符合质量标准的批次及其调查； 4. 所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性； 5. 生产工艺或检验方法等的所有变更；生产工艺或检验方法等的所有变更； 6. 已批准或备案的药品注册所有变更；已批准或备案的药品注册所有变更； 7. 稳定性考察的结果及任何不良趋势；稳定性考察的结果及任何不良趋势； 8. 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查； 9. 与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果； 10. 新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况； 11. 相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； 12. 对委托生产或检验的技术合同的回顾分析，以确保内容更新。对委托生产或检验的技术合同的回顾分析，以确保内容更新。 文件乳酸左氧氟沙星注射液的质量回顾分析报告持续稳定性考察报告变更控制变更控制-涉及的方面变更控制变更控制:是重要的质量管理手段之一 针对准备上市或已获准上市的药品在生产,质量控制,使用条件等诸多方面提出的涉及来源,方法,控制条件等方面的变化.这些变化可能影响到药品安全性,有效性和质量可控性. 目的:1.产品适用于预定的用途 2.质量可靠,并且符合注册标准 3.应满足所有的法规要求变更引起的原因变更程序-2010GMP教材变更文件变更管理规程(ZL-SMP-0024-0) 实例:输液灌装压塞轧盖过程风险评估后,存在胶塞跳出的可能性,-变更生产操作文件,增加人员?偏差处理偏差处理偏差：未能达到某一关键限度或已批准的程序的要求， 认定为计划外变更。任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。应有正式的偏差报告、调查和批准程序。偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品/患者造成的风险。2010版式GMP条款第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。2010版式GMP条款第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。2010版式GMP条款第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。2010版式GMP条款第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。偏差管理 对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。包含OOS偏差处理的原则 1.任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。 2. 出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。 3.严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。制药企业常见的偏差偏离验证/注册范围 偏离程序 设备故障 校正超标 产量超标 自动控制故障 原材料超标 成品不合格 水测试超标 环境监控超标 稳定性结果超标 制药企业不可能没有偏差!生产偏差调查程序纠正和预防的来源纠正和预防措施流程纠正和预防措施流程谢 谢！