第六章第六章 半固体制剂半固体制剂（软膏剂、眼膏剂、凝胶剂、栓剂）（软膏剂、眼膏剂、凝胶剂、栓剂）n（一）软膏剂的定义、分类、特点、（一）软膏剂的定义、分类、特点、制备及质量要求制备及质量要求n( (二二) )软膏剂的制备流程软膏剂的制备流程软膏剂（一）定义（一）定义：n 软膏剂系指软膏剂系指药物与药物与油脂性油脂性或或水溶性水溶性基质混合制成基质混合制成的均匀的的均匀的半固体外用半固体外用制剂。制剂。n 乳膏剂系指乳膏剂系指药物溶解或分散于药物溶解或分散于乳状液型乳状液型基质中基质中形成的均匀的形成的均匀的半固体外用半固体外用制剂。制剂。n 糊剂系指糊剂系指大量的固体粉末大量的固体粉末(一般一般 25以上以上)均均匀匀地分散在适宜的地分散在适宜的基质中所组成的基质中所组成的半固体外用半固体外用制剂。制剂。一、概述一、概述（二）分类：（二）分类：1.1.按分散系统按分散系统：溶液型：溶液型 混悬型混悬型 乳剂型（乳膏剂乳剂型（乳膏剂creamscreams）2.2.按基质和用途按基质和用途：油膏剂：油膏剂 乳膏剂（乳膏剂（O/WO/W型、型、W/OW/O型）型） 凝胶剂凝胶剂 糊剂（糊剂（pastapasta或或pastepaste） 眼膏剂眼膏剂一、概述一、概述（三）质量要求（三）质量要求n具有良好外观、均匀、具有良好外观、均匀、细腻细腻；无刺激；无刺激；粘稠性粘稠性适当，易于涂布适当，易于涂布n性质稳定性质稳定：无酸败、异臭等变质现象：无酸败、异臭等变质现象n避光密封保存避光密封保存n用于溃疡创面的应无菌，眼用软膏剂用于溃疡创面的应无菌，眼用软膏剂的配制需在无菌条件下进行的配制需在无菌条件下进行一、概述一、概述n分类：分类：油脂性油脂性 亲水性或水溶性亲水性或水溶性 乳剂型（乳剂型（W/O，O/W）二、软膏剂的基质二、软膏剂的基质基质（基质（ bases）是软膏剂的赋形剂和药物的载体，对软膏剂的质量与药物的疗效有重要影响，它能影响药物的释放及在皮肤内的扩散，还能影响软膏剂的流变性、外观等。油脂性基质乳膏基质水溶性基质聚乙二醇水性凝胶基质甘油明胶卡波姆纤维素衍生物注意：乳化剂种类及性质注意：基质类别和特殊性质软膏基质二、软膏剂的基质二、软膏剂的基质1、 烃类烃类 (1)凡士林（凡士林（vaselin） (2)石蜡（石蜡（paraffin） 液体烃与固体烃的半固体液体烃与固体烃的半固体混合物；混合物；分为分为黄、白黄、白两种；两种；性质稳定、无刺激性，适性质稳定、无刺激性，适于遇水不稳定的药物；于遇水不稳定的药物；仅能吸收本身重量仅能吸收本身重量5%的的水分（水分（加羊毛脂、表面活加羊毛脂、表面活性剂提高吸水性性剂提高吸水性 ） 水值水值 分固体和液体石蜡两种，分固体和液体石蜡两种，主要用于主要用于调节软膏的稠度调节软膏的稠度（一）油脂性基质（一）油脂性基质油脂性基质包括动植物油脂、烃类、类脂及硅酮类等疏水性物质。优点：润滑、无刺激性；涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用；能与较多药物配伍，不易长菌；缺点：油腻性大，不易洗除；吸水性差，与分泌物不易混合，不适用于有多量渗出液的皮损；药物释放性能差； 往往影响皮肤的正常生理。油脂性基质主要用于对水不稳定药物的基质，加入表面活性剂可增加吸水性，常用作乳膏基质中的油相。2、类脂类、类脂类 有乳化作用，可吸收较多量的水，多与有乳化作用，可吸收较多量的水，多与烃类油脂类基质混合使用。烃类油脂类基质混合使用。n(1)羊毛脂羊毛脂(wool fat)n(2)蜂蜡蜂蜡(beeswax)与鲸蜡与鲸蜡(spermaceti)有较强的吸水性，有较强的吸水性，可吸收本身重量可吸收本身重量2倍左倍左右的水，而形成右的水，而形成W/O型乳剂；型乳剂；粘度过大，故常与凡士林合用，以改善凡粘度过大，故常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。士林的吸水性与渗透性。为较弱的为较弱的W/O型乳化剂；型乳化剂；在在O/W型乳剂基质中起稳定作用；型乳剂基质中起稳定作用；调节稠度，增加稳定性。调节稠度，增加稳定性。（一）油脂性基质（一）油脂性基质3、油脂类、油脂类 从动、植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及其从动、植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。植物油是不饱和脂肪酸甘油酯，常混合物。植物油是不饱和脂肪酸甘油酯，常用的有用的有麻油、花生油麻油、花生油和和棉子油棉子油。植物油稳定。植物油稳定性也较差，贮存过程中易氧化、酸败，可加性也较差，贮存过程中易氧化、酸败，可加抗氧剂及防腐剂。一般植物油不单独用作软抗氧剂及防腐剂。一般植物油不单独用作软膏基质，常与熔点较高的蜡类熔合或在乳膏膏基质，常与熔点较高的蜡类熔合或在乳膏基质中调节基质的稠度。基质中调节基质的稠度。（一）油脂性基质（一）油脂性基质4、二甲基硅油、二甲基硅油 二甲基硅油二甲基硅油 （俗称硅油或硅酮俗称硅油或硅酮dimethicone）油状液，非极性溶剂中易溶；油状液，非极性溶剂中易溶；常作乳膏剂的润滑剂；常作乳膏剂的润滑剂；对皮肤无刺激，对眼有刺激。对皮肤无刺激，对眼有刺激。（一）油脂性基质（一）油脂性基质（二）乳膏基质（二）乳膏基质乳膏基质由水相、油相和乳化剂组成，有水包油（ O/W）型与油包水（ W/O）型之分，但油相含有固体或半固体成分，需在一定的温度下将固体或半固体的油相加热熔化，与水相混合、乳化，最后在室温下形成乳液状的半固体基质。乳膏基质成为 O/W 型还是 W/O 型，与基质处方中油水两相的比例及使用乳化剂的 HLB等有关。乳膏基质常用的水相有水、甘油、丙二醇、低分子量的聚乙二醇等；常用的油相成分有硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇，及用于调节稠度的凡士林、液状石蜡和植物油等。常用的乳化剂有皂类、月桂醇硫酸钠、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯类、壬烷基酚和聚乙二醇醚等。优点：稠度适宜，容易涂布，不妨碍皮肤分泌物的分泌和水分的蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。因含表面活性剂而较易洗除，并有利于药物与皮肤的接触。特点: W/O 型乳膏基质与冷霜类护肤品相似，性质稳定，油腻性比 O/W 型基质大，较难洗除。 O/W 型乳膏基质与雪花膏类护扶品类似，含水量大，油腻性小，较易洗除，并能与水合，药物的释放与对皮肤的渗透性比 W/O 型基质好。但O/W 型基质外相为水，在贮存过程中可能霉变，常需加防腐剂，常用的防腐剂有羟苯酯类、氯甲酚、三氯叔丁醇、山梨酸和洗必泰等。同时外相的水分也易蒸发失散而使软膏变硬，故常需加入甘油、丙二醇、山梨醇等保湿剂，一般用量为5 20。n常用乳化剂：常用乳化剂：n肥皂类肥皂类n高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类n多元醇酯类多元醇酯类n聚氧乙烯醚的衍生物类聚氧乙烯醚的衍生物类1.一价皂（一价皂（O/W型）型）形成的基质易被酸、碱、形成的基质易被酸、碱、钙等离子或电解质破坏。钙等离子或电解质破坏。例：三乙醇胺例：三乙醇胺+硬脂酸硬脂酸三乙醇胺皂三乙醇胺皂2.多价皂（多价皂（W/O型）型）脂肪酸的钙、镁、鋁等高脂肪酸的钙、镁、鋁等高价金属盐。价金属盐。1.单、双硬脂酸甘油酯的混合物：单、双硬脂酸甘油酯的混合物：常用单硬脂酸甘油酯；常用单硬脂酸甘油酯；为弱的为弱的W/O型乳化剂；型乳化剂；与一价皂等主与一价皂等主要乳化剂合用，得要乳化剂合用，得O/W型乳剂基型乳剂基质质2. Tween-20、60、80（O/W型）型） Span-40、60、80（W/O型）类型）类平平加平平加O、卖泽卖泽52等：等：非离子表活；非离子表活； O/W型型乳化剂；乳化剂；不单独使用，不单独使用，需加入辅助乳化剂需加入辅助乳化剂（二）乳膏基质（二）乳膏基质1.1.高级脂肪醇高级脂肪醇十六醇、十八醇（弱十六醇、十八醇（弱W/OW/O型）型）有吸水能力；作为有吸水能力；作为W/OW/O型基型基质的油相，提高稳定性和稠质的油相，提高稳定性和稠度度2.2.脂肪醇硫酸酯类：脂肪醇硫酸酯类：月桂醇硫酸钠（十二烷基硫月桂醇硫酸钠（十二烷基硫酸钠）酸钠）O/WO/W型；常加入辅助型；常加入辅助乳化剂乳化剂特点：特点：n由天然或合成的由天然或合成的水溶性高分子物质水溶性高分子物质所组成所组成n常用：常用：不同分子量不同分子量聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）n能能吸收吸收组织渗出液，易组织渗出液，易洗除洗除n不适用不适用于遇水不稳定的药物于遇水不稳定的药物n需加需加保湿剂、防腐剂保湿剂、防腐剂n有有刺激性刺激性，对皮肤的润滑、软化作用较差，对皮肤的润滑、软化作用较差（三）水溶性基质（三）水溶性基质 n常用基质：常用基质：n甘油明胶甘油明胶 （glycerogelatinum）n聚乙二醇类聚乙二醇类 （PEG）高分子聚合物；高分子聚合物；常用平均分子量常用平均分子量300-6000；由液体过渡到蜡状固体，常以由液体过渡到蜡状固体，常以不同分子量配合使用；不同分子量配合使用；耐高温，不易霉变；耐高温，不易霉变；对皮肤保护、润湿作用较差。对皮肤保护、润湿作用较差。软膏通用处方：软膏通用处方：明胶明胶 30g(10%-30%),甘油甘油 25g (10%-30%)，药物药物 10g水水 35g（三）水溶性基质（三）水溶性基质n卡波沫（卡波沫（carbomer）n纤维素衍生物纤维素衍生物 MC,CMC-Na等等纤维素的合成衍生物。纤维素的合成衍生物。水溶液浓度较高时为凝胶，水溶液浓度较高时为凝胶，呈中性，性质稳定，不易腐呈中性，性质稳定，不易腐败，一般败，一般不需加防腐剂不需加防腐剂。（三）水溶性基质（三）水溶性基质白色疏松粉末，引湿性强，白色疏松粉末，引湿性强，水溶液粘度低，呈酸性，水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶。加碱中和后呈稠厚凝胶。无毒，无刺激性。耐热，无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有严重刺激对眼粘膜有严重刺激。三、附加剂三、附加剂保湿剂防腐剂抗氧剂软膏剂与乳膏剂处方中多含有水分，尤其是 O/W 型乳膏，其外相的水分易蒸发失散而使软膏变硬，此时常需加入一些保湿（ humectant）如甘油、丙二醇、山梨醇等，一般用量为 5 20软膏剂与乳膏剂中的水分往往为制剂受到细菌或霉菌等微生物污染提供条件，添加防腐剂（ antiseptic）能够有效地防止微生物污染而导致的制剂变质。软膏剂与乳膏剂的酸败、变色、异臭等往往与制剂中的某种成分被氧化有关，加入一些抗氧（ antioxidants）能够提高软膏剂和乳膏剂的稳定性。（ 1 ）甘油 甘油（ glycerin）为无色、澄明的黏稠液体，味甜，毒性小，能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混溶，但在丙酮中微溶，在三氯甲烷或乙醚中均不溶。甘油介电常数为 56，可作极性溶剂。甘油有引湿性，用作保湿剂时，含甘油 1 0%就能起到较好的保湿效果。（ 2）丙二醇 丙二醇（ propylene glycol）为无色、澄明的黏稠液体，无臭，味微甜，毒性小，粘度较甘油小，有引湿性。与水、乙醇、甘油或三氯甲烷能任意混溶，能溶解磺胺类、维生素 A、 D 及性激素等许多有机药物。用作保湿剂时，使用量可比甘油略小。（ 3）山梨醇 山梨醇（ sorbitol）为无色或白色结晶性颗粒或结晶性粉末，无臭，味甜而清凉，具有吸湿性。本品易溶于水，可溶于热的乙醇或甘油。用作保湿剂时，保湿效果较好，但在处方中的用量较大。（ 4）透明质酸 透明质酸(hyaluronic acid)是一种由 N -乙酰氨基-葡萄糖和D-葡萄糖醛酸二糖单元聚合而成的粘多糖，吸收水分的能力强，为本身体积的500 倍。吸湿性明显高于甘油、山梨醇等，对皮肤及黏膜无刺激性，并且能够使制剂产生很好的润湿感及平滑感，但价格较高。选择防腐剂时应注意各种防腐剂的作用机理不同、 性质不同和应用范围 不同，可根据需要使用一种或选用几种防腐剂混合使用；选择的防腐剂应对皮肤组织无刺激性、无过敏性、无毒性。除此之外，防腐剂与处方中成分不应有配伍禁忌，在使用前应了解防腐剂的抗菌谱，最低抑菌浓度，在乳膏剂中 使用的防腐剂应了解防腐剂在油/水两相中的分配比例等。常用的防腐剂有羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵、三氯叔丁醇等。抗氧剂可以分为水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂两类。选择水溶性抗氧剂时应注意抗氧剂使用的 pH 环境，如水溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠适用于偏酸性环境，而硫代硫酸钠和亚硫酸钠适用于偏碱性环境。在乳膏剂中应考虑抗氧剂在油/水两相中的分配比例，为提高防止氧化的效果也可以混合应用两种以上的抗氧剂，如 BHA 与 BHT 结合使用，或将水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂结合使用。使用抗氧剂还应注意的是，抗氧剂不应与处方中成分发生配伍禁忌，在使用时应了解抗氧剂的常用浓度。软膏剂与乳膏剂的原辅料及生产过程中可能引入微量金属离子，对氧化反应有显著催化作用，除严格控制原辅料质量、减少金属离子的引入外，可以加入金属离子络合剂如依地酸（ EDTA）、枸椽酸、酒石酸、枸椽酸酯、二巯基乙基甘氨酸等络合制剂中存在的微量金属离子，以降低其催化氧化的作用，并与抗氧剂联合使用，能够有效地阻止氧化的发生。