稳定逆转斑块稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化机制探源机制探源2024/9/17稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源22006年：中国成人血脂异常防治指南年：中国成人血脂异常防治指南危险等级危险等级治疗目标值治疗目标值(mg/dL)LDL-C降幅降幅低危低危:（10年危险性年危险性5%）LDL-C16030%-40%中危中危:（10年危险性年危险性5%-10%）LDL-C13030%-40%高危高危:1)冠心病或其等危症冠心病或其等危症(糖尿病糖尿病等等)2)10年危险性年危险性10-15%LDL-C100(2.6mmol/L)30-40%极高危极高危:1)急性冠脉综合征急性冠脉综合征2)冠心病冠心病+糖尿病糖尿病LDL-C80(2.1mmol/L)40%中华心血管病杂志 2007;35(5):390-433CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损动脉粥样硬化是一个漫长渐进发展的过程动脉粥样硬化是一个漫长渐进发展的过程不稳定斑块稳定稳定斑块立普妥治疗立普妥治疗稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C立普妥立普妥：能稳定、逆转斑块能稳定、逆转斑块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators. JAMA. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP与基线相比变化与基线相比变化(%)P0.001普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥立普妥为何更强逆转斑块？为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥立普妥更大幅度降低更大幅度降低CRPMIRACL研究者认为：研究者认为：“氧化的氧化的LDL-C作为一个标志物显示了立普妥作为一个标志物显示了立普妥临床益处的潜在机制，临床益处的潜在机制，可能是早期斑块稳定的新机制可能是早期斑块稳定的新机制.”立普妥立普妥Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation. 2004;110:1406-1412. Schwartz GG et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. JAMA. 2001;285:1711-1718. MIRACL：立普妥立普妥显著降低血浆氧化的显著降低血浆氧化的LDL-C氧化氧化LDL-C变化变化(%)安慰剂安慰剂立普妥立普妥使血浆氧化的使血浆氧化的LDL-C降低了降低了30%与安慰剂相比P150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）加用胆固醇吸收抑制剂）6 6个月个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68ESTABLISH：ACS患者早期他汀治疗患者早期他汀治疗ESTABLISH：立普妥立普妥20mg/日日6个月逆转亚洲个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块患者冠脉斑块Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68p0.0001立普妥20mg常规治疗组斑块体积变化百分比(%)n=24n=24与基线相比与基线相比显著逆转显著逆转P50%斑块仍在进展斑块仍在进展.60%LDL-C降低相同幅度，立普妥降低相同幅度，立普妥组斑块组斑块进展低于普伐他汀组。进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限阻断斑块进展，立普妥阻断斑块进展，立普妥只需只需LDL-C降低降低45，普伐他汀需要降低，普伐他汀需要降低60LDL-C变化变化%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080是冠心病从控制危险因素治疗是冠心病从控制危险因素治疗迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！最近立普妥获批直接降低最近立普妥获批直接降低最近立普妥获批直接降低最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性冠状动脉粥样硬化性冠状动脉粥样硬化性冠状动脉粥样硬化性心脏病心脏病心脏病心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制立普妥立普妥更安全更安全他汀中，立普妥严重不良事件更少见他汀中，立普妥严重不良事件更少见020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥严重不良事件报告/百万处方140Circulation. 2005;111:3051-3057严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者 住院治疗的事件。2003-2004年他汀安全性报告：美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见20102010年年年年FDAFDA和和和和SFDASFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀与与胺碘酮胺碘酮联合使用或联合使用或高剂量高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有对于所有刚开始使用刚开始使用辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量正增加辛伐他汀剂量的患者，的患者，应被告之应被告之发生横纹肌溶解症的风险发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过剂量不能超过20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg时会增时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使使用其他他汀类药物替代辛伐他汀用其他他汀类药物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：管理他汀肌肉安全性：美国美国FDA给出的辛伐他汀使用限制给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时服用下列药物时不要使用辛伐他汀不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌素达那唑 服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过他汀不要超过40mg胺碘酮 维拉帕米地尔硫卓http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm立普妥立普妥产品说明产品说明书及肾脏指南书及肾脏指南SPARCL脑出血亚脑出血亚组、组、2008荟萃分析荟萃分析两项回顾性分析，分别对两项回顾性分析，分别对44项和项和49项项立普妥立普妥相关研究进行分析相关研究进行分析Goldstein LB, et al. Neurology. 2008(70):2364-70. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676ORegan C,et al. Am J Med. 2008 Jan;121(1):24-33. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:6167立普妥产品说明书 2007年9月版众多高质量研究的回顾性分析证实：众多高质量研究的回顾性分析证实：立普妥立普妥安全性良好安全性良好肝肝脏脏肝肝脏脏肝肝脏脏持持续续肝肝酶酶升升高高发发生生率率低低持持续续肝肝酶酶升升高高发发生生率率低低持续肝酶持续肝酶升高升高发生率低发生率低骨骨骼骼肌肌骨骨骼骼肌肌骨骼肌骨骼肌肌肌肉肉症症状状无无剂剂量量相相关关性性肌肌肉肉症症状状无无剂剂量量相相关关性性肌肉症状肌肉症状无剂量相关无剂量相关性性肾肾脏脏肾功能不全肾功能不全无需调整剂无需调整剂量量脑出血脑出血脑出脑出血血未增未增加加只有立普妥只有立普妥积累了万例积累了万例80mg安全性证据安全性证据MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVE ITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888立普妥80mgvs安慰剂立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs立普妥10mg立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg没有发生与治疗相关的横纹肌溶解没有发生与治疗相关的横纹肌溶解肝酶升高大于肝酶升高大于3倍正常上限的比率倍正常上限的比率3ULN1（0.58%）1（0.58%）00AST3ULN01（0.58%）00CPK5ULN0000立普妥在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的8周达标研究 (n=361)立普妥立普妥：信心来自广泛经验信心来自广泛经验#1全球第一位处方药近10年的临床用药经验超过1.53亿病人年的用药经验已结束和进行中的临床研究逾400项入选8万余名患者Pfizer data on file9+400+80,000+153,000,000+小结：临床实践优化小结：临床实践优化启动启动冠心病患者启动他汀治疗不受冠心病患者启动他汀治疗不受血脂水平限制；血脂水平限制；剂量剂量中等及以上剂量中等及以上剂量(如立普妥如立普妥20-80mg)可以稳定斑块，强化治疗获可以稳定斑块，强化治疗获益更多；益更多；安全安全立普妥长期，大剂量坚持服用，立普妥长期，大剂量坚持服用，安全性高，受益更好。安全性高，受益更好。小小结结谢 谢！