乳腺癌内分泌治疗的乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握药物选择与时机掌握乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握乳腺癌内分泌治疗的主要手段p 雌激素受体调节剂雌激素受体调节剂p 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂p 卵巢去势卵巢去势乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握p经验医学-循证医学p欧洲瑞士的St.Gallen乳腺癌会议 、美国圣安东尼奥乳腺癌会议、ASCO p美国国家癌症综合网(NCCN)治疗指南。p乳腺癌临床实践指南（中国版）乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握应考虑的因素应考虑的因素p病期：早期病期：早期治愈治愈(新辅助治疗新辅助治疗,术后辅助治疗术后辅助治疗) 晚期晚期解救解救p月经状况：绝经前月经状况：绝经前/后后pER/PR状况状况pHER2状况状况p应用方式：初始全程，中途换药，后期扩展应用方式：初始全程，中途换药，后期扩展乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握内分泌治疗类型及目的内分泌治疗类型及目的 p新辅助治疗新辅助治疗-术前，提高保乳率或降期术前，提高保乳率或降期.p辅助治疗辅助治疗-术后，争取治愈术后，争取治愈p局部复发和局部复发和期乳腺癌的治疗期乳腺癌的治疗-延长生存期，提高生活质延长生存期，提高生活质量量乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握乳腺癌新辅助内分泌治疗乳腺癌新辅助内分泌治疗 Krainick-StrobelKrainick-Strobel等报道了一项等报道了一项II/ II/ IIIIII期临床试验的结果，探索期临床试验的结果，探索来曲唑来曲唑作为新作为新辅助内分泌治疗的疗效。辅助内分泌治疗的疗效。 共入组共入组3232例例, ,分期分期T2N0M0 T2N0M0 的绝经后的绝经后ER/PRER/PR阳性的乳腺癌患者，连续口服阳性的乳腺癌患者，连续口服LET LET 2.5mg qd42.5mg qd48 8个月个月. . 目的目的: :探索肿瘤缩小达到保乳手术要求探索肿瘤缩小达到保乳手术要求所需要的新辅助内分泌治疗的时间。所需要的新辅助内分泌治疗的时间。乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握乳腺癌新辅助内分泌治疗乳腺癌新辅助内分泌治疗 结果结果: :在在2929例意向治疗人群中例意向治疗人群中( (口服口服 LET4LET4个月个月) )，超过，超过50%50%的患者在使用的患者在使用来曲来曲唑唑新辅助治疗新辅助治疗4 4个月后可达到保乳手术要个月后可达到保乳手术要求。但在某些患者中，使用求。但在某些患者中，使用LETLET达达8 8个月可个月可使肿瘤缩小更多，所以使肿瘤缩小更多，所以LETLET在新辅助治疗在新辅助治疗中的最佳使用时限仍未明确。中的最佳使用时限仍未明确。 提示提示: :来曲唑来曲唑可作为绝经后可作为绝经后ER/PRER/PR阳性的阳性的局部晚期乳腺癌患者新辅助治疗的选择。局部晚期乳腺癌患者新辅助治疗的选择。乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握 20052005年，年，EBCTCGEBCTCG对对19851985年年20002000年年194194个个有关早期乳腺癌辅助化疗和内分泌治疗的有关早期乳腺癌辅助化疗和内分泌治疗的随机临床试验回顾性分析随机临床试验回顾性分析结果如下：结果如下： ERER阳性阳性患者服用患者服用TAMTAM5 5年年，乳腺癌的乳腺癌的年死亡率下降年死亡率下降31%31%。在随访的第。在随访的第1515年仍能年仍能观察到观察到5 5年年TAMTAM辅助治疗获益，并提示随访辅助治疗获益，并提示随访第第1515年累计减少的死亡率为第年累计减少的死亡率为第5 5年的年的2 2倍。倍。乳腺癌术后辅助内分泌治疗乳腺癌术后辅助内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握可以肯定：可以肯定：5 5年年TAMTAM的治疗疗效明显优于的治疗疗效明显优于1 12 2年年TAMTAM治疗治疗( (复发率复发率P0.00001P 2000020000例，例，其结果可以更好的解答其结果可以更好的解答TAM TAM 的最佳使用时的最佳使用时限。限。乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握 三苯氧胺是早期乳腺癌术后辅助治疗最常用内分泌治疗药物。三苯氧胺是早期乳腺癌术后辅助治疗最常用内分泌治疗药物。目前关于三苯氧胺在乳腺癌辅助治疗中应用基本共识有目前关于三苯氧胺在乳腺癌辅助治疗中应用基本共识有:1.辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体（辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体（ER/PR）状况，）状况，ER阳性的效果最好，部分阳性的效果最好，部分ER阴性阴性PR阳性的患者也可以使用阳性的患者也可以使用三苯氧胺。三苯氧胺。2.三苯氧胺合适的服药时间为三苯氧胺合适的服药时间为5年，再延长用药时间不能提高年，再延长用药时间不能提高疗效。疗效。3.三苯氧胺的疗效与患者年龄关系不大，绝经前后都可以使三苯氧胺的疗效与患者年龄关系不大，绝经前后都可以使用。用。4.服用三苯氧胺能显著降低对侧乳腺癌的发生，但只能预防服用三苯氧胺能显著降低对侧乳腺癌的发生，但只能预防那些雌激素受体阳性的乳腺癌发生。那些雌激素受体阳性的乳腺癌发生。5.长期服用三苯氧胺会增加子宫内膜癌的发生风险。长期服用三苯氧胺会增加子宫内膜癌的发生风险。6.ER阳性的患者化疗后加三苯氧胺，比单用化疗和单用三苯阳性的患者化疗后加三苯氧胺，比单用化疗和单用三苯氧胺效果都好，而且化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同氧胺效果都好，而且化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。时合用。乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握2008年美国年美国NCCN指南推荐对绝经前激素受指南推荐对绝经前激素受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗：体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗：p先用先用TAM 治疗治疗2-3年，如绝经后可改用第三年，如绝经后可改用第三代代AIs；p如如TAM治疗治疗2-3年未绝经可继续用至年未绝经可继续用至5年，年，如如5年后进入绝经期，再用年后进入绝经期，再用5年第三代年第三代AIs作作为后续强化治疗；为后续强化治疗；p如如TAM治疗治疗5年后仍未绝经，则不再继续内年后仍未绝经，则不再继续内分泌治疗。分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握绝经后早期乳腺的辅助治疗绝经后早期乳腺的辅助治疗pCoatesCoates等报道了等报道了BIG 1-98BIG 1-98试验随访试验随访5151个个月的结果，该试验比较了月的结果，该试验比较了来曲唑来曲唑与与TAMTAM 在激素敏感性绝经后早期乳腺癌辅助内在激素敏感性绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗中的作用，包括三组共分泌治疗中的作用，包括三组共49224922例例患者患者( (其中其中657575岁岁295295例例) )，DFSDFS为主要观察为主要观察终点。终点。乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握绝经后早期乳腺的辅助治疗绝经后早期乳腺的辅助治疗p结果显示：与结果显示：与TAM TAM 组相比，组相比，来曲唑来曲唑组显组显著提高了著提高了DFSDFS，而骨折发生率则高于，而骨折发生率则高于TAMTAM组，但各个年龄组间的差异无统计学意组，但各个年龄组间的差异无统计学意义。在义。在7575岁组中，岁组中，3 35 5级的非骨折不良级的非骨折不良事件的反生率高于事件的反生率高于TAMTAM组组(P=0.002)(P=0.002)，但，但心血管血栓栓塞的发生率间的差异无统心血管血栓栓塞的发生率间的差异无统计学意义。计学意义。乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握晚期乳腺癌的内分泌治疗晚期乳腺癌的内分泌治疗p对于未接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌对于未接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌患者，在一线内分泌治疗中，患者，在一线内分泌治疗中，阿那曲唑阿那曲唑是是首先被证实疗效优于首先被证实疗效优于TAMTAM的第三代的第三代AIsAIs。使。使用甾体类第三代用甾体类第三代AIsAIs治疗后出现乳腺癌进治疗后出现乳腺癌进展的患者，改用非甾体类第三代展的患者，改用非甾体类第三代AIsAIs有临有临床益处。床益处。p临床数据还显示，即使在多种其他内分泌临床数据还显示，即使在多种其他内分泌治疗失败后，治疗失败后，ANA ANA 也可能有益处。也可能有益处。乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握乳腺癌内分泌治疗的药物选择与时机掌握应考虑的因素应考虑的因素p病期：早期病期：早期治愈治愈(新辅助治疗新辅助治疗,术后辅助治疗术后辅助治疗) 晚期晚期解救解救p月经状况：绝经前月经状况：绝经前/后后pER/PR状况状况pHER2状况状况p应用方式：初始全程，中途换药，后期扩展应用方式：初始全程，中途换药，后期扩展乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握应用应用AIsAIs的患者必须是绝经后妇女。的患者必须是绝经后妇女。 绝经一般是指月经的永久性终止，绝经一般是指月经的永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。提示卵巢合成的雌激素持续性减少。乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握符合以下任一条可判定为绝经状态：符合以下任一条可判定为绝经状态：双侧卵巢切除术后。双侧卵巢切除术后。年龄年龄6060岁岁。年龄年龄6060岁，自然停经岁，自然停经1212个月，在该时段内个月，在该时段内未接受化疗或三苯氧胺或托瑞米芬治疗或卵未接受化疗或三苯氧胺或托瑞米芬治疗或卵巢去势的情况下，卵泡刺激素巢去势的情况下，卵泡刺激素(FSH)(FSH)及雌二醇及雌二醇(E2)(E2)水平均在绝经后范围内。水平均在绝经后范围内。如果接受过三苯氧胺或托瑞米芬治疗，年龄如果接受过三苯氧胺或托瑞米芬治疗，年龄605mm)的患者，的患者，其中有其中有50的子宫内膜转变为正常的子宫内膜转变为正常p可显著延长骨折差异的出现可显著延长骨折差异的出现 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握骨折发生p依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗在内分泌治疗7年后才发生显著差异年后才发生显著差异 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.A乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握AIs Switch方案小结pIES031研究显示，依西美坦研究显示，依西美坦Switch方案显著提高方案显著提高DFS和和OS；荟萃分析显示阿那曲唑；荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高方案能提高DFS和和OSpSwitch方案具有良好的安全性方案具有良好的安全性p对低危至中危患者，对低危至中危患者，Switch方方案是很好的选择案是很好的选择乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握AIs Extended方案临床研究AIs研究设计研究设计病例总数病例总数 中位随中位随访访 (月月)MA17来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年序贯年序贯 +来来曲唑曲唑5年年vs 他莫昔芬他莫昔芬5年序贯年序贯+安慰剂安慰剂518729NSABP B-33依西美依西美坦坦他莫昔芬他莫昔芬5年序贯年序贯+依依西美坦西美坦5年年vs 他莫昔芬他莫昔芬5年序贯年序贯+安慰剂安慰剂1598/300030ABCSG 6a阿那曲阿那曲唑唑他莫昔芬他莫昔芬氨氨鲁米特米特5年年 vs 他莫昔芬他莫昔芬氨氨鲁米特米特5年序年序贯+阿那曲阿那曲唑3年年85660* MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握AIs Extended方案小结pMA17、B-33、 ABCSG 6a研研究显示，究显示，Extended方案能显著方案能显著降低患者复发风险降低患者复发风险pExtended方案的安全性良好方案的安全性良好乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握Switch方案可能更适合我国国情p在我国，对于低危在我国，对于低危/中危的激素受体阳性中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者，早期乳腺癌患者，Swtich方案可能是更方案可能是更好的选择好的选择我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄轻年龄轻经济状况经济状况他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用作用乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握2007年 St Gallen 共识绝经后患者的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂的应用绝经后患者的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂的应用p在芳香化酶抑制剂的应用策略方面，委员会在芳香化酶抑制剂的应用策略方面，委员会明确倾向明确倾向于他莫昔于他莫昔芬治疗芬治疗 2-3年后换用芳香化酶抑制剂，年后换用芳香化酶抑制剂，少数人少数人同时支持起始就同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗倾向于他莫昔芬治疗 5年后年后换用芳香化酶抑制剂的策略。换用芳香化酶抑制剂的策略。p 对于已经完成对于已经完成 5年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋巴结阳性巴结阳性的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。p对于对于高危高危病人或病人或HER2阳性阳性的病人，更多接受起始使用芳香化的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制剂。酶抑制剂。 p有过半的委员也支持对于接受有过半的委员也支持对于接受SSRI类抗抑郁药的病人起始使用类抗抑郁药的病人起始使用芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握内分泌治疗的个体化内分泌治疗的个体化p对不同的人群对不同的人群p在不同的时机在不同的时机p选择不同的药物选择不同的药物p应用不同的时限应用不同的时限乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握谢谢!乳腺癌内分泌治疗的药物选择和时机掌握