第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 内容提要第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄第三节第三节 房室模型房室模型 第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量- -时间关系时间关系 一次给药的药一次给药的药- -时曲线下面积时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 半衰期半衰期 清除率清除率 表观分布容积表观分布容积 生物利用度生物利用度第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 维持量维持量 负荷量负荷量教学基本要求 掌握：膜两侧掌握：膜两侧pHpH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（速率常数（K K）、半衰期（）、半衰期（t t1/21/2）、消除率（）、消除率（ClCl）、稳态血浓）、稳态血浓(Css)(Css)等的药理学意义及其表达公式。等的药理学意义及其表达公式。熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。Definition 体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收 (Absorption)分布分布 (Distribution)代谢代谢 (Metabolism)排泄排泄 (Excretion)Drug Administration Drug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第第 一一 节节 第二章第二章Drug Transport 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式 简单扩散简单扩散载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化扩散易化扩散滤过滤过简单扩散简单扩散 滤滤 过过载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化易化扩散扩散1简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特特 点点： 转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度（lipid solubilitylipid solubility）成正比成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) 有关有关酸性药酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型分子型)离子障离子障（ion trapping） 分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka = H+ A HApKa = pH - log A HA A HA10 pH-pKa =酸性药酸性药 ：碱性药：碱性药：pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少pKa-pH A + H+ HAHA H+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102总量总量100001总量总量101某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周, ,并并从从尿尿内内排出？排出？问问 题题 肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道48（=10 10m ），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分分子子量量100者者即不能通过即不能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。通道，受流体静压或渗透压的影响。2. 滤过（滤过（Filtration） 毛毛细细血血管管内内皮皮孔孔道道约约40，除除蛋蛋白白质质外外，血血浆浆中中的溶质均能通过的溶质均能通过 3主动转运主动转运 (Active transport) 逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：4易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion）需特异性载体需特异性载体Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能药物的体内过程药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion第第 二二 节节 从给药部位进入全身循环从给药部位进入全身循环 (1) 口服给药口服给药 (Oral ingestion)吸收部位吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小主要在小肠主要在小肠1吸收吸收 (Absorption)胃胃肠道各部位吸收面道各部位吸收面积(m2) l口腔 0.5-l .0l直肠 0.02l胃 0.1-0.2l小肠 100l大肠 0.04-0.07Fick扩散律扩散律 （Ficks Law of Diffusion）流量流量 (单位时间分子数单位时间分子数) = 面积面积 通透系数通透系数厚度厚度首过消除首过消除(First pass eliminaiton) 代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物 （2）肌肉注射和皮下注射）肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤被动扩散过滤 吸收快而全吸收快而全（3） 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡，吸收迅速。因为： 肺泡表面积肺泡表面积100-200m2血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2 )（4）经皮给药）经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2分布分布 (Distribution) Free drugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度毛细血管通透性毛细血管通透性组织通透性组织通透性转运蛋白量转运蛋白量血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合Factors modulating drug distribution血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)Reversible equilibriumReversible equilibriumSaturableSaturableDP: Non-permeableNonspecific & competitiveNonspecific & competitiveDPPTKD +DDDP DP KDPlasma proteins nAlbumin: Weak acids nalpha-acid glycoprotein: Weak basesEffects of plasma protein binding nFree fraction: active, excreted, metabolizednthe more binding, the less active drug nthe more binding, the less excreted and metabolized: “longer half-life”Drug A: 1000 molecules 99.9% bound 1 molecules free100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action. Effective TOXIC+ Drug B with 94% bound 90.0% bound100 molecules freeDrug interaction of plasma protein binding血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 由毛细血管由毛细血管壁和壁和N胶质细胶质细胞构成胞构成胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。故称胎盘屏障。 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障胎盘屏障 （Placental barrier）3. 代谢（生物转化代谢（生物转化) Metabolism, Biotransformation代谢部位：代谢部位： 主要在肝脏，主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation) CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6 细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系l药酶诱导药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境污染物等污染物等自身耐受性自身耐受性 (引起耐药引起耐药) 交叉耐受性交叉耐受性 (同一药物代同一药物代谢酶的底物谢酶的底物)l药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日排泄途径：排泄途径：肾脏肾脏 (主要主要)消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等4. 排泄（排泄（Excretion) Filtration Active secretion ReabsorptionAcid Base99% of H20 +Lipid solubledrugsPlasma flow650ml/minGlomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式药物经肾脏排泄的方式LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄胆汁排泄(Biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct消消 化化 道道 排排 泄泄 体内药物的药量体内药物的药量- -时间关系时间关系Time course of drug concentration第二章第二章第第 三三 节节 一、单次给药一、单次给药 0204060801001200246810Time (min)Plasma aspirin concentration (mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服hrsPlasma concentrationAUCArea under curve峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映药物体内总量达峰时间（达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrs二、多次给药二、多次给药 Constant repeated administration of drugs 稳态血药浓度稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssMECCss-max MEC需需4-5 half-life药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 87.5% 94% 97%药物消除动力学药物消除动力学Elimination Kinetics第二 章第第 四四 节节 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学一级消除动力学 (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCnk：消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)血浆药物浓度血浆药物浓度时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级低浓度低浓度 (10mg/L): 零级零级 混混 合合 速速 率率 动动 力力 学学 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics 第二 章第第 五五 节节 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 零级消除动力学零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率) = -Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式： CL = D/AUC二、消除率（二、消除率（ Clearance，CL ） 体内药物总量和血浆药物浓度之比体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC 三、表观分布容积（三、表观分布容积（Volume of distribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数 DrugVolume (L/70kg)阿的平（阿的平（Mepacrine）40000氯喹（氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆血浆 3 L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 L体液总量、组成和药物体液总量、组成和药物Vd的关系的关系Acidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs碱性药物因在组织内碱性药物因在组织内蓄积而致高蓄积而致高VdVd值值部分常用药物的部分常用药物的Vd总体液：总体液：42 Ll 推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓度为血浓30倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织l 计算用药剂量：计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义的临床应用意义 药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度2. 吸收速度：吸收速度： 比较比较 Tmax l 绝对生物利用度绝对生物利用度： F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%四、生物利用度（四、生物利用度（ Bioavailability ）1. 吸收相对量吸收相对量l 相对生物利用度相对生物利用度：同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）A制药公司产品制药公司产品 B制药公司生产的制药公司生产的两批产品两批产品药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization第二章第二章第第 六六 节节 一、靶浓度（一、靶浓度（target concentration） 安全有效的平均稳态血浆药物浓度（安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。 靶浓度靶浓度DrugsTarget conc.Toxic conc.Acetaminophen15 mg/L300mg/LChloroquine20 ng/mL250 ng/mLDigoxin1 ng/mL2 ng/mLImipramine200ng/mL1 mg/LLidocaine3 mg/L6 mg/LNortriptyline100 ng/mL500 ng/mLPhenobarbital15 mg/L30 mg/LPhenytoin10 mg/L20 mg/L1. 选择靶浓度（选择靶浓度（TC）；）；2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的估病人的Vd和和CL；3. 根据根据TC, Vd, CLTC计算并给予负荷量或维持量；计算并给予负荷量或维持量；4. 观察病人效应并监测血药浓度；观察病人效应并监测血药浓度； 5. 根据测得浓度修正根据测得浓度修正 Vd和和CL；6. 重复步骤重复步骤35调整剂量以达到和维持调整剂量以达到和维持TC。根据靶浓度确定药物剂量的步骤根据靶浓度确定药物剂量的步骤二、维持量（二、维持量（Maintenance dose） 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为以靶浓度表示，则为: 给药速度：单位间隔时间的给药量。给药速度：单位间隔时间的给药量。给药速度给药速度某病人病情危急，需立即达到稳态某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药浓度以控制，应如何给药问问 题题s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量 Time Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 加大剂量加大剂量Time Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间TimeTimeLog Concentration三、负荷量三、负荷量 （Loading dose）