第四十三章 人工合成(rn n h chn)抗菌药 药理药理(yol)(yol)教研室教研室 Tel:Tel:第一页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药学习学习(xux)目标目标1.1.掌握第三代掌握第三代喹诺酮类药物的作用机制、抗喹诺酮类药物的作用机制、抗菌谱和不良反应。菌谱和不良反应。2.2.熟悉熟悉磺胺类药物的分类磺胺类药物的分类(fn li)(fn li)、药理作用与不良反应。、药理作用与不良反应。3.3.了解了解喹诺酮类药物的结构来源及复喹诺酮类药物的结构来源及复方新诺明方新诺明的组方根据。的组方根据。第二页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药第四十三章第四十三章 人工合成人工合成(rn n h chn)(rn n h chn)抗菌药抗菌药Artificial synthetic antibacterial drugs 喹诺酮类喹诺酮类抗菌药抗菌药 磺胺类磺胺类抗菌药抗菌药 其他其他(qt)(qt)合成类抗菌药合成类抗菌药第三页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 发展史发展史 第一代：萘啶酸（第一代：萘啶酸（19621962年研制）现已不用年研制）现已不用(byng)(byng) 第二代：吡哌酸第二代：吡哌酸 （19731973年合成年合成) ) 用于敏感的用于敏感的G G- - 杆菌引起的尿路感染、肠道感染。杆菌引起的尿路感染、肠道感染。 第三代：氟喹诺酮类第三代：氟喹诺酮类(20(20世纪世纪8080年代以来）年代以来） 第四代：莫西、加雷沙星、加替沙星（第四代：莫西、加雷沙星、加替沙星（2020世纪世纪9090年年 代后期至今）代后期至今）第四页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药第三代常用第三代常用(chn yn)制剂制剂 诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin） 氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星依诺沙星 (enoxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星培氟沙星 (pefloxacin) 司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin) 氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxacin) 第五页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药一、来源一、来源(liyun)与化学与化学 其基本其基本(jbn)(jbn)母核为母核为4 -喹诺酮喹诺酮（吡酮酸）。在（吡酮酸）。在4 4 - -喹诺酮母核的喹诺酮母核的N N1 1、C C3 3、C C6 6、C C7 7、C C8 8引入不同的引入不同的基团，形成各具特点的基团，形成各具特点的喹诺酮类药物。喹诺酮类药物。 共同共同(gngtng)结构：结构： 4-喹诺酮母喹诺酮母核核第六页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药环丙、司帕、莫西、加替、佳诺沙星环丙、司帕、莫西、加替、佳诺沙星增强增强(zngqing)抗菌活性、抗菌活性、扩大抗菌谱、改善药动学性扩大抗菌谱、改善药动学性质质N1引入环丙基引入环丙基,可增强可增强(zngqing)对对G+菌、衣、支原体的杀灭作用。菌、衣、支原体的杀灭作用。哌嗪基哌嗪基第七页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药在在C C6 6脱去氟，脱去氟，C C8 8引入引入二氟甲基二氟甲基形成形成佳诺沙星佳诺沙星，有良好有良好(lingho)(lingho)的活性和的活性和药动学特征。药动学特征。第八页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药在在C C7 7引入引入甲基哌嗪环甲基哌嗪环, ,C C8 8引入引入氯和氟可氯和氟可提高提高(t go)(t go)药物的脂溶药物的脂溶性，进一步提高性，进一步提高(t go)(t go)生物利用度。如以甲氧基取代生物利用度。如以甲氧基取代C C8 8的的氯氯和氟可降低光敏反应。和氟可降低光敏反应。增强增强(zngqing)光敏反光敏反应应第九页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药二、抗菌作用二、抗菌作用(zuyng) 广广谱杀菌菌(sh jn)(sh jn)药：第三代：第三代药物物对G G- - 菌作用菌作用强。第四代第四代药物除保留上述作用外物除保留上述作用外进一步增一步增强了了对G G+ + 菌、菌、军团菌、衣原体、支原体、菌、衣原体、支原体、结核分核分枝杆菌（枝杆菌（环丙丙、司帕等）以及、司帕等）以及厌氧菌氧菌的作用。的作用。 抗绿脓杆菌抗绿脓杆菌(l nn n jn)作用作用最强最强脆弱类杆菌脆弱类杆菌梭杆菌属梭杆菌属厌氧芽胞梭菌属厌氧芽胞梭菌属第十页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药三、抗菌机制三、抗菌机制(jzh)(jzh)1.1.抑抑制制DNADNA回回旋旋酶酶A A亚亚基基，通通过过抑抑制制其其切切口口和和封封口口功功能能而而阻阻止止细细菌菌DNADNA复复制制，最最终导致终导致(dozh)(dozh)细菌死亡。细菌死亡。是革兰氏阴性菌是革兰氏阴性菌的作用的作用(zuyng)靶靶点点第十一页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药 DNA DNA在转录和复制过程中在转录和复制过程中, ,需要在相应片段打开双螺需要在相应片段打开双螺旋结构旋结构（二级结构）。（二级结构）。 二级结构部分二级结构部分(b fen)(b fen)打开打开 使解旋附近的双螺旋结构使解旋附近的双螺旋结构过度缠绕过度缠绕 进一步影响到超螺旋结构进一步影响到超螺旋结构（三级结构）（三级结构） 形成正超螺旋形成正超螺旋 , , 阻碍双螺旋结构的进一步打开，使转录阻碍双螺旋结构的进一步打开，使转录和复制过程受阻。和复制过程受阻。 为了使转录和复制过程得以继续，常需为了使转录和复制过程得以继续，常需DNADNA回回 旋酶。旋酶。第十二页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药 2ADNA链断裂与重接断裂与重接 DNA回旋回旋酶 2B能量能量(nngling)转换，ATP水水解解 喹诺酮类靶点靶点为A亚单位位菌体内是菌体内是DNADNA回旋酶回旋酶哺乳动物哺乳动物(brdngw)(brdngw)是拓是拓扑异构酶扑异构酶第十三页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药AA第十四页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药2.2.抑抑制制拓拓扑扑异异构构酶酶（是是革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌的的作作用用靶靶点点）, ,使使环环连连的的子子代代DNADNA解解环环(ji (ji hun)hun)受受阻阻, ,干干扰扰细细菌菌DNADNA复制复制. .3.3.抑抑制制细细菌菌RNARNA及及蛋蛋白白质质合合成成, ,诱诱导导菌菌体体DNADNA错错误误复制以及抗菌后效应复制以及抗菌后效应. .解除解除DNA结结节节(ji ji)解环解环连连松弛超螺旋松弛超螺旋解环链解环链第十五页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药四、耐药性及机制四、耐药性及机制(jzh) 存在交叉耐存在交叉耐药，有增，有增长趋势 （金、（金、肠、绿和埃希菌）。和埃希菌）。 机理机理(j l) 1.1.回旋回旋酶基因突基因突变：药物与回旋物与回旋酶亲和力和力 2.2.拓扑异构酶拓扑异构酶变异。变异。 3. 3. NorANorA基因高表达，基因高表达，导致主致主动外排系外排系统增增强。 4. 4.细胞膜通透性胞膜通透性 （通道蛋白的改（通道蛋白的改变或缺失）菌或缺失）菌 体内体内药物物浓度度 第十六页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药五、体内五、体内(t ni)过程过程吸收：吸收迅速、完全，食物吸收：吸收迅速、完全，食物(shw)一般不影响其一般不影响其吸收。除吸收。除诺氟沙星外，其余吸收率氟沙星外，其余吸收率80% ，与金属离子合用影响生物利用度。表与金属离子合用影响生物利用度。表观分布分布容容积大大100L左右。左右。第十七页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药分布：分布：组织穿透性好，分布广。穿透性好，分布广。 代代谢与排泄：与排泄：差异差异(chy)(chy)较大。培氟沙星主要在肝大。培氟沙星主要在肝代代谢，氧氟、左氧氟沙星和洛美沙性星，氧氟、左氧氟沙星和洛美沙性星70%70%以以上以原形上以原形经肾排出。排出。氧氟、环丙、氧氟、环丙、培氟培氟第十八页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药六、临床六、临床(ln chun)应用应用1 1. .泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 单纯性、复性、复杂性尿路感染，性尿路感染，细菌性前列菌性前列 腺炎腺炎显效效 ，环丙沙星是丙沙星是绿脓杆菌性尿道炎的首杆菌性尿道炎的首选药。2 2. .肠道感染与道感染与伤寒寒 细菌性菌性肠炎、菌痢、炎、菌痢、伤寒、副寒、副伤寒寒首选首选 3 3. .呼吸道感染呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染。左（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染。左 氧氟沙星、莫西和加替沙星与万古霉素合用，首氧氟沙星、莫西和加替沙星与万古霉素合用，首选用于治用于治 疗青霉素高度青霉素高度(god)(god)耐耐药的肺炎的肺炎链球菌感染。球菌感染。环丙环丙、加替氧氟加替氧氟沙星为首选沙星为首选(shu xun)第十九页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药4.4.对脑膜炎奈瑟菌具有膜炎奈瑟菌具有(jyu)(jyu)强大的大的杀菌作用。菌作用。5.TB：氧氟、：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二丙、左氧、司氟（帕）（二 线药）6 .绿脓杆菌：氧氟、左氧氟、杆菌：氧氟、左氧氟、环丙丙7 .其他骨髓炎、关其他骨髓炎、关节感染感染 、五官科感染、五官科感染、伤口口 感染感染 、化、化脓性性脑膜炎（氧氟、膜炎（氧氟、环丙、培氟）丙、培氟）第二十页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药七、不良反应七、不良反应1.胃胃肠道反道反应较常常见（大于（大于800mg/日），日）， 厌食、食、恶心、呕吐、腹内不适（心、呕吐、腹内不适（发生率生率35%）。）。 2.中枢神中枢神经(zhngshshnjng)系系统 兴奋症状症状 焦焦虑、失、失眠、眠、头痛、痛、 头昏、耳昏、耳鸣、重者出、重者出现精神异常、抽搐和惊精神异常、抽搐和惊 厥等。偶致幻厥等。偶致幻觉和和癫痫发作（作（ 0.5%），可），可逆。可能是逆。可能是药物阻断了物阻断了GABAA受体所致。受体所致。第二十一页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药3 3、光敏反、光敏反应 药疹、疹、红斑、斑、光敏性皮炎光敏性皮炎 依依诺沙星沙星 氧氟沙星氧氟沙星 环丙沙星丙沙星 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星4 4、可能引起可能引起骨关骨关节病病（动物物实验），可致关），可致关节痛，儿童大痛，儿童大剂量量应用可出用可出现关关节痛和关痛和关节水水肿。孕。孕妇、乳母、乳母(rm)(rm)避免使用。避免使用。洛美沙星、司帕洛美沙星、司帕沙星和氟罗沙星沙星和氟罗沙星最常见最常见(chn jin)局部局部(jb)(jb)MgMg2+2+缺乏缺乏第二十二页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药5.心脏心脏(xnzng)毒性：罕见但后果严重。可见毒性：罕见但后果严重。可见QT间间期延长、尖端扭转性室速和室颤等。期延长、尖端扭转性室速和室颤等。 司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星 环丙沙星环丙沙星6.其它：肝肾异常、跟腱炎、肝毒性、过敏反其它：肝肾异常、跟腱炎、肝毒性、过敏反应等。应等。第二十三页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药九、药物九、药物(yow)相互作用相互作用1.H 2受体阻断受体阻断药及及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低降低其生物利用度，避免同服。其生物利用度，避免同服。 2.与非甾体抗炎与非甾体抗炎药合用合用CNS兴奋(xngfn)、惊厥、惊厥的的发生率生率 3.抑制茶碱抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代法林、咖啡因的代谢，避免，避免合用。合用。第二十四页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药十、禁忌症十、禁忌症1.1.儿童儿童、孕妇和授乳妇女慎用。孕妇和授乳妇女慎用。2.2.精神病或癫痫病史患者精神病或癫痫病史患者(hunzh)(hunzh)慎用。慎用。3.3.对对喹诺酮类过敏者禁用。喹诺酮类过敏者禁用。第二十五页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药常用药物常用药物(yow)特点特点药名药名作用及特点作用及特点主要不良反应主要不良反应诺氟沙星诺氟沙星F:F:35-45%35-45%对G G- -菌如：菌如：大大肠埃希菌、志埃希菌、志贺菌、弯菌、弯曲菌、沙曲菌、沙门菌和奈瑟菌菌和奈瑟菌极有效极有效环丙沙星环丙沙星F:70%F:70%对大大肠埃希菌、埃希菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌等杆菌等G G- -菌菌的抗菌活性的抗菌活性高于高于多数氟多数氟喹喹诺酮类药物诺酮类药物可诱发跟腱炎可诱发跟腱炎和跟腱撕裂和跟腱撕裂氧氟沙星氧氟沙星F:95%F:95%胆汁中胆汁中药物物浓度是血度是血药浓度的度的7 7倍。倍。除保留除保留环丙沙星的抗菌特点丙沙星的抗菌特点对结核杆核杆菌、沙眼衣原体和部分菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。氧菌有效。同上同上左氧氟沙左氧氟沙星（可星（可乐必妥必妥）F:100%F:100%比氧氟沙星比氧氟沙星强2 2倍倍 ，对敏感菌引起的敏感菌引起的各种感染、各种感染、难治性感染均有良好效果。治性感染均有良好效果。对肠、链、葡萄球菌；、葡萄球菌；厌氧菌、支、氧菌、支、衣原体及衣原体及军团军作用作用较强。不良反不良反应较在在第第4 4代以外代以外的的氟氟喹诺酮类中中最低最低。第二十六页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药常用药物常用药物(yow)特点特点药名药名抗菌作用及特点抗菌作用及特点主要不良反应主要不良反应洛美沙星洛美沙星F:98%F:98%对G G- -作用同氧氟沙星作用同氧氟沙星, ,对厌氧菌效氧菌效果差果差,t,t1/21/2长，7h7h以上。以上。光敏反光敏反应发生率高，生率高，对小鼠皮肤具有光小鼠皮肤具有光致癌作用。致癌作用。氟氟罗沙星沙星F:100%F:100%抗菌活性抗菌活性强 氧氟、氧氟、环丙沙星丙沙星抗菌抗菌谱广：广：除一般敏感菌外，除一般敏感菌外，对厌氧氧 菌，支、衣原体菌，支、衣原体强 。t t1/21/210h10h，1 1次次/ /d d中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性和光敏反应发生率和光敏反应发生率高高司帕沙星司帕沙星对G G+ +菌作用菌作用强（葡萄球、（葡萄球、链球球 环丙）丙）对MRSAMRSA高高浓度抑制度抑制 ；对支原支原体、衣原体体、衣原体强；分支杆菌有效。；分支杆菌有效。易易产生光敏反生光敏反应、心心脏毒性和中枢神毒性和中枢神经系系统毒性毒性第二十七页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药 第四代第四代喹诺酮类特点特点(tdin) 1. 1.口服生物利用度大于口服生物利用度大于90%90%，半衰期，半衰期12-15h12-15h 2.2.对多数多数G G+ +菌，菌，厌氧菌，氧菌，结核菌，衣、支原体核菌，衣、支原体 具有高活性，具有高活性，优于于环丙、氧氟、左氧氟和司帕丙、氧氟、左氧氟和司帕 沙星。沙星。 3.3.加替沙星抗加替沙星抗G G- -菌菌强于莫西沙星于莫西沙星 4.4.不良反不良反应率低，几乎无光反率低，几乎无光反应，但加替沙星可但加替沙星可 产生血糖紊乱生血糖紊乱(wnlun)(wnlun)和心和心脏毒性。已退出美国市毒性。已退出美国市场。莫西沙星莫西沙星（moxifloxmoxifloxacinacin） 加替沙星加替沙星第二十八页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药第二节第二节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药 优点：优点：1、抗菌、抗菌谱较广广 2、某些感染有、某些感染有显效效：流流脑（SD） 伤寒（寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服使用方便（口服(kuf)制制剂），），稳定性定性强 缺点缺点: 1、不良反、不良反应较多：多：肾损害，害，过敏敏 2、抗菌活性不高，易耐、抗菌活性不高，易耐药且存在且存在(cnzi)交叉交叉 耐耐药性性第二十九页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药一、化学一、化学(huxu)(huxu)结构结构1.1.是人工合成是人工合成(rn n h chn)(rn n h chn)的的对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺衍生衍生物物. .2.2.药物分子中含有药物分子中含有苯环苯环、对位氨基对位氨基、磺酰胺磺酰胺基基第三十页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药二、分二、分 类类 1 1. .用于全身感染的磺胺（易吸收）用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（短效（t1/2 10 h）：）： 磺胺异磺胺异噁噁唑（唑（SIZ） 4次次/d 磺胺二甲磺胺二甲(r ji)嘧啶（嘧啶（SM2） 4次次/d 中效（中效（10-24 h）：）： 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SD） 2次次/d 磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（SMZ） 2次次/d 长效（长效（ t1/224 h ）：）：磺胺多辛（磺胺多辛（SDM） 1次次/3-7d 第三十一页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药2.2.用于肠道感染的磺胺用于肠道感染的磺胺(hun n)(hun n)（难吸收）（难吸收） 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASP）3.3.外用磺胺外用磺胺 磺胺米隆（磺胺米隆（SML） 磺胺醋磺胺醋 酰（酰（SA）磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag）第三十二页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药第三十三页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药三、抗菌谱三、抗菌谱抗菌谱抗菌谱较广较广（多数（多数G+、G-菌）菌）最敏感：最敏感：A群群链球菌、肺炎球菌、球菌、肺炎球菌、脑膜炎膜炎 球菌、淋球菌、球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌鼠疫杆菌（链霉素首选）（链霉素首选）次敏：次敏：G-杆菌：大杆菌：大肠、痢疾、痢疾、变形、肺炎形、肺炎 、布、布鲁、 流感、流感、 伤寒寒(shnghn)（SMZ）、 绿脓杆菌（杆菌（SML、 SD-Ag）沙眼衣原体）沙眼衣原体 、疟原虫原虫无效：无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体杆菌；立克次体、螺旋体、支原体第三十四页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药磺胺磺胺类药物物 SDSMZSDMSMLSD-Ag脑膜炎球菌膜炎球菌伤寒寒疟原虫原虫绿脓杆菌杆菌第三十五页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药四、作用四、作用(zuyng)机制机制 结结构构与与对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸（PABA）相相似似，与与PABA竞竞争争菌菌体体二二氢氢蝶蝶酸酸合合成成酶酶，阻阻碍碍细细菌菌二二氢氢叶叶酸酸合合成成，影影响响核核酸酸合成而抑制细菌的生长繁殖合成而抑制细菌的生长繁殖。 注意：注意： PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力比与二氢蝶酸合成酶的亲和力比磺胺磺胺 药强药强数千倍以上，数千倍以上，使用使用(shyng)(shyng)本药时应本药时应首剂加倍首剂加倍。第三十六页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药磺胺类药物磺胺类药物(yow)结构结构PABA结构结构(jigu)第三十七页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药五、耐药性五、耐药性1.合成过量的合成过量的PABA对抗对抗(dukng)磺胺药的作用。磺胺药的作用。2.产生对磺胺药低亲和性的二氢蝶酸合酶。产生对磺胺药低亲和性的二氢蝶酸合酶。3.降低细胞膜的通透性。降低细胞膜的通透性。4.细菌改变代谢途径：自身制造细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增增加酶量，利用外源叶酸等。加酶量，利用外源叶酸等。第三十八页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药六、体内六、体内(t ni)(t ni)过程过程1.血浆蛋白结合率25-95%，易透过血脑屏 障。2.主要从肾脏以原形(yunxng)药、乙酰化物、葡萄糖 醛酸结合物三种形式排泄。3.磺胺药及其乙酰化物在碱性溶液中溶解度高，在酸性中易析出结晶。第三十九页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药七、临床七、临床(ln chun)(ln chun)应用应用1、流、流脑 首首选SD； 次次选氯霉素、第二、三霉素、第二、三 代代 头孢菌素菌素。 2、呼吸道感染、呼吸道感染(gnrn) 选用中、短效如用中、短效如SD， SMZ+TMP3、尿路感染尿路感染 SIZ，SMZ+TMP4、肠道感染道感染 溃疡性性结肠炎炎SASP 伤寒寒SMZ+TMP 肠炎、菌痢炎、菌痢SMZ+TMP 第四十页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药5、外用外用（1）创面感染（化面感染（化脓、绿脓）、）、烧伤 SML， SD-Ag（后者后者强、刺激性、刺激性 小、小、 兼有收兼有收敛作用）作用） （2）眼部感染）眼部感染 SA 、疟疾疾预防防(yfng) SDM （防防疟片片2号：号：SDM+乙胺乙胺嘧啶）第四十一页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药消化道反消化道反应和肝和肝损害害泌尿系泌尿系统损害害过敏反敏反应造血系造血系统反反应CNS反反应不良反不良反应粒细胞减少粒细胞减少(jinsho)血小板减少血小板减少再障再障药热和皮疹药热和皮疹(pzhn)多形红斑多形红斑剥脱性皮炎剥脱性皮炎周围神经炎周围神经炎头痛头痛(tutng)、头晕等头晕等第四十二页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药八、禁忌症和药物八、禁忌症和药物(yow)相互作用相互作用1.肝肾(n shn)功能受损者避免使用。2.新生儿、早产儿、孕妇和哺乳期妇女不宜使用（药物竞争血浆白蛋白，使血中游离胆红素增加导致黄疸）3.与磺酰脲类、香豆素类或甲氨蝶呤合用时，因竞争血浆白蛋白，使上述药物作用增强。第四十三页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药常用(chn yn)磺胺类药物 SDSD 1.SDSD：口服易吸收，血浆蛋白结合(jih)率45%，易透过血脑屏障。脑脊液浓度最高可达血药浓度的80%。 （1）预防流行性脑脊髓膜炎-首选； （2）诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎 和脑脓肿-首选； （3）与乙胺嘧啶联合用药治疗弓形虫第四十四页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药 2.SMZ2.SMZ：脑脊液中浓度低于：脑脊液中浓度低于SDSD，也可用于，也可用于预防流行性脑脊髓膜炎，主要与主要与甲氧苄定甲氧苄定合用合用(hyng)(hyng)产生协同作用。产生协同作用。SMZSMZ第四十五页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药3.SASP3.SASP：本身无活性，作用(zuyng)于小肠远端和结肠。 口服用于治疗急、慢性溃疡性结肠炎、 节段性回肠炎。有消化道反应和影响精 子活力。4.SML4.SML（甲磺灭脓）：（甲磺灭脓）：对绿脓杆菌、金葡菌 和破伤风杆菌有效。不受脓液和坏 死组织中PABA的影响。SASPSASP、SMLSML第四十六页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药第三节第三节 其它其它(qt)(qt)合成类抗菌药合成类抗菌药甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprin,TMPTMP）1.抗菌抗菌谱：与磺胺相似，：与磺胺相似，较广广 ，增效作用，增效作用 2.机制：抑制机制：抑制(yzh)二二氢叶酸叶酸还原原酶，与磺胺合用，与磺胺合用协同增效（同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）。3.应用：与磺胺合用，不用：与磺胺合用，不单用用 （1）呼吸道感）呼吸道感 染（染（2） 流流脑（3）泌尿道感染）泌尿道感染 （4） 伤寒。寒。第四十七页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药4.不良不良反应：反应： （1）大）大剂量、量、长疗程：可致叶酸缺乏症程：可致叶酸缺乏症 可逆可逆 性血性血细胞减少，巨幼胞减少，巨幼红细胞胞贫血血(pnxu) （2）动物物实验可致畸（鼠）孕可致畸（鼠）孕妇禁用。禁用。第四十八页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药与磺胺类药物合用(hyng)的特点与磺胺类药物合用(hyng)产生协同作用v双重阻断细菌叶酸的合成代谢双重阻断细菌叶酸的合成代谢v增强抗菌作用增强抗菌作用v减少耐药株出现减少耐药株出现第四十九页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药复方(ffng)新诺明的组方根据1.1.由由TMPTMP和和SMZSMZ按按1 1：5 5的比的比例制成。例制成。2.TMP2.TMP抗菌活性比抗菌活性比SMZSMZ强数强数1010倍倍3.3.细菌细菌(xjn)(xjn)二氢叶酸还原二氢叶酸还原酶与酶与TMPTMP的亲和力比哺乳的亲和力比哺乳动物二氢叶酸还原酶高动物二氢叶酸还原酶高5 5万万-10-10万倍。万倍。第五十页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药4.4.体外实验发现体外实验发现TMP/SMZTMP/SMZ的最佳抗菌浓度为的最佳抗菌浓度为1 1：2020。由于。由于TMPTMP的脂溶性和的脂溶性和VdVd均大于均大于SMZSMZ，故，故TMPTMP和和SMZSMZ按按1 1：5 5的比例给药时，最终的峰值血药的比例给药时，最终的峰值血药浓度为浓度为1/20-301/20-30。5.5.实现实现(shxin)(shxin)了双重阻断机制，抗菌活性高，抗了双重阻断机制，抗菌活性高，抗菌谱扩大，减少了细菌耐药性。菌谱扩大，减少了细菌耐药性。第五十一页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药（抗菌（抗菌谱广、作用广、作用强、不易耐、不易耐药、毒、毒 性大）性大） 1.1.呋喃坦喃坦啶（furadantinfuradantin）：对对G G+ +或或G G- -菌具有抑菌菌具有抑菌 杀菌作用。杀菌作用。尿尿药浓度度(nngd)(nngd)高，用于尿高，用于尿路路感染感染2.2.呋喃喃唑酮（furazolidonefurazolidone，痢特灵）痢特灵） 难吸（吸（仅5%5%），），用于用于肠炎、菌痢炎、菌痢 溃疡病。病。硝基硝基(xio j)呋喃类呋喃类第五十二页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药第三节第三节 其它其它(qt)(qt)合成类抗菌药合成类抗菌药呋喃西林呋喃西林(fnnxln)（furacillin）： 内服毒性大，仅内服毒性大，仅外用，可用于烧伤湿外用，可用于烧伤湿敷创面。敷创面。第五十三页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药硝基硝基(xio j)咪咪唑类 应用：应用： 1.厌氧菌感染（需氧菌无效）氧菌感染（需氧菌无效） 2.滴虫病、阿米巴病、破滴虫病、阿米巴病、破伤风首首选 3.贾第鞭毛虫病第鞭毛虫病 4.对幽幽门螺旋杆菌感染的消化性螺旋杆菌感染的消化性溃疡以及以及 艰难梭菌所致梭菌所致(su zh)的假膜性的假膜性肠炎有特效。炎有特效。 机制：抑制机制：抑制DNA合成。合成。甲硝唑、甲硝唑、替硝唑、替硝唑、尼莫唑尼莫唑第五十四页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药思考题思考题1. 氟喹诺酮类抗菌药的特点。氟喹诺酮类抗菌药的特点。2. 哪些哪些(nxi)病人不宜用喹诺酮类药物？病人不宜用喹诺酮类药物？3. 磺胺药作用机制及主要不良反应。磺胺药作用机制及主要不良反应。4. 简述磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑的特点。简述磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑的特点。5. 复方新诺明组方根据。复方新诺明组方根据。？第五十五页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药第五十六页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药内容(nirng)总结第四十三章 人工合成抗菌药。在C7引入甲基哌嗪环,C8引入氯和氟可提高药物(yow)的脂溶性，进一步提高生物利用度。2ADNA链断裂与重接。1.回旋酶基因突变：药物(yow)与回旋酶亲和力。吸收：吸收迅速、完全，食物一般不影响其吸收。分布：组织穿透性好，分布广。可诱发跟腱炎和跟腱撕裂。3.细菌二氢叶酸还原酶与TMP的亲和力比哺乳动物二氢叶酸还原酶高5万-10万倍。思考题第五十七页，共五十七页。第43章-人工合成抗菌药