制药工程学制药工程学课件制作人：吴汝林课件制作人：吴汝林2010-72010-72010-7制药设计制药设计制药设计制药设计各论各论各论各论 第十章第十章 制药车间设计各论制药车间设计各论 化学制药车间的设计化学制药车间的设计 生物发酵车间的设计生物发酵车间的设计 中药前处理和提取车间设计 制剂车间设计制剂车间设计 基因工程车间设计基因工程车间设计重点讲述重点讲述重点讲述重点讲述-化学制药车间设化学制药车间设化学制药车间设化学制药车间设计计计计1、反应步骤多、工艺路线长、过程较复杂；2、使用易燃易爆有机溶媒 、有毒有害及腐蚀性物质；3、操作过程中有高温、高压等工艺条件 ；4、配套公用工程条件要求较高 设计建筑时应考虑公用工程配套的均衡性、合理性及节能措施；5、原料药精制岗位有洁净度要求，设计中要-按现行按现行按现行按现行GMPGMP要求设置精烘包洁净区要求设置精烘包洁净区要求设置精烘包洁净区要求设置精烘包洁净区。化学制药车间特点化学制药车间特点化学制药车间特点化学制药车间特点年产年产500kg环丙孕酮车间工艺设计环丙孕酮车间工艺设计项目项目项目项目1、产品名称及产量、产品名称及产量 环丙孕酮：500kg年2、年工作日及生产班次、年工作日及生产班次 年工作日：300天/年，生产班制：3班/天。 一、设计任务书一、设计任务书一、设计任务书一、设计任务书 本项目设计产品生产工艺资料由建设单位提供。 工艺资料工艺资料-包括各步反应化学方程式、原辅料配比、操作条件、操作周期、各步反应收率及原辅料、中间体、成品等物化性质。二、生产工艺选择及工艺流程设计二、生产工艺选择及工艺流程设计二、生产工艺选择及工艺流程设计二、生产工艺选择及工艺流程设计1 1、生产工艺选择、生产工艺选择、生产工艺选择、生产工艺选择 生产采用化学合成法，以17-羟基黄体酮作为起始原料，经过脱氢、加成、酰化、环氧、氯化、精制等化学、物理过程生产生产-环丙孕酮产品环丙孕酮产品。 （1 1）、生产方法）、生产方法）、生产方法）、生产方法本车间分七个工段：本车间分七个工段： 第一工段为6和1.6的制备，它以17-羟基黄体酮为原料，经过第二步脱氢而得； 第二工段为环丙物制备； 第三工段为酰化物精品制备； 第四工段为环氧物制备； 第五工段为氯化物制备； 第六工段为环合物制备； 第七工段为精烘包工段。（2 2）、）、）、）、工艺过程及工序划分工艺过程及工序划分略（3 3）、）、）、）、化学反应方程式及各步质量收率化学反应方程式及各步质量收率 （以第一工段（以第一工段（以第一工段（以第一工段6666的制备为例）的制备为例）的制备为例）的制备为例） A A、在反应罐中加入乙酸乙酯，然后加入起始原料C000（17-羟基黄体酮）及TCBQ（四氯苯醌），升温回流溶解，回流反应5h,减压浓缩回收乙酸乙酯。 B B、回收乙酸乙酯后的反应产物放入冷冻结晶罐进行冷冻结晶3.5h，然后进行离心洗涤，结晶物在60下烘干6-8h。 C C、烘干物进行二次碱洗（4.5h)，然后过滤洗涤，最后在80下干燥6-8h，得6中间体用于下步反应。2 2、工艺流程设计、工艺流程设计、工艺流程设计、工艺流程设计（1 1）、工艺流程简述）、工艺流程简述）、工艺流程简述）、工艺流程简述 （第一工段（第一工段（第一工段（第一工段66的制备为例）的制备为例）的制备为例）的制备为例）6制备过程涉及到的单元操作过程： 、间歇回流反应； 、减压浓缩； 、冷冻结晶； 、离心及洗涤； 、干燥（真空干燥）； 、萃取（碱洗）； 、过滤（压滤）； 、干燥（带压干燥）。（2 2）、工艺流程设计）、工艺流程设计）、工艺流程设计）、工艺流程设计 （以（以（以（以 6 6制备为例）制备为例）制备为例）制备为例）（1）、投料及配比）、投料及配比 以C000即17-羟基黄体酮为基准，列出生产制备6所需投料及配比表。三、物料衡算和能量衡算三、物料衡算和能量衡算三、物料衡算和能量衡算三、物料衡算和能量衡算 1 1、物料衡算、物料衡算、物料衡算、物料衡算（2）、年生产批数计算）、年生产批数计算 根据生产工艺，6制备生产周期约为40h，按2d计算，年工作日取300d，则年生产批数为300/2=150（批/年）。 （3）、物料衡算过程）、物料衡算过程 、每批起始原料投料量计算、每批起始原料投料量计算、每批起始原料投料量计算、每批起始原料投料量计算 根据成品的年产量及每步收率（或总收率）计算起始原料C000的总投料量为2773.68kg/a，则其批投料量为2773.68/15018.5(kg/批)。 、 6 6制备物料衡算制备物料衡算制备物料衡算制备物料衡算 依据6制备过程各单元操作的原料单位消耗，进行物料衡算，并绘出以下的物料平衡图。 图中各物料流的单位为kg/批。 C000（17-羟基黄体酮） 加成反应、浓缩加成反应、浓缩冷冻结晶、离心、洗涤、干燥冷冻结晶、离心、洗涤、干燥碱洗、离心、洗涤、干燥碱洗、离心、洗涤、干燥水水1480 TCBQ28 66乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯399.6399.6 乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯18 18 NaOH29.6 NaOH29.6 乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯313.1313.1 母液母液母液母液136136（去（去（去（去回收）回收）回收）回收） 废气废气废气废气33（排放）（排放）（排放）（排放） 母液母液母液母液1507.5(1507.5(弃去弃去弃去弃去) ) 废气废气废气废气33（排放）（排放）（排放）（排放） 药物生产过程均需要有系统吸收能量或放出能量。相应地，外界需对系统提供能量或移出能量。 由此确定外供的公用工程消耗，如蒸汽、冷冻由此确定外供的公用工程消耗，如蒸汽、冷冻由此确定外供的公用工程消耗，如蒸汽、冷冻由此确定外供的公用工程消耗，如蒸汽、冷冻水、循环水等用量。水、循环水等用量。水、循环水等用量。水、循环水等用量。 2 2、能量衡算、能量衡算、能量衡算、能量衡算 以以6制备过程中的加成回流反应过程为例，计算回制备过程中的加成回流反应过程为例，计算回流冷凝器的冷却水用量及冷凝器面积流冷凝器的冷却水用量及冷凝器面积 （1）、加成反应罐容积计算）、加成反应罐容积计算 乙酸乙酯投料量为399.6kg，约合443.8L。 TCBQ投料量为28kg，约合9.3L C000（17-羟基黄体酮）投料量为118.5kg，约合6.2L。 以上物质合计443.8+9.3+6.2=459.3(L)。 考虑到本步反应为较为温和的吸热反应，故取装料系数为0.9。 计算反应罐容积为计算反应罐容积为459.33/0.9=510 L。选用。选用500LK型搪玻璃反应罐型搪玻璃反应罐，其常用参数如下其常用参数如下其常用参数如下其常用参数如下：计算容积588L,夹套换热面积22.6m2,电机功率2.2kw,容器内公称压力0.251.0Mpa,夹套内公称压力0.6Mpa。（2）、回流反应过程操作条件回流反应过程操作条件 反应罐反应罐反应罐反应罐：常压回流反应，蒸汽加热，反应温度77 回流冷凝器回流冷凝器回流冷凝器回流冷凝器：循环水冷却，单程列管，不锈钢材质，物料走壳程，循环水走管程。 （3）、回流冷凝器的冷却水用量及换热面积计算）、回流冷凝器的冷却水用量及换热面积计算 回流冷凝器回流冷凝器-主要是对反应罐中蒸发的乙酸乙酯进行冷凝，而乙酸乙酯的蒸发量取决于反应罐加套加热面积、加热蒸汽的压力以及反应热情况。 乙酸乙酯的蒸发：乙酸乙酯的蒸发： Q1=Q2+Q3 式中 Q1 夹套蒸汽给反应液传热量； Q2 乙酸乙酯蒸发热； Q3 反应热，本反应过程为吸热反应，其反应热较少，可忽略不计。 Q1=K1Ft1 式中 K1 总传热系数，按类似蒸汽夹套加热反应液情况取值为：1256kJ/(m2.h.)； F 反应罐夹套传热面积，为2.6 m2 t=132-77=55(加热蒸汽温度为132,反应温度为77)。 则Q1=12562.655=179608（kJ/h）。 相应的相应的Q2179608 kJ/h。 计算回流冷凝器的面积及冷却水量：计算回流冷凝器的面积及冷却水量：计算回流冷凝器的面积及冷却水量：计算回流冷凝器的面积及冷却水量： 在计算回流冷凝器冷却水量时，忽略回流冷凝器（外表不保温，77） 辐射热损失，仅计算冷凝器传给空气的热传导损失。 Q2=Q4+Q5 式中 Q2 反应器内乙酸乙酯蒸发热，同时也是回流冷凝器冷凝热； Q4 冷却水带走热量； Q5 冷凝器热损失。 Q4= K4F4t4 式中 K4 回流冷凝器冷凝总传热系数，按循环水走管程，乙酸乙酯蒸汽走壳程的情况， 其值取为1465 kJ/(m2.h.)； F4 回流冷凝器面积； t4=(77-32)-(77-37) /In（77-32）/（77-37）=42.5 （循环水温度为32-37度） Q5= K5F5t5 式中 F5 回流冷凝器外表面积，（本计算过程需进行试差，3m2列管时冷凝器外形尺寸列管时冷凝器外形尺寸为 273mm1500mm,外表面积约为1.3 m2）； t5=77-40=37。 则Q5= K5F5t5=209*1.3*37=10053（kJ/h）。 由以上计算可得出由以上计算可得出 Q4=Q2Q5=17960810053=169555（kJ/h） Q4= K4F4t4=1465* F4*42.5=169555（kJ/h） F4=2.72 m2 故此回流冷凝器可按故此回流冷凝器可按3 m2选取选取。 冷却水用量冷却水用量W=(179608-10053)/4.187*(37-32)=8099（kg/h） （1）以生产过程所属的单元操作类型确定设备形式。 （2）以物料衡算结果确定设备容积等参数。 （3）以能量衡算结果确定设备传热等参数。 （4）根据物料性质确定设备材质 （5）根据生产过程操作参数确定设备温度、压力等指标。 （6）根据同类生产设备的使用情况以及经验来验证工艺设备选型的合理型和可靠性，并最终由生产实践检验。 四、工艺设备选择四、工艺设备选择四、工艺设备选择四、工艺设备选择1 1、工艺设备选型方法、工艺设备选型方法、工艺设备选型方法、工艺设备选型方法 （1）、）、本车间生产过程为间歇式的化学合成本车间生产过程为间歇式的化学合成过程，操作单元多，有盐酸、硫酸等强腐蚀物质过程，操作单元多，有盐酸、硫酸等强腐蚀物质。 本过程生产设备的反应釜基本上采用搪玻璃K型反应罐；一般冷凝器采用不锈钢管壳式列管换热器，有腐蚀性介质的，可采用玻璃冷凝器或聚四氟乙烯管式换热器；过滤有保温要求的采用带加套的过滤器，部分岗位采用不锈钢三足式离心机；干燥设备按产品要求选用真空干燥箱或热风循环烘箱。 2、环丙孕酮生产车间主要工艺设备选择说明、环丙孕酮生产车间主要工艺设备选择说明 （2 2）、）、设备生产能力按最终产品每批生产设备生产能力按最终产品每批生产5kg5kg计算计算 其反应罐，洗涤罐的容积均在3002000L之间，换热器面积为210 m2，其他储罐、计量罐等容积在1002000L之间，以能够满足批量生产为原则。 （1）、根据生产车间工序多少、设备数量、物料输送情况、允许占地面积等因素确定车间层数。在可能条件下，尽量采用单层框架厂房。 （2）、根据生产设备大小及布置方式、物料输送、车间通风等因素确定车间层高。 （3）、根据各生产工序物料性质、生产条件等确定车间内部的分隔。一般“精烘包”岗位、各辅助房间等需进行区域分隔。 对于以下岗位应进行区域分隔或单独设置。对于以下岗位应进行区域分隔或单独设置。对于以下岗位应进行区域分隔或单独设置。对于以下岗位应进行区域分隔或单独设置。五、车间平面布置五、车间平面布置五、车间平面布置五、车间平面布置1、合成药车间布置需考虑的因素、合成药车间布置需考虑的因素A、有毒岗位；B、易燃易爆岗位；C、高温、高压、氢化等危险性大的岗位；D、有刺激性气体排放的岗位；E、生产物料污染较大的岗位。需分割的岗位需分割的岗位需分割的岗位需分割的岗位 （4）、对于振动较大、质量较大的设备）、对于振动较大、质量较大的设备宜布置在底层。有剧烈振动的设备，其操作台和基础不得与建筑物的柱、墙、基础连在一起。 （5）、设备应避免布置在建筑物的沉降缝或）、设备应避免布置在建筑物的沉降缝或伸缩缝处伸缩缝处。设备布置应避免影响人和物的通行。设备应尽可能避免布置在窗前，以免影响采光和开窗，如必需布置在窗前时，设备与墙间的净距应大于0.6m。 （6）、车间布置尽可能考虑未来工艺路线的）、车间布置尽可能考虑未来工艺路线的改进并预留一定的发展空间改进并预留一定的发展空间。（1 1）、车间布置）、车间布置）、车间布置）、车间布置 本车间为主体单层，局部三层厂房，长54m，宽18m，包括各步合成反应、中间体制备等。合成区域，层高7.5m,内设钢平台，其标高为2.3m。辅助生产区、“精烘包”、办公化验等。 其中：一层主要为门厅、热水制备、干燥间、原辅料存放间、原料烘房、精烘包等；二层主要为更衣、淋浴间、空调、配电及操作间等；三层为办公室、化验室、资料室等。 2、环丙孕酮车间布置及工艺设备安装说明、环丙孕酮车间布置及工艺设备安装说明 主要反应罐布置在合成区域2.3m钢平台上，计量罐与换热器放在3.5m的小钢平台上，过滤器、离心机及储罐等方在室内地面上，HCl吸收装置、酸碱储罐、水喷射真空泵等设备在室外。局部设备和工序设局部排风，整个合成区域顶部开设天窗以利自然通风。 环丙孕酮车间平面布置见图环丙孕酮车间平面布置见图 （2 2）、工艺设备安装）、工艺设备安装）、工艺设备安装）、工艺设备安装 本车间为一座三层楼房，共布置有各种工艺设备131台，总质量约为58.5t。其中最大的设备为循环水箱，其外形尺寸为2000mm*2000mm*1500mm，重约0.7t；最重的设备为水析釜，其外形尺寸为夹套直径1300mm,筒体高1000mm，重约1.906t. 本车间设备按下述方式运输和安装本车间设备按下述方式运输和安装。 A A、布置在底层的设备布置在底层的设备一般均可由厂房大门进入，位于二层以上的小型设备可有货梯提升到各层。中型和少数大型设备可就方便处留墙洞就近吊入厂房，具体提升方案有施工单位现场确定。 B B、设备进入厂房后、设备进入厂房后，均可用小车或木排运至设备就位处，吊装就位。 运输和安装方式说明运输和安装方式说明运输和安装方式说明运输和安装方式说明 C C、需要安装地脚螺栓的设备需要安装地脚螺栓的设备，位于底层和室外的，采用在设备基础上预留地脚螺栓安装孔，待设备安装就位后再进行二次浇注的方案。位于二层以上的设备，当地脚螺栓小于M20时，采用先在设备基础上预埋钢板，待设备安装时再焊接地脚螺栓的方案；对于大于M20的地脚螺栓，则采用预埋地脚螺栓和预留地脚螺栓安装孔等方案。 D D、本车间底层有大型钢结构操作台一座、本车间底层有大型钢结构操作台一座，总构造面积为468m2 操作台及设备支架共需各种钢材约为38t。位于操作台和设备支架上的设备均采用普通螺栓连接固定。亦可由施工单位视现场情况确定。 （1 1）、确定车间主管系统）、确定车间主管系统）、确定车间主管系统）、确定车间主管系统。 环丙孕酮车间的主管系统为环丙孕酮车间的主管系统为：蒸汽管、自来水管、热水管、循环水管、冷冻盐水、空压管、真空管。六、车间主管设计和配管设计六、车间主管设计和配管设计1 1、车间主管设计、车间主管设计、车间主管设计、车间主管设计 （2）、车间主管计算）、车间主管计算 根据主管介质流量，按合理经济流速确定管径；根据介质压力和介质性质，确定管道公称压力。对压降有要求管道需进行管道阻力计算。对于热力管道还需进行管道应力计算，并采取相应的应力补偿措施。 （3）、车间主管布置）、车间主管布置 化学药物合成车间主管线一般布置在走廊或操作台上等便于与设备配管衔接的空间。 在进行主管布置时需考虑以下问题：在进行主管布置时需考虑以下问题：在进行主管布置时需考虑以下问题：在进行主管布置时需考虑以下问题： A、与其他专业分配空间、与其他专业分配空间，如电缆桥架、通风管道、消防管道、给排水管道等； B、考虑与配管衔接、考虑与配管衔接； C、主管的布置应考虑各主罐上下、左右、主管的布置应考虑各主罐上下、左右，并应遵循一般规定，同时对于输送有毒或强烈腐蚀性介质的管道重视其安全措施； D、考虑主管布置时的维修操作空间、考虑主管布置时的维修操作空间。 配管-是从主管连接至设备的管路系统。 配管设计的原则是整齐美观，操作及维修方便，管道材质及操作参数可同主管。从主管接制至支管的方式有上接、平接、下接等。 2 2、配管设计、配管设计、配管设计、配管设计祝大家心情好祝大家心情好