紫杉醇类抗肿瘤药物简介紫杉醇类抗肿瘤药物简介紫紫杉醇杉醇类抗肿瘤药类抗肿瘤药物物紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇年年 代代进进 展展111958 NCI开始大规模植物药研发筛选开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性发现紫杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定完成结构鉴定1979 发表作用机制发表作用机制1983 临床临床试验试验1985 临床临床IIII期期1991 临床临床IIIIII期期1992 FDA批准上市批准上市紫杉醇研发过程紫杉醇研发过程1陈力,黄亮,张伶俐.紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展J,中华妇幼临床医学杂志2011,7(5)488-492紫杉醇简介紫杉醇简介v紫杉醇：二萜类化合物2v最早由太平洋红豆杉的树皮中分离。v38000棵紫杉树中方可分离提纯得到紫杉醇约25kg。v对于成树：树皮树叶树根树干种子心材。2Wani M, Taylor H, Wall M et al . Plant antitumor agents VI The isolation and structure of taxol , a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia . J Am Chem Soc ,1971,93 : 2325 -2327 药理作用药理作用v研究证明3其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱v新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。v体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biology of Taxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl, 1994，33:15-44独特作用机制独特作用机制33位与位与 - -tubulintubulin N N末端的末端的1-311-31氨基酸残基结合氨基酸残基结合2 2位与位与- -tubulintubulin 217-233 217-233氨基酸结合氨基酸结合7 7位与位与- -tubulintubulin Arg282 Arg282结合结合适应症适应症1、与铂制剂联合应用治疗卵巢癌。2、常规治疗失败后的转移性卵巢癌和转移 性乳腺癌的治疗。3、非小细胞肺癌（NSCLC）。4、与阿霉素、环磷酰胺联合治疗结节阳性 乳腺癌。用法用量用法用量推荐剂量为135-175mg/m2静脉输注持续3h以上每3周重复一次。 药代动力学药代动力学双室模型。血清蛋白结合率为89%。肝脏是主要代谢部位。药效问题药效问题紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇预处理预处理药物药物聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服。2.异丙嗪25-50mg：输注前30min静脉输注3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前 30min静脉输注持续15min以上。目的目的紫杉醇药液配制紫杉醇药液配制v稀释液的最终浓度为0.3-1.2mg/ml。v配制输液时，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）装置，导管或器械。v建议紫杉醇输注液，应首先通过直径不超过0.22微米的微孔滤膜过滤。不良反应不良反应过敏反应过敏反应发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为1型变态反应。 表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。 发生在用药后最初的10分钟。心血管系统：心血管系统：输注紫杉醇过程中出现低血压和心动过缓，而且这两种反应不会出现在同一治疗周期中，大多数不需要任何治疗。但严重的低血压反应与严重的过敏反应相关，并需要治疗。 不良反应不良反应神经系统：神经系统：最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。骨髓抑制：骨髓抑制：主要剂量限制性毒性。表现为剂量相关的中性粒细胞减少，有68%的患者出现严重的中性粒细胞减少，中性粒细胞计数最低点平均出现在第11天。90%出现贫血（血红蛋白11g/dL），24%出现严重贫血（血红蛋白8g/dL）。不良反应关节关节/肌肉痛：肌肉痛：发生率为55%。病人在用药后23天会感到关节和肌肉疼痛，与所用 剂量相关。一般在几天内恢复。在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。其他：其他：肝脏毒性：有ALT，AST和AKP升高。 胃肠道反应：恶心/呕吐（53%）、腹泻（26%）、黏膜炎（26%）。一般为轻和中度。脱发：发生率为80%。药物相互作用药物相互作用1. 同时给药P4503A4酶抑制剂可增加本药血药浓度。2. 顺铂可使紫杉醇的清除率降低约1/3，可引起严重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。 3.与阿霉素合用，紫杉醇明显降低阿霉素的清率，加重中性粒细胞减少和口腔炎（紫杉醇后用）。1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。 2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。3.联合曲妥珠单抗，用于HER-2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗。多西他赛多西他赛适应症适应症目的目的 为（预防过敏反应）减轻体液潴留。药物药物 地塞米松 8mg po bid（d0，d1，d2）预处理预处理用法用量用法用量用量：推荐剂量为75mg/m2滴注1h，每3周1次。 泰索帝（补充） ：1.多西他赛单一用药的推荐剂量为100mg/m22.与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为100mg/m2，每3周1次，曲妥珠单抗每周1次。药代动力学药代动力学1. 三室模型 ，半衰期分别为 4min、36min、11.1h2.多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%，仅少部分以原型排出。3.与血浆蛋白结合率为94%-97%。4.多西他赛CYP3A4同工酶代谢。来源不同来源不同紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品紫杉醇分子量：853.9多西紫杉醇分子量：807.89规格与辅料不同规格与辅料不同紫杉醇 规格： 30mg/瓶。 辅料： 聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。多西他赛 规格： 20mg/瓶。 辅料： 吐温（聚山梨酯）80。不良反应不良反应1.体液潴留：患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜积液，心包积液及腹水的发生。2.骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重（最低点的中位时间为7天）。3.过敏反应：其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。多西他赛特有不良反应多西他赛所致水肿特点如下：多见周围性水肿和体重增加，少见体腔积液；具有可逆性，预后较好；多疗程用药，累积剂量达400-500 mg/m2以上。糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解。为了预防液体潴留，一般在使用多西他赛前ld开始口服糖皮质激素。如地塞米松8 mg，2次d。与紫杉醇不同的骨髓抑制与紫杉醇不同的骨髓抑制致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依 赖性。且可逆转不蓄积。 一般给药后7d达到最低点12-15 d可基本恢复。多西他赛特点多西他赛特点v多西他赛的亲和性为紫杉醇的2倍4。v体外试验，多西他赛抗癌活性紫杉醇的10倍。v多西他赛还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。4Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体【规格】 ：30mg 【商品名称】：力扑素【通用名称】：注射用紫杉醇脂质体预处理预处理v地塞米松：5-10mg iv(前30分钟)v苯海拉明:50mg 肌肉注射(前30分钟) v西米替丁:300mg 静脉注射(前30分钟) 常用剂量：135-175mg/m2 溶媒：5% 葡萄糖溶液250-500ml给药时间：静脉滴注3小时紫杉醇脂质体只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀释，不可用生理盐水或其他溶液溶解、稀释，以免发生脂质体聚集。用法用量用法用量注意事项注意事项紫杉醇脂质体特点紫杉醇脂质体特点将紫杉醇的药物包裹在由磷脂，胆固醇等组成的直径为微米至纳米级的脂质微粒中。抗肿瘤的作用机理和适应症与普通紫杉醇相同，但扩大治疗窗口。紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体特点特点5靶向剂型增加疗效降低药物毒性减少药物的消除速度延长药物的作用时间改变药物的药动学性质和组织分布5温志强,桂双英,王均,等.脂质体作为抗癌药载体的应用进展J.中国新药杂志,2009,18(9):788-792.v紫杉醇100mgv人血白蛋白900mgv人血白蛋白作为辅料起分散、稳定颗粒、运载主药作用。白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇成成 分分用法用量用法用量v预处理： 无需预处理。v推荐剂量为260 mg/m2，静脉滴注30min， 每3周给药1次。白蛋白结合型紫杉醇特点白蛋白结合型紫杉醇特点1.采用纳米技术将紫杉醇与人血清白蛋白结合制成纳米微粒的新剂型纳米微粒的新剂型。2.白蛋白结合纳米紫杉醇能更快离开血循环，分布到组织中，并且在组织中的药物浓度组织中的药物浓度较传统紫杉醇注射液高高。白蛋白结合型紫杉醇特点白蛋白结合型紫杉醇特点3. 与白蛋白和细胞膜上的白蛋白受体白蛋白受体(Gp60)结结合合，激活细胞膜上窖蛋白1，将紫杉醇以细胞转运形式通过血管内皮细胞转运 到组织中，并从组织间液中转运到肿瘤细胞内。4. 与红细胞结合红细胞结合量比紫杉醇更高，红细胞结合的白蛋白结合型紫杉醇可以增加紫杉醇向组织的转运。v5.临床多项研究6提示：白蛋白结合型紫杉醇疗效优于溶剂型紫杉醇。6刘东璐.紫杉醇不同剂型的特点及临床应用J.临床合理用药,2014,7(3):168-1691陈力,黄亮,张伶俐.紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展 J.中华妇幼临床医学杂志2011,7(5):488-4922Wani M,Taylor H,Wall M et al.Plant antitumor agents VI T he isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.J Am Chem Soc,1971,93:2325 -2327 3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biology ofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994,33:15-444Mathew AE, Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity.Journal of Medicinal Chemistry, 1992,35(1):145-1515温志强,桂双英,王均,等.脂质体作为抗癌药载体的应用进展J.中国 新药杂志,2009,18(9):788-792.6刘东璐.紫杉醇不同剂型的特点及临床应用J.临床合理用 药,2014,7(3):168-169参考文献参考文献