子宫内膜癌的筛查策略子宫内膜癌的筛查策略 子宫内膜细胞学的应用子宫内膜细胞学的应用北京大学第一医院妇产科北京大学第一医院妇产科廖秦平廖秦平流行病学流行病学子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一占女性恶性肿瘤总数的占女性恶性肿瘤总数的7 每年新发病例数及死亡病例数分别占女性恶性肿瘤的每年新发病例数及死亡病例数分别占女性恶性肿瘤的3.9%和和1.7% 子宫内膜癌子宫内膜癌1 Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. Mar-Apr 2005;55(2):74-108.死亡病例死亡病例6000新发病例新发病例3万万死亡病例死亡病例7000新发病例新发病例4万万死亡病例死亡病例7400新发病例新发病例4万万死亡病例死亡病例8145新发病例新发病例415201994200520072008 发达国家内膜癌的流行现状发达国家内膜癌的流行现状美国癌症协会统计美国癌症协会统计：发病率已占妇科恶性肿瘤的第一位发病率已占妇科恶性肿瘤的第一位2 Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin. Jul-Aug 2009;59(4):225-249. 北京市北京市1993-20041993-2004年对年对4444万住院患者妇科肿瘤疾病万住院患者妇科肿瘤疾病谱分析：谱分析： 宫颈癌宫颈癌: :子宫内膜癌由子宫内膜癌由2020年前的年前的5-105-10：1 1上升为现在的上升为现在的11：1 1； 上海上海： 19881988年年, ,发病率发病率4.45/104.45/10万万 2006 2006年年, ,发病率发病率10.44/1010.44/10万万 子宫内膜癌已成为严重威胁女性健康的生殖道子宫内膜癌已成为严重威胁女性健康的生殖道恶性肿瘤，恶性肿瘤， 在我国发达城市已居女性生殖道恶性肿瘤的首位。在我国发达城市已居女性生殖道恶性肿瘤的首位。 我国我国子宫内膜癌子宫内膜癌的流行现状的流行现状年份年份卵巢癌卵巢癌子宫内膜癌子宫内膜癌宫颈癌宫颈癌宫颈原位癌宫颈原位癌宫颈浸润癌宫颈浸润癌19935892858012681994517215129369319956202451451812719967152691721615619971115284225481771998775316248106142199991435030010819220001122429362111251200115145924301592712002161758953317635720031351654778265513200418997681099451648北京北京1993-2004年妇科恶性肿瘤住院人数年妇科恶性肿瘤住院人数筛查的必要性和可行性筛查的必要性和可行性 必要性：子宫内膜癌的高危因素必要性：子宫内膜癌的高危因素子宫内膜癌的高危人群不断扩大，发病率呈上升趋势。子宫内膜癌的高危人群不断扩大，发病率呈上升趋势。 糖尿病 我国糖尿病已成为全球糖尿病患病率增长最快的国家之一。我国糖尿病已成为全球糖尿病患病率增长最快的国家之一。 自自1996年，仅仅年，仅仅6年时间，大城市人群患病率即上升年时间，大城市人群患病率即上升40%。资料来源：2002年中国居民营养与健康状况调查综合报告中国不同地区18岁以上居民糖尿病患者患病率（%） 子宫内膜癌筛查的子宫内膜癌筛查的可行性可行性内膜癌具有明确的高危人群可以重点监测：内膜癌具有明确的高危人群可以重点监测： 超过超过95%以上的内膜癌发生于年龄大于以上的内膜癌发生于年龄大于40岁的女性岁的女性 单纯雌激素刺激、肥胖、糖尿病、乳腺癌术后单纯雌激素刺激、肥胖、糖尿病、乳腺癌术后TAM治疗、治疗、HNCCP 子宫内膜癌筛查的子宫内膜癌筛查的可行性可行性 从癌前病变进展到癌需要较长时间：从癌前病变进展到癌需要较长时间：5-8年年 癌前病变和早期癌可通过治疗有效阻止其发生癌前病变和早期癌可通过治疗有效阻止其发生 为晚期浸润癌为晚期浸润癌3 Samarnthai N, Hall K, Yeh IT. Molecular profiling of endometrial malignancies. Obstet Gynecol Int. 2010;2010:162363. 子宫内膜癌筛查的子宫内膜癌筛查的可行性可行性子宫内膜病变的诊断工具：子宫内膜病变的诊断工具： 分段诊断性刮宫：分段诊断性刮宫： 侵入性检查侵入性检查 取材满意率和代表性较差取材满意率和代表性较差 子宫内膜活检术：子宫内膜活检术： 取材满意率和代表性受限；取材满意率和代表性受限； 宫腔镜检查宫腔镜检查+子宫内膜活检术是目前内膜癌诊断的子宫内膜活检术是目前内膜癌诊断的“金标准金标准” 宫腔镜检查：宫腔镜检查： 费用高；费用高； 不联合内膜活检术时诊断能力有限不联合内膜活检术时诊断能力有限 经阴道超声检查：经阴道超声检查： 非侵入性检查，但特异性较低非侵入性检查，但特异性较低 子宫内膜细胞学检查：子宫内膜细胞学检查： 可在门诊无麻醉下进行，灵敏性特异性均较高可在门诊无麻醉下进行，灵敏性特异性均较高 筛查方法：经阴道超声筛查方法：经阴道超声对绝经后出血患者的诊断敏感性高：对绝经后出血患者的诊断敏感性高： 涉及涉及35项研究项研究5892例的荟萃研究：例的荟萃研究：子宫内膜厚度子宫内膜厚度4 mm时，诊断内膜癌的敏感性为时，诊断内膜癌的敏感性为96%，特异性为，特异性为61% 筛查方法：经阴道超声筛查方法：经阴道超声局限性：特异性低，造成不必要的诊刮局限性：特异性低，造成不必要的诊刮（1）内膜不均质、宫腔积液、形态欠规则或局限的占位性病变，）内膜不均质、宫腔积液、形态欠规则或局限的占位性病变， 难以准确测量内膜厚度难以准确测量内膜厚度（2）绝经前子宫内膜厚度周期性变化，）绝经前子宫内膜厚度周期性变化， 难以确定诊断的厚度界值难以确定诊断的厚度界值（3）绝经后无症状人群中假阳性率高，）绝经后无症状人群中假阳性率高， 无症状性子宫内膜息肉存在于约无症状性子宫内膜息肉存在于约10-17%的绝经后女性的绝经后女性（4）绝经后）绝经后HRT治疗的患者治疗的患者 诊断界值是否适用于诊断界值是否适用于HRT者尚缺乏证据者尚缺乏证据（5）乳腺癌术后）乳腺癌术后TAM治疗的患者治疗的患者 TAM可致内膜息肉等良性病变和子宫内膜水肿增厚，可致内膜息肉等良性病变和子宫内膜水肿增厚， 假阳性率高假阳性率高子宫内膜子宫内膜细胞学细胞学 子宫内膜细胞学适应症子宫内膜细胞学适应症 高危人群子宫内膜癌的普查高危人群子宫内膜癌的普查 不规则阴道出血或绝经后出血等病人的初筛不规则阴道出血或绝经后出血等病人的初筛 雌激素替代治疗前后的监测雌激素替代治疗前后的监测 乳腺癌患者使用三苯氧胺前后的监测乳腺癌患者使用三苯氧胺前后的监测 内膜增生和内膜癌患者保守治疗后随访内膜增生和内膜癌患者保守治疗后随访 不孕症患者检查子宫内膜不孕症患者检查子宫内膜 细胞学取样方法细胞学取样方法直接取样法（直接取样法（DIS）：）： 取材充分，可反映整个子宫内膜状态取材充分，可反映整个子宫内膜状态 避免宫颈和阴道的污染避免宫颈和阴道的污染 操作安全简便，无需麻醉，门诊即可进行，易被临床和患者接受操作安全简便，无需麻醉，门诊即可进行，易被临床和患者接受间接取样法：间接取样法： 敏感性低，多数报告仅为敏感性低，多数报告仅为30%左右。左右。 由子宫颈或后穹隆涂片采集脱落的子宫内膜细胞，由子宫颈或后穹隆涂片采集脱落的子宫内膜细胞， 常因为细胞数量少或在宫腔内有蜕变而影响诊断。常因为细胞数量少或在宫腔内有蜕变而影响诊断。 但一旦发现腺细胞应高度重视。但一旦发现腺细胞应高度重视。 DIS DIS的方法选择的方法选择国外报道的国外报道的DIS方法很多方法很多： 刮取法、负压吸取法、灌洗法、刮取法、负压吸取法、灌洗法、刷取法刷取法国内常用刷取法：子宫内膜细胞采国内常用刷取法：子宫内膜细胞采集器集器有一外套管有一外套管管蕊前端采集环长管蕊前端采集环长25 mm, 直径直径3 mm宫腔采取标本前和取材后可将采集环宫腔采取标本前和取材后可将采集环藏于藏于套管内套管内不致沾染宫腔以外的细胞不致沾染宫腔以外的细胞 子宫内膜细胞采集器子宫内膜细胞采集器内膜细胞采集器的应用：内膜细胞采集器的应用： 1943年首次报道，最为普及的为年首次报道，最为普及的为Tao Brush 2004年我国自主研制的子宫内膜细胞采集器获得专利年我国自主研制的子宫内膜细胞采集器获得专利 子宫内膜细胞采集器使用方法子宫内膜细胞采集器使用方法子宫内膜细胞采集器采样方子宫内膜细胞采集器采样方法法 行宫腔镜检查前采取细胞标行宫腔镜检查前采取细胞标本本 将细胞采集器在外套保护下将细胞采集器在外套保护下缓缓送缓缓送 入宫底入宫底 回缩外套管回缩外套管, 暴露采集环暴露采集环, 顺顺时针方时针方 向转动向转动10周周 回纳采集环回纳采集环, 退出宫颈退出宫颈 释放采集环于细胞保存液中充释放采集环于细胞保存液中充分分涮洗涮洗 细胞涂片制作细胞涂片制作传统巴氏涂片：传统巴氏涂片： 可直接用毛刷将细胞均匀可直接用毛刷将细胞均匀涂于涂于载玻片上载玻片上 立即用立即用95酒精固定酒精固定常规巴氏染色常规巴氏染色液基薄层细胞涂片的制备液基薄层细胞涂片的制备： 将毛涮入装有细胞保存液的小瓶或试管中将毛涮入装有细胞保存液的小瓶或试管中采用负压过滤或离心技术制备细胞涂片采用负压过滤或离心技术制备细胞涂片常规巴氏染色。常规巴氏染色。不满意的子宫内膜细胞学标本：不满意的子宫内膜细胞学标本：缺乏明确标记；缺乏明确标记；玻片破碎无法修复；玻片破碎无法修复；细胞过度重叠，血液、炎细胞覆盖内膜细胞；细胞过度重叠，血液、炎细胞覆盖内膜细胞；标本固定差，过度干燥，污染等因素影响标本固定差，过度干燥，污染等因素影响75%以上腺细胞观察；以上腺细胞观察；满意的子宫内膜细胞学标本：满意的子宫内膜细胞学标本： 标记明确；标记明确； 相关临床资料准确、完全；相关临床资料准确、完全； 除萎缩期内膜外均应包括至少除萎缩期内膜外均应包括至少5-6堆子宫内膜细胞；堆子宫内膜细胞； 存在异常细胞；存在异常细胞； 子宫内膜细胞学诊断标准（子宫内膜细胞学诊断标准（1 1） 子宫内膜细胞学诊断标准（子宫内膜细胞学诊断标准（2 2）未见上皮内病变和恶性细胞未见上皮内病变和恶性细胞良性增生性改变良性增生性改变增殖期增殖期分泌期分泌期萎缩期萎缩期单纯性增生单纯性增生复杂性增生复杂性增生子宫内膜息肉子宫内膜息肉 子宫内膜细胞学诊断标准（子宫内膜细胞学诊断标准（3 3）子宫内膜非典型增生子宫内膜非典型增生子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜样腺癌子宫内膜样腺癌浆液性乳头状腺癌浆液性乳头状腺癌粘液性腺癌粘液性腺癌透明细胞癌透明细胞癌子宫内膜细胞学的研究现状子宫内膜细胞学的研究现状可行性研究可行性研究 2006年北大医院妇产科联合北京大学生育健康研究所以及美国克里富兰年北大医院妇产科联合北京大学生育健康研究所以及美国克里富兰 医学中心在我国进行了大规模临床研究，初步证实细胞学筛查的可行性。医学中心在我国进行了大规模临床研究，初步证实细胞学筛查的可行性。地地 区区 细胞标本数细胞标本数 宫内膜癌数宫内膜癌数 1/1000苏州市苏州市 485 3 6.2江浙江浙15县市县市 2494 5 2.0苏州苏州 80.6% 10.0% 8.9% 0.5% . 癌癌 正常正常 良性良性 非典型增生非典型增生 可疑癌可疑癌江浙江浙 78.5% 5.7% 15.3% 0.48% 癌癌 取材满意率比较取材满意率比较细胞学标本取材满意率显著高于宫腔镜细胞学标本取材满意率显著高于宫腔镜+分段诊刮分段诊刮17.7472组织学组织学细胞学细胞学方法方法452（89.7）486（96.4）满意（满意（%）52（10.3）18（3.6）不满意不满意（%）0.000P表表 细胞学与宫腔镜细胞学与宫腔镜+分段诊刮的取材满意率比较分段诊刮的取材满意率比较 我院我院2009年年3月月-2010年年3月，研究对象共月，研究对象共504例；例；准确性研究准确性研究 我院我院2009.3-2010.3采用采用子宫内膜非典型增生子宫内膜非典型增生和和子宫内膜腺癌子宫内膜腺癌作作为筛查子宫内膜癌的指标，与宫腔镜为筛查子宫内膜癌的指标，与宫腔镜+分段诊刮获得的组织病理学分段诊刮获得的组织病理学为金标准进行比较（为金标准进行比较（436例）：例）：Value （95%CI）总符合度总符合度0.88（0.85-0.91）灵敏度灵敏度0.91（0.84-0.99）特异度特异度0.88（0.84-0.91）阳性预测值阳性预测值0.53（0.43-0.63）阴性预测值阴性预测值0.99（0.97-1.00） 两种制片方法满意率比较两种制片方法满意率比较液基细胞学制片满意率显著高于传统涂片法液基细胞学制片满意率显著高于传统涂片法17.4572CCPLBP方法方法93（81.6）112（98.2）满意（满意（%）21（18.4）2（1.8）不满意不满意（%）0.000P表表 液基细胞学与传统涂片法制片满意率比较液基细胞学与传统涂片法制片满意率比较 我院我院2009年年10月月-2010年年1月，研究对象共月，研究对象共114例；例；两种制片法的准确性评价两种制片法的准确性评价 灵敏度、阳性预测值和阴性预测值无统计学差异灵敏度、阳性预测值和阴性预测值无统计学差异 液基细胞学的液基细胞学的总符合度和特异度总符合度和特异度高于传统涂片法高于传统涂片法液基细胞学制片法液基细胞学制片法Value （95%CI）传统涂片法传统涂片法Value （95%CI）总符合度总符合度0.82 （0.75-0.89）0.65（0.56-0.74）灵敏度灵敏度0.88 （0.65-1.10）0.88（0.65-1.10）特异度特异度0.82 （0.75-0.89）0.63（0.54-0.72）阳性预测值阳性预测值0.27 （0.10-0.44）0.15（0.05-0.26）阴性预测值阴性预测值0.99 （0.97-1.01）0.99（0.96-1.01）表表 两种制片行细胞学检查的准确性比较两种制片行细胞学检查的准确性比较 内膜癌肿瘤细胞标记物在细胞学中的应用内膜癌肿瘤细胞标记物在细胞学中的应用 2009.8-2010.4在北京大学第一医院妇产科行宫腔镜检查在北京大学第一医院妇产科行宫腔镜检查+ 分段诊刮经组织病理学明确诊断的患者分段诊刮经组织病理学明确诊断的患者70例例： 采用免疫细胞化学法检测内膜细胞学中采用免疫细胞化学法检测内膜细胞学中Ki-67和和PTEN的表达的表达 有助于提高细胞学诊断内膜癌和癌前病变的准确性有助于提高细胞学诊断内膜癌和癌前病变的准确性 免疫细胞化学检测免疫细胞化学检测Ki-67Ki-67在细胞学中的应用在细胞学中的应用增增殖殖期期内内 膜膜 息息 肉肉子子 宫宫 内内 膜膜 样样 腺腺 癌癌石石蜡蜡组组织织（ 4010 ）ECT （ 40109.3 ） 免疫细胞化学法检测免疫细胞化学法检测PTEN PTEN 在细胞学中的应用在细胞学中的应用增增殖殖期期内内 膜膜 息息 肉肉子子 宫宫 内内 膜膜 样样 腺腺 癌癌石石蜡蜡组组织织（ 4010 ）ECT （ 40109.3 ） 细胞学筛查内膜癌的应用性研究细胞学筛查内膜癌的应用性研究无症状人群无症状人群 日本用细胞学方法筛查了日本用细胞学方法筛查了21万妇女，其研究结果表明：万妇女，其研究结果表明： 宫腔细胞学筛查检测出的子宫内膜癌五年存活率为宫腔细胞学筛查检测出的子宫内膜癌五年存活率为94.7%， 高于普通门诊就诊组的高于普通门诊就诊组的85.7%。 * 改善了一部分内膜癌患者的预后改善了一部分内膜癌患者的预后BuccolieroBuccoliero应用宫腔细胞学方法应用宫腔细胞学方法168168例乳癌术后口服三苯氧胺患者例乳癌术后口服三苯氧胺患者子宫内膜细胞学与组织病理学的符合率为子宫内膜细胞学与组织病理学的符合率为100%100%。Mathelin Mathelin 采用宫腔刷（采用宫腔刷（endobrushendobrush）行宫腔细胞学）行宫腔细胞学+ +经阴道超声经阴道超声687687例乳腺癌术后口服三苯氧胺患者例乳腺癌术后口服三苯氧胺患者共检出共检出145145例子宫内膜病变（例子宫内膜病变（141141例良性病变，例良性病变，4 4例例子宫内膜癌）子宫内膜癌）细胞学有细胞学有5 5例假阳性结果（例假阳性结果（4 4例报告非典型增生，例报告非典型增生，1 1例报告癌）例报告癌）所有监测结果阴性者随访所有监测结果阴性者随访5 5年无年无1 1例发生例发生ECEC。 细胞学筛查内膜癌的应用性研究细胞学筛查内膜癌的应用性研究高危人群高危人群 细胞学联合阴道超声筛查内膜癌的应用性研究细胞学联合阴道超声筛查内膜癌的应用性研究2005年年研究对象研究对象552例例经阴道彩超异常者行经阴道彩超异常者行细胞学检查细胞学检查子宫内膜细胞学检查子宫内膜细胞学检查阳性阳性宫腔镜宫腔镜 阴性阴性3、6、12月月复查复查细胞学细胞学 敏感性敏感性100%， 特异性特异性99.1% 阳性预测值阳性预测值92% 阴性预测值阴性预测值100%总结总结采集组织标本，获得病理学证据，确诊有条件地区，筛查阳性患者，助诊40岁以上无症状人群及高危人群的筛查门诊患者随访分段诊刮宫腔镜检查细胞学涂片子宫内膜癌三阶梯检查方法子宫内膜癌三阶梯检查方法 21世纪攻克癌症的策略之一是在无症状人群中进行筛查世纪攻克癌症的策略之一是在无症状人群中进行筛查 以发现癌前病变和早期癌症。以发现癌前病变和早期癌症。 随着宫内膜细胞学取材技术的进步，宫内膜病变细胞学随着宫内膜细胞学取材技术的进步，宫内膜病变细胞学 诊断标准的建立以及人们对于宫内膜癌早期检测重要性诊断标准的建立以及人们对于宫内膜癌早期检测重要性 的逐步认识，细胞学将成为筛查宫内膜癌及其癌前病变的逐步认识，细胞学将成为筛查宫内膜癌及其癌前病变 的首选工具，将为降低其发病率和死亡率做出贡献。的首选工具，将为降低其发病率和死亡率做出贡献。 结束语结束语