1例抗生素相关性腹泻例抗生素相关性腹泻病例分析病例分析1；.病史介绍病史介绍概念与流行病学概念与流行病学发病机制与病因发病机制与病因诊断与治疗诊断与治疗回到病例回到病例病史介绍患者，女，患者，女，45岁，因岁，因“下腹胀痛下腹胀痛5天，发热天，发热4天天”入院入院5天天前前无无明明显显诱诱因因下下出出现现下下腹腹痛痛，呈呈持持续续性性胀胀痛痛，能能耐耐受受，无无进进行行性性加加重重，4天前出现发热，未自测体温，稍感尿频，无尿急尿痛天前出现发热，未自测体温，稍感尿频，无尿急尿痛入院体温入院体温 38.1，脉搏，脉搏108次次/分，呼吸分，呼吸18次次/分，血压分，血压133/91mmHg入院诊断为盆腔炎、宫腔占位（子宫内膜息肉？）入院诊断为盆腔炎、宫腔占位（子宫内膜息肉？）4天前患者自服天前患者自服“罗红霉素罗红霉素”、头孢类药物及退热药，效果不佳、头孢类药物及退热药，效果不佳3；.头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦1.5g，q8h奥硝唑奥硝唑0.5g，bid23日日感感腹腹痛痛，解解稀稀便便2次次，水水样样便便1次次，呕呕吐吐2次次，为胃内容物为胃内容物24日日诉诉上上腹腹部部不不适适，烧烧灼灼感感，解解水水样样稀稀便便10余余次次，呕呕吐吐2次次，予予铝铝碳碳酸酸镁镁口口服服，粪常规找霉菌（粪常规找霉菌（+）25日日解解水水样样稀稀便便4次次，无无呕呕吐吐，予予蒙蒙脱脱石石散散、制制霉菌素片口服霉菌素片口服26日日 解解 软软 便便 2次次，请请临临床床药药师会诊师会诊4；.肝功能日期日期ALT（U/L）AST（U/L）1月月19日日140.4125.91月月20日日99.8541月月29日日65562月月1日日33225；.抗生素相关性腹泻？伪膜性肠炎？抗生素相关性腹泻？伪膜性肠炎？如何诊断？如何诊断？下一步治疗方案选择？下一步治疗方案选择？如何预防？如何预防？6；.概念与流行病学概念与流行病学7；.抗生素相关性腹泻抗抗生生素素相相关关性性腹腹泻泻(antibiotic-associated diarrhea,AAD) 指指伴伴随随着着抗抗菌菌药药物物的使用而发生的无法用其他原因解释的医源性腹泻。的使用而发生的无法用其他原因解释的医源性腹泻。属于药品不良反应属于药品不良反应医院获得性感染医院获得性感染 AAD 的发病率因人群及抗生素种类的差异而不同的发病率因人群及抗生素种类的差异而不同,一般为一般为5 %25 %。8；.伪膜性肠炎伪伪膜膜性性肠肠炎炎（pseudomembranous colitis , PMC）或或叫叫难难辨辨梭梭菌菌相相关关性性腹腹泻泻(CDAD），是由难辨梭状芽孢杆菌引起的），是由难辨梭状芽孢杆菌引起的AAD，占，占1525%厌氧革兰阳性芽孢杆菌厌氧革兰阳性芽孢杆菌CDAD是严重结肠炎的主要原因，也是医院感染性腹泻的主要病因是严重结肠炎的主要原因，也是医院感染性腹泻的主要病因属于属于AAD较严重的一种较严重的一种9；.导致AAD病原体难辨梭状芽孢杆菌（难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium Difficile)金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌产酸克雷伯杆菌产酸克雷伯杆菌产肠毒素产气荚膜梭菌产肠毒素产气荚膜梭菌沙门氏菌沙门氏菌白色念珠菌（条件致病菌）白色念珠菌（条件致病菌）10；.发病机制与病因发病机制与病因11；. 肠道正常菌群肠道正常菌群500多种多种优势菌群的优势菌群的原籍菌原籍菌共栖的条件共栖的条件致病菌致病菌 过过 路路 菌菌 各菌群及宿主间保持平衡各菌群及宿主间保持平衡发病机制发病机制12；. 抗抗 菌菌 药药 物物直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低降低氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽吸收不良性腹泻吸收不良性腹泻胃动素受体激动剂胃动素受体激动剂大环内大环内酯类（红霉素）酯类（红霉素）胃肠蠕动增快胃肠蠕动增快动力性腹泻、动力性腹泻、呕吐呕吐肠道菌肠道菌群失调群失调正常菌群破坏，正常菌群破坏，代谢功能受损代谢功能受损病原微生物病原微生物异常增殖异常增殖糖类吸收不良糖类吸收不良渗透性腹泻渗透性腹泻艰难梭菌艰难梭菌（25%-33% AAD，所有，所有PMC）金葡菌金葡菌/MRSA、产、产气荚膜杆菌、气荚膜杆菌、念珠菌念珠菌毒素毒素A（肠毒（肠毒素）素）毒素毒素B（细胞（细胞毒素）毒素）水、电解水、电解质的分泌质的分泌分泌性腹分泌性腹泻泻上皮细上皮细胞破坏、胞破坏、炎症渗炎症渗出出渗出性腹泻渗出性腹泻肠毒素？肠毒素？ AAD的发病机制的发病机制13；.病因几乎所有几乎所有口服口服抗菌药物均可引起腹泻抗菌药物均可引起腹泻静静脉脉途途径径的的抗抗菌菌药药物物，特特别别是是那那些些参参与与肝肝肠肠循循环环的的抗抗菌菌药药物物，发发生生率率与与口口服药相近服药相近14；.易引起AAD的抗菌药物口服后直接在肠道形成高浓度口服后直接在肠道形成高浓度静静脉脉滴滴注注后后能能经经肝肝脏脏排排泄泄，在在胆胆汁汁中中形形成成高高浓浓度度并并排排入入肠肠腔腔，从从而而对对肠肠道道菌群结构产生重大影响菌群结构产生重大影响这些抗生素大多是广谱的这些抗生素大多是广谱的林可霉素林可霉素广谱青霉素类广谱青霉素类头孢菌素（第二、第三代）头孢菌素（第二、第三代）氨基糖苷类或喹诺酮类等氨基糖苷类或喹诺酮类等 前前三三者者共共占占了了相相关关病病例例的的85%-90%15；.诊断与治疗诊断与治疗16；.诊 断实验室实验室检查检查病原学病原学临床表现临床表现危险因素危险因素排他因素排他因素17；.有否免疫抑制有否免疫抑制住院时间长短住院时间长短医疗干预措施多少医疗干预措施多少长期卧床长期卧床滥滥用用抑抑酸酸药药和和抗抗肠肠蠕蠕动药物动药物有有否否外外伤伤、手手术术、鼻鼻饲等饲等使用抗生素病史使用抗生素病史抗生素种类抗生素种类应用抗生素时间长短应用抗生素时间长短病病人人的的年年龄龄(60岁岁) 基基础础疾疾病病和和原原发发病病的的严重度严重度危险因素危险因素18；.可伴有发热可伴有发热38或腹痛或腹痛周围血白细胞升高周围血白细胞升高发发病病可可在在抗抗菌菌药药物物应应用用410天天出出现症状现症状1/3的的患患者者在在抗抗生生素素已已经经停停用用，甚甚至停用至停用12周后发病周后发病大大便便次次数数增增多多（急急性性腹腹泻泻3次次/24小时小时）大大便便性性状状改改变变（水水样样便便、血血便便、粘粘液脓血便条索伪膜液脓血便条索伪膜）AAD临床表现临床表现19；.病原学粪便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。粪便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。如如情情况况许许可可时时作作纤纤维维结结肠肠镜镜检检查查见见肠肠壁壁充充血血、水水肿肿、出出血血，或或见见到到220 mm灰黄灰黄(白白)色斑块伪膜色斑块伪膜细菌毒素（细菌毒素（CD的毒素的毒素A、B） 20；.实验室、辅助检查 粪常规粪常规肠道菌群肠道菌群粪培养粪培养细胞培养毒素试验细胞培养毒素试验毒素测定（毒素测定（EIA）毒素基因检测毒素基因检测 （PCR）结肠镜检查结肠镜检查腹部腹部CT21；.还必须排除以下情况：还必须排除以下情况：各种类型的感染性腹泻（如细菌性痢疾、伤寒、食物中毒等）各种类型的感染性腹泻（如细菌性痢疾、伤寒、食物中毒等）肠道器质性疾病（如结肠直肠癌、溃疡性结肠炎肠道器质性疾病（如结肠直肠癌、溃疡性结肠炎 ）肠道功能性疾病（肠易激综合征肠道功能性疾病（肠易激综合征 ）其他有除抗生素以外明确原因的腹泻其他有除抗生素以外明确原因的腹泻 22；.AAD严重程度与下列因素有关 （1）抗抗生生素素使使用用时时间间越越长长、联联合合使使用用抗抗生生素素种种类类越越多多，腹腹泻泻的的发发生生率率越越高高，高级广谱抗生素种类越多，引起腹泻的危险性越高；高级广谱抗生素种类越多，引起腹泻的危险性越高；（2）医医疗疗操操作作、检检查查和和各各种种治治疗疗措措施施，特特别别是是有有肠肠道道损损伤伤性性检检查查越越多多，引引起起AAD发生的机会越大；发生的机会越大；（3）粪粪常常规规及及普普通通培培养养的的非非特特异异性性可可使使本本病病早早期期被被误误诊诊为为一一般般的的肠肠炎炎或或菌菌痢，继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重。痢，继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重。23；.AAD的治疗 治疗的关键在于及早诊断治疗的关键在于及早诊断立立即即停停用用原原抗抗菌菌药药物物（大大约约22%的的病病例例在在停停用用抗抗菌菌药药物物后后3 d内内临临床床症症状状缓解）缓解）加强对症支持治疗加强对症支持治疗 维维护护水水、电电解解质质及及酸酸碱碱平平衡衡，必必要要时时可可输输注注白白蛋蛋白白或或血血浆浆等等。静静脉脉丙丙种种球蛋白可针对球蛋白可针对CD毒素毒素A和和B，可用于严重病例和复发病例，可用于严重病例和复发病例 保护肠道粘膜保护肠道粘膜 补充肠粘膜保护剂，锌等微量元素，避免肠道进一步损伤补充肠粘膜保护剂，锌等微量元素，避免肠道进一步损伤 24；.AAD的治疗 抗生素治疗抗生素治疗(中重度中重度) （1）CDAD-疗程疗程1014天天 （2）口服甲硝唑）口服甲硝唑250mg-500mg，tid-qid 或胃管入或胃管入 （3）口服）口服或胃管入或胃管入万古霉素万古霉素125mg-500mg，qid 念珠菌感染念珠菌感染 制霉菌素、氟康唑等治疗制霉菌素、氟康唑等治疗 25；.调节肠道菌群调节肠道菌群 （1）微生态制剂具有免疫调节、抑制病原菌生长的作用）微生态制剂具有免疫调节、抑制病原菌生长的作用 （2）粪便菌群移植：移植正常捐献者的粪便，使患者重建正常肠道菌群）粪便菌群移植：移植正常捐献者的粪便，使患者重建正常肠道菌群 （3）疫苗（）疫苗（用用CD毒素毒素A、B制成疫苗）制成疫苗）核心：重建肠道微生态系统核心：重建肠道微生态系统AAD的治疗 26；.回到病例回到病例27；.26日临床药师会诊日临床药师会诊首先考虑腹泻的原因，排除食物、其他疾病等原因首先考虑腹泻的原因，排除食物、其他疾病等原因药品不良反应？药品不良反应？28；.ADR评价五原则时间关系时间关系是否合理是否合理反应类型反应类型是否已知是否已知停药、减量停药、减量后反应是否后反应是否减轻减轻再次使用后再次使用后是否再次出是否再次出现现是否可用其是否可用其他因素解释他因素解释肯定肯定+很可能很可能+？可能可能+？可能无关可能无关？待评价待评价需要补充材料才能评价需要补充材料才能评价无法评价无法评价评价的必须资料无法获得评价的必须资料无法获得注：注：+肯定，肯定，否定，否定，难以肯定或否定，？不明难以肯定或否定，？不明出出现现时时间间：入入院院抗抗菌菌药药物物使使用用4天后天后类类型型已已知知：头头孢孢哌哌酮酮舒舒巴巴坦坦和和奥奥硝硝唑唑说说明明书书中中都都有有胃胃肠肠道道ADR停药后腹泻缓解停药后腹泻缓解未停药时仍有腹泻未停药时仍有腹泻排除其他因素排除其他因素29；.会诊意见考虑为抗生素相关性腹泻考虑为抗生素相关性腹泻头头孢孢哌哌酮酮舒舒巴巴坦坦+奥奥硝硝唑唑使使用用4天天即即出出现现腹腹泻泻：1、入入院院前前有有抗抗菌菌药药物物使使用用史史，2、抗抗菌菌药药物物联联用用，3、患患者者肝肝功功能能异异常常，可可能能导导致致头头孢孢哌哌酮酮代代谢谢减减慢慢，在在体体内蓄积内蓄积患患者者感感染染控控制制稳稳定定，建建议议停停用用可可疑疑药药物物，改改用用头头孢孢西西丁丁2g，q8h抗抗感感染染，继继续续制制霉霉菌菌素素片片口口服服，必必要要时时补补充充肠肠道道微微生生态态制制剂剂，注注意意与与抗抗菌菌药药物物间间隔隔至至少少2h服用服用改改用用头头孢孢西西丁丁，继继用用制制霉霉菌菌素素片片，加加用用双双歧歧杆杆菌菌三三联联活活菌菌散散，补补钾钾支支持持治治疗疗，腹泻好转，复查粪常规找霉菌阴性，腹泻好转，复查粪常规找霉菌阴性，2月月3日出院。日出院。30；.11442233AAD的预防的预防严严格格掌掌握握使使用用抗抗菌菌药药物物的的指指征征，避避免免频频繁繁更换药物更换药物选用对肠道菌群影响较小的药物选用对肠道菌群影响较小的药物使用微生态制剂预防使用微生态制剂预防AAD尽尽可可能能避避免免使使用用对对肠肠道道有有损损伤伤的的检检查查和和治疗治疗31；.小 结伪膜性肠炎是抗生素相关性腹泻的一种，都属于院内感染、药品不良反应伪膜性肠炎是抗生素相关性腹泻的一种，都属于院内感染、药品不良反应林林可可霉霉素素，广广谱谱青青霉霉素素，第第二二、三三代代头头孢孢，参参加加肝肝肠肠循循环环的的抗抗菌菌药药物物较较易易引起引起AADAAD应应及及早早诊诊断断、立立即即停停药药，严严重重者者可可口口服服甲甲硝硝唑唑或或万万古古霉霉素素，念念珠珠菌菌感感染可口服制霉菌素、氟康唑染可口服制霉菌素、氟康唑加强支持治疗，重建肠道微生态系统加强支持治疗，重建肠道微生态系统严格掌握使用抗菌药物的指征是预防严格掌握使用抗菌药物的指征是预防AAD的关键的关键32；.Thank you for your attention!33；.