中西医结合治疗慢性稳定性中西医结合治疗慢性稳定性冠心病：预防心血管事件冠心病：预防心血管事件复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院范维琥范维琥9/18/20241目录目录l慢性稳定性心绞痛和慢性稳定性冠心病慢性稳定性心绞痛和慢性稳定性冠心病l慢性稳定性冠心病的预后和危险分层慢性稳定性冠心病的预后和危险分层l稳定性心绞痛稳定性心绞痛/ /冠心病与不稳定性心绞痛冠心病与不稳定性心绞痛l根据危险分层制订治疗策略根据危险分层制订治疗策略 l中西医结合治疗慢性稳定性冠心病中西医结合治疗慢性稳定性冠心病9/18/20242慢性稳定性心绞痛和慢性稳定性冠心病慢性稳定性心绞痛和慢性稳定性冠心病9/18/20243慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛l是一组有胸痛症状而病情相对稳定的冠心病是一组有胸痛症状而病情相对稳定的冠心病患者患者l心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素数周内无显著变化数周内无显著变化9/18/20244慢性稳定性冠心病慢性稳定性冠心病l包括包括l慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛l有心绞痛或心梗史的冠心病患者，已接受有心绞痛或心梗史的冠心病患者，已接受或未接受抗心绞痛治疗（药物或血管重建）或未接受抗心绞痛治疗（药物或血管重建），已至少数月无心绞痛症状（，已至少数月无心绞痛症状（CCSCCS级）级）l冠心病所致的冠心病所致的“原发性心脏停顿原发性心脏停顿”，猝死，猝死前无心绞痛的阶段前无心绞痛的阶段9/18/20245慢性稳定性冠心病慢性稳定性冠心病l临床上无症状性稳定性冠心病患者越来越多见临床上无症状性稳定性冠心病患者越来越多见l这部分（或这阶段）冠心病患者虽无特异性心这部分（或这阶段）冠心病患者虽无特异性心绞痛症状，但具有与绞痛症状，但具有与“稳定性心绞痛稳定性心绞痛”患者相同患者相同甚至更高的心血管事件危险，因此在危险分层和甚至更高的心血管事件危险，因此在危险分层和防治上丝毫不容忽视防治上丝毫不容忽视9/18/20246慢性稳定性冠心病的预后和危险分层慢性稳定性冠心病的预后和危险分层9/18/20247一一. .临床特点临床特点n年龄年龄n冠状动脉病变的严重程度（斑块负荷、部位、稳定性、炎症程度）冠状动脉病变的严重程度（斑块负荷、部位、稳定性、炎症程度）n血管内皮功能血管内皮功能n局部和全身血凝机制异常局部和全身血凝机制异常n心血管病危险因素心血管病危险因素n合并疾病合并疾病n社会社会/ /家庭环境家庭环境n经济生活条件经济生活条件n心理状态心理状态n气候异常变化气候异常变化9/18/20248二二. . 无创性检查（静息和负荷试验）无创性检查（静息和负荷试验）l高危（年死亡高危（年死亡/ /心梗率心梗率3%3%）：）：l重度左心室收缩功能低下（重度左心室收缩功能低下（LVEFLVEF0.350.35）l静息时心肌灌注异常静息时心肌灌注异常1010l心电图运动试验低负荷量时已出现心电图运动试验低负荷量时已出现STST段压低段压低2 mm2 mm或运动诱发的或运动诱发的STST段抬高、室速段抬高、室速/ /室颤室颤l应激诱发重度左心室功能不全应激诱发重度左心室功能不全l运动诱发灌注异常运动诱发灌注异常1010心肌，或应激试验心肌节段评分显示多支心肌，或应激试验心肌节段评分显示多支血管供血床灌注异常；应激诱导室壁运动异常（累及超过血管供血床灌注异常；应激诱导室壁运动异常（累及超过2 2个节段，个节段，或或2 2个冠脉床）；低剂量多巴胺（个冠脉床）；低剂量多巴胺（10 mg/kg/min10 mg/kg/min）或慢心率（）或慢心率（120120次次/ /分）时即出现室壁节段运动异常；冠脉钙化评分分）时即出现室壁节段运动异常；冠脉钙化评分400 400 AgastonAgaston单位；冠脉单位；冠脉CTACTA显示多支血管阻塞性病变（狭窄显示多支血管阻塞性病变（狭窄7070）或左主干狭窄（狭窄或左主干狭窄（狭窄5050）9/18/20249二二. . 无创性检查（静息和负荷试验）无创性检查（静息和负荷试验）l中危（年死亡率中危（年死亡率1 13%3%）l静息时轻静息时轻/ /中度左室收缩功能下降中度左室收缩功能下降(LVEF(LVEF0.350.350.490.49）l静息时心肌灌注异常静息时心肌灌注异常5 59.99.9l心电图运动试验中出现症状，伴心电图运动试验中出现症状，伴STST段压低段压低1 mm1 mml运动诱发灌注异常运动诱发灌注异常5 59.99.9心肌，或应激试验心肌节段评分显示心肌，或应激试验心肌节段评分显示有有1 1支血管供血床灌注异常；累及超过支血管供血床灌注异常；累及超过1 1至至2 2个节段，仅个节段，仅1 1个冠脉床的个冠脉床的较小的室壁运动异常较小的室壁运动异常l冠脉钙化评分冠脉钙化评分100100399 Agaston399 Agaston单位单位l冠脉冠脉CTACTA显示显示1 1支血管狭窄支血管狭窄7070或或血管中度（血管中度（50506969）9/18/202410二二. . 无创性检查（静息和负荷试验）无创性检查（静息和负荷试验）l低危（年死亡率低危（年死亡率1%1%）：）：l运动平板试验达到最大运动量，运动平板试验达到最大运动量，DukeDuke评分为低危评分为低危（55），或无新出现的），或无新出现的STST段改变，运动未诱发出胸痛症段改变，运动未诱发出胸痛症状状l静息时核素心肌显象正常或有小的灌注缺损，负荷时心肌静息时核素心肌显象正常或有小的灌注缺损，负荷时心肌灌注缺损灌注缺损5 5l超声心动图应激试验显示室壁运动正常或有限的室壁运动超声心动图应激试验显示室壁运动正常或有限的室壁运动异常，在运动试验过程中无变化异常，在运动试验过程中无变化l冠脉钙化评分冠脉钙化评分100 Agaston100 Agaston单位；冠脉单位；冠脉CTACTA显示无任显示无任何一支冠脉血管狭窄何一支冠脉血管狭窄50509/18/202411三三. . 根据冠脉造影结果根据冠脉造影结果l对无创性检查结果显示为高危层次的稳定性冠心病患者，有对无创性检查结果显示为高危层次的稳定性冠心病患者，有必要进一步进行冠脉造影，以进一步明确冠状动脉病变的解必要进一步进行冠脉造影，以进一步明确冠状动脉病变的解剖特征（部位、长度、直径和形态）；是否有管腔堵塞及其剖特征（部位、长度、直径和形态）；是否有管腔堵塞及其程度；阻塞物的性质；是否存在侧枝循环血流及其程度；以程度；阻塞物的性质；是否存在侧枝循环血流及其程度；以及了解冠脉血流情况，及了解冠脉血流情况，l在此基础上评价稳定性冠心病患者死亡和心血管事件的风险，在此基础上评价稳定性冠心病患者死亡和心血管事件的风险，确定血管重建的可行性。确定血管重建的可行性。l以冠脉造影结果作为稳定性冠心病患者危险分层更为准确，以冠脉造影结果作为稳定性冠心病患者危险分层更为准确，但由于是创伤性检查，需要严格掌握指征。但由于是创伤性检查，需要严格掌握指征。 9/18/202412冠脉造影指征冠脉造影指征l以改善预后为目的进行危险分层，对以下稳定性冠心病患者以改善预后为目的进行危险分层，对以下稳定性冠心病患者应当在权衡获益和风险的情况下考虑行冠脉造影应当在权衡获益和风险的情况下考虑行冠脉造影l有心脏性猝死或致命性室性心律失常既往史有心脏性猝死或致命性室性心律失常既往史l有心衰症状和体征有心衰症状和体征l临床表现和无创性检查结果显示为重度或高危冠心病（即临床表现和无创性检查结果显示为重度或高危冠心病（即使心脏症状并不严重）使心脏症状并不严重）l无创性检查结果为中危，伴有无创性检查结果为中危，伴有LVEFLVEF降低（降低（0.500.50）或无）或无创性检查有禁忌证，或不能提供明确的危险分层结论，或创性检查有禁忌证，或不能提供明确的危险分层结论，或有心绞痛症状影响患者的生活质量而有心绞痛症状影响患者的生活质量而LVEFLVEF0.500.509/18/202413不推荐冠脉造影不推荐冠脉造影l对以下稳定性冠心病患者，从危险分层目的出发，对以下稳定性冠心病患者，从危险分层目的出发，不推荐冠脉造影：不推荐冠脉造影：l合并疾病不适合或患者接受血管重建治疗合并疾病不适合或患者接受血管重建治疗l无创性检查评价为低危，无创性检查评价为低危，LVEFLVEF0.500.50l临床评价为低危，未进行过无创性检查评价临床评价为低危，未进行过无创性检查评价l无症状，亦无心肌缺血（无创性检查）证据无症状，亦无心肌缺血（无创性检查）证据9/18/202414稳定性心绞痛稳定性心绞痛/ /冠心病与不稳定性心绞痛冠心病与不稳定性心绞痛9/18/202415稳定性冠心病向不稳定性心绞痛发展的机制稳定性冠心病向不稳定性心绞痛发展的机制l所谓所谓“稳定性稳定性”冠心病，实际上也存在许多不稳定因素冠心病，实际上也存在许多不稳定因素l冠脉多处不稳定斑块冠脉多处不稳定斑块l血液高凝状态（全身或局部）血液高凝状态（全身或局部）l神经体液调节功能失常神经体液调节功能失常l一旦受到环境因素的影响（过度劳累和紧张、天气变化、一旦受到环境因素的影响（过度劳累和紧张、天气变化、大量吸烟）就可能产生急性冠脉血栓堵塞，临床上表现大量吸烟）就可能产生急性冠脉血栓堵塞，临床上表现为心绞痛急性加重、急性心肌梗死和猝死为心绞痛急性加重、急性心肌梗死和猝死9/18/202416稳定性冠心病向不稳定性心绞痛发展的机制稳定性冠心病向不稳定性心绞痛发展的机制l心血管事件的产生是多种因素相互作用的结心血管事件的产生是多种因素相互作用的结果，虽然具有一定的随机性而不易预测，但果，虽然具有一定的随机性而不易预测，但冠状动脉粥样硬化斑块的破裂或糜烂冠状动脉粥样硬化斑块的破裂或糜烂是其基是其基本机制，本机制，局部致血栓状态的存在局部致血栓状态的存在则是继发血则是继发血栓形成的必要条件栓形成的必要条件9/18/202417稳定性冠心病向不稳定性心绞痛发展的机制稳定性冠心病向不稳定性心绞痛发展的机制l近年的影像学随访研究发现，冠心病患者斑块的结近年的影像学随访研究发现，冠心病患者斑块的结构和稳定性实际上经常处于变化之中，斑块破裂和构和稳定性实际上经常处于变化之中，斑块破裂和糜烂多数并不导致临床症状，而是导致冠状动脉粥糜烂多数并不导致临床症状，而是导致冠状动脉粥样硬化病变的累积和管腔狭窄的发展样硬化病变的累积和管腔狭窄的发展l因此，不稳定性心绞痛的发生是冠脉粥样硬化斑块因此，不稳定性心绞痛的发生是冠脉粥样硬化斑块负荷及其代谢活性（包括炎症），以及冠脉局部的负荷及其代谢活性（包括炎症），以及冠脉局部的促血栓条件等因素综合作用的结果促血栓条件等因素综合作用的结果9/18/202418The progression of coronary artery disease. Arbab-Zadeh A et al. Circulation 2012;125:1147-1156Copyright American Heart Association根据危险分层制订治疗策略根据危险分层制订治疗策略9/18/202428一一. .对稳定性冠心病患者改善预后的主要措施对稳定性冠心病患者改善预后的主要措施l控制冠心病的各种危险因素：控制冠心病的各种危险因素： 血压，血血压，血脂，吸烟，血糖脂，吸烟，血糖l预防心血管死亡和事件的药物治疗预防心血管死亡和事件的药物治疗 ：阿：阿司匹林，司匹林， 阻滞剂，阻滞剂，ACEIACEI或或ARBARB（合并（合并高血压、糖尿病、高血压、糖尿病、LVEF40LVEF40或慢性肾或慢性肾病病 ）9/18/202429二二. .按危险分层的决策按危险分层的决策l高危患者：冠脉病变重（如重度左主干狭窄），在上述治疗高危患者：冠脉病变重（如重度左主干狭窄），在上述治疗基础上考虑冠脉造影和血管重建，术后继续强化控制危险因基础上考虑冠脉造影和血管重建，术后继续强化控制危险因素和药物治疗素和药物治疗l中、低危患者：坚持长期控制危险因素和药物治疗。少数中中、低危患者：坚持长期控制危险因素和药物治疗。少数中危病人（尤其是心绞痛症状治疗不满意者）也可根据风险危病人（尤其是心绞痛症状治疗不满意者）也可根据风险得益评估考虑冠脉造影和血管重建得益评估考虑冠脉造影和血管重建l比较比较PCIPCI和药物治疗的临床研究、和药物治疗的临床研究、MetaMeta分析结果显示：总体分析结果显示：总体上，上，PCIPCI并不能改善稳定性冠心病患者的远期生存，也不能并不能改善稳定性冠心病患者的远期生存，也不能降低降低MIMI的远期风险（反能增加的远期风险（反能增加MIMI的近期风险），但能减少的近期风险），但能减少术后心绞痛的发生。术后心绞痛的发生。 9/18/202430中西医结合治疗慢性稳定性冠心病中西医结合治疗慢性稳定性冠心病l需求和可能：需求和可能： l心肌梗死、心血管病死亡等心血管事件的发生，以及心律失常、心肌梗死、心血管病死亡等心血管事件的发生，以及心律失常、心功能不全的发展是我国当前重大的健康问题心功能不全的发展是我国当前重大的健康问题l我国的心血管病人口死亡率近年来仍然居于各种死亡原因的前我国的心血管病人口死亡率近年来仍然居于各种死亡原因的前列，且无下降趋势列，且无下降趋势 l我国中西医结合治疗冠心病（胸痹、心痛）的经验表明，采用我国中西医结合治疗冠心病（胸痹、心痛）的经验表明，采用中西医结合的方法较单用西药或中药能更有效地改善慢性冠心中西医结合的方法较单用西药或中药能更有效地改善慢性冠心病患者的症状和生活质量，提高活动能力病患者的症状和生活质量，提高活动能力l在此基础上进一步探索联合应用中西两法治疗对改善慢性稳定在此基础上进一步探索联合应用中西两法治疗对改善慢性稳定性冠心病患者预后和预防心血管事件的作用，也是有必要和有性冠心病患者预后和预防心血管事件的作用，也是有必要和有可能的可能的9/18/202431中西医结合治疗慢性稳定性冠心病中西医结合治疗慢性稳定性冠心病n继国际上大规模、多中心冠心病二级预防临床试验取得的有益结继国际上大规模、多中心冠心病二级预防临床试验取得的有益结果之后，我国中医和西医临床工作者采用随机对照临床试验的方果之后，我国中医和西医临床工作者采用随机对照临床试验的方法，考察了中西医结合治疗对慢性稳定性冠心病患者远期预后的法，考察了中西医结合治疗对慢性稳定性冠心病患者远期预后的作用作用n中国冠心病二级预防研究中国冠心病二级预防研究(CCSPS) (CCSPS) ：与安慰剂比较，血脂康治疗：与安慰剂比较，血脂康治疗能显著降低冠心病患者非致死性心肌梗死及冠心病死亡的发生率。能显著降低冠心病患者非致死性心肌梗死及冠心病死亡的发生率。能显著减少对能显著减少对PCIPCICABGCABG的需求，能显著减少各种原因的死亡的需求，能显著减少各种原因的死亡n芪参益气滴丸芪参益气滴丸AMIAMI二级预防多中心临床试验：结果显示，芪参益二级预防多中心临床试验：结果显示，芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防与阿司匹林效果相当，胃肠道不良事气滴丸对心肌梗死二级预防与阿司匹林效果相当，胃肠道不良事件明显少于阿司匹林组件明显少于阿司匹林组9/18/202432麝香保心丸循证医学研究设计麝香保心丸循证医学研究设计纳入标准：纳入标准：1、心、心肌梗死半年以上；肌梗死半年以上；2、介入及搭桥半、介入及搭桥半年以上；年以上；3、冠脉、冠脉造影显示主要分支造影显示主要分支狭窄狭窄50%。筛选期筛选期2-4 周周慢性稳定性冠慢性稳定性冠心病患者纳入心病患者纳入27002700例例随访期随访期2年年实验室检查及相关体检实验室检查及相关体检麝香保心丸治疗组麝香保心丸治疗组=1350例；安慰剂组例；安慰剂组=1350例例中心数目中心数目 100家三级甲等医院家三级甲等医院入组时间入组时间 2011.052013.06竞争入组竞争入组随访：随访期随访：随访期2年，共计年，共计8次随访次随访研究持续时间：研究持续时间：4年（年（2011.052015.12）随访随访主要研究者：主要研究者： 葛均波院士葛均波院士数据管理：杭州泰格医药科技有限公司数据管理：杭州泰格医药科技有限公司多中心、随机、双盲、安慰剂对照多中心、随机、双盲、安慰剂对照9/18/202433麝香保心丸循证医学整体进展麝香保心丸循证医学整体进展n上海市科上海市科委立委立项项2009-092009-09n通通过过中心中心伦伦理理2011-052011-05n首例患者首例患者入入组组2011-082011-08n患者入患者入组组突破突破100010002012-082012-08n27002700例入例入组组完成完成2013-072013-07n临临床床研研究究进进入入随随访访阶阶段段9/18/20243427002700例患者入组顺利结束例患者入组顺利结束时间时间201301201301201302201302201303201303201304201304201305201305201306201306计划收集计划收集230023002400240025002500260026002700270027002700实际收集实际收集209520952165216523402340241824182590259027212721n数据截止至数据截止至20132013年年0606月月3030日日9/18/202435入组病例地域分布入组病例地域分布海南海南黑龙江32吉林40辽宁144河北92山东177福建112江西84安徽56湖北139湖南124广 东132广西84河南184山西56内蒙古陕西宁夏甘肃青海四川30贵州云南30西藏新疆江苏346浙江253台湾上海上海197197北京北京229229天津天津124124重庆重庆5656海南覆盖覆盖2222个省、直辖市、自治区个省、直辖市、自治区9/18/202436入组患者基本数据入组患者基本数据n年龄：年龄：25259191岁（中位数：岁（中位数：6565）n性别比：男：女性别比：男：女=2.38:1=2.38:1n入组时间范围：入组时间范围：2011.8.152011.8.152013.06.302013.06.30n入组时间中位数：入组时间中位数：2012.102012.10n患者脱落数量：患者脱落数量：241241例例n报告终点事件：报告终点事件：6464件件数据截止时间：数据截止时间：2013-9-52013-9-59/18/202437谢谢 谢！谢！9/18/202438tc+SlwJt#Ig%ltYAS*t4H7oNWNI&*!TLX#Cww(0nnH&nS1jxiP7$qgVjpM3YyRrNAay42ZUfE2)7mFewKb4p#z1O6LjI03)lEjLj(JF&XOKx1HXPqUzpJzJzXYyzMmgU1%kIC3JzL7zui5Ig&76FsdnwpWvY5hEBi#jo3rDYn21AmvAmJgIqvrwH7IpAwSlXzJyt*R*EleK9-tc+SlwJt#Ig%ltYAS*t4H7oNWNI&*!TLX#Cww(0nnH&nS1jxiP7$qgVjpM3YyRrNAay42ZUfE2)7mFewKb4p#z1O6LjI03)lEjLj(JF&XOKx1HXPqUzpJzJzXYyzMmgU1%kIC3JzL7zui5Ig&76FsdnwpWvY5hEBi#jo3rDYn21AmvAmJgIqvrwH7IpAwSlXzJyt*R*EleK9-9c83qTboqWA0!IZ$Q9r$b57FZ0kTbw(X5xwh$a)SWVuSVVCP9m8$q!HES)u99zdtz8Q1gYxG1yIer4IAdoqxNS+8hhmYGr*fRpBGgs6%6lbFuZNihcQXB*cIg!jWo91G+tVwDOZ6&v%uwMwEaXFD%sJA0Ghu+3h!nDU3J76HxzczQ94$d0bIi2lSJYaxBh%Ouzt7xjEw2#P#a2SHbTiNC8CW0ssG&TT*4c1It0sS3F*U(3V)DGjK+C$kf&uQ%#Ln4m3rm%r-9c83qTboqWA0!IZ$Q9r$b57FZ0kTbw(X5xwh$a)SWVuSVVCP9m8$q!HES)u99zdtz8Q1gYxG1yIer4IAdoqxNS+8hhmYGr*fRpBGgs6%6lbFuZNihcQXB*cIg!jWo91G+tVwDOZ6&v%uwMwEaXFD%sJA0Ghu+3h!nDU3J76HxzczQ94$d0bIi2lSJYaxBh%Ouzt7xjEw2#P#a2SHbTiNC8CW0ssG&TT*4c1It0sS3F*U(3V)DGjK+C$kf&uQ%#Ln4m3rm%r-RiHP!in63zGCI#%uLozY18wA#yVNI+lwCyZOuFcPLOn24m1)(KZ($MaZTQht*4NzTc&SLuyD&apbIccAtZk(J+!p#tyb9H*qYEXysNJAv4g3aJKPzRk*hEEpM1OY8%cE&rIhWqTD4LFX&8oTIjeKw36PYI$MiB5Hh6iv0%fbo$WHS)Uvk3&sSDD%A7ZvqISu*rpi72m0e5Xs)Q3A6Z!SQPvWIS9z*Hf0RD1NbH%&%JJ7cfUi11XcVhsXZ4fH3qV5lCIwVMKQKpdpgufd&uxiT$8$K&7x(TmufeDD%GcWp+2P)Zvt1B$1uno&Uc&7JFJ89xz(mEEsvSR$1te0J21D(+w+J+-)VBr3*7bC)nrX)9GPVhk$QIQ#G-RiHP!in63zGCI#%uLozY18wA#yVNI+lwCyZOuFcPLOn24m1)(KZ($MaZTQht*4NzTc&SLuyD&apbIccAtZk(J+!p#tyb9H*qYEXysNJAv4g3aJKPzRk*hEEpM1OY8%cE&rIhWqTD4LFX&8oTIjeKw36PYI$MiB5Hh6iv0%fbo$WHS)Uvk3&sSDD%A7ZvqISu*rpi72m0e5Xs)Q3A6Z!SQPvWIS9z*Hf0RD1NbH%&%JJ7cfUi11XcVhsXZ4fH3qV5lCIwVMKQKpdpgufd&uxiT$8$K&7x(TmufeDD%GcWp+2P)Zvt1B$1uno&Uc&7JFJ89xz(mEEsvSR$1te0J21D(+w+J+-)VBr3*7bC)nrX)9GPVhk$QIQ#G-b73y22OJg(H$ADoQ8$hWTAjt8F%nY3NDhmtb18R#s*TX$GJNV$h)pnTB8zdW1GeWVE*47mPM5XRS6y5N1MCk*e!Dl2B3LFo3-kITw+u(-cjcV#TE391jlEdK4OqJ5mXSmnHm#fLDqkaRf7VsE!jVq0*d9Pg%uL2!2!Ou8Hslou2HIsr(Tho!q-b73y22OJg(H$ADoQ8$hWTAjt8F%nY3NDhmtb18R#s*TX$GJNV$h)pnTB8zdW1GeWVE*47mPM5XRS6y5N1MCk*e!Dl2B3LFo3-kITw+u(-cjcV#TE391jlEdK4OqJ5mXSmnHm#fLDqkaRf7VsE!jVq0*d9Pg%uL2!2!Ou8Hslou2HIsr(Tho!q-A)mL!N52BgVx8Z3SwY9&Pq9D43!eCyLW6*fkSl(0rrxmdvL7H!SlmTNX%hTe0nwYB*jswM49oqyzXtqTBC$3ZEQFsa%KHzG&Cm(BI8kzJrBMqnv6)la8uiyr+mDuen6%fDdLYZFSPW6PL$I3k3ljLIw2&pfJQNB0DWyIi0WuQ$VP9B$UEj#Q&1Ca6Ttjjq+a&yB(%GMqXw-Um3MKaF(W0*z2TslJAlGMV*v&01T$NBIysgkDogpU7E8mE+g4J1RdHYTzM6yq4HJr4vMj!AwxVQ99hfHXdeb9LSxP&UYRcoNb1ZzrEfo0iKtZA(Hi4FC0BMbuqv$L9GtV7%SgI$xPE(Y6TZDrgRbO9CTFJ-A)mL!N52BgVx8Z3SwY9&Pq9D43!eCyLW6*fkSl(0rrxmdvL7H!SlmTNX%hTe0nwYB*jswM49oqyzXtqTBC$3ZEQFsa%KHzG&Cm(BI8kzJrBMqnv6)la8uiyr+mDuen6%fDdLYZFSPW6PL$I3k3ljLIw2&pfJQNB0DWyIi0WuQ$VP9B$UEj#Q&1Ca6Ttjjq+a&yB(%GMqXw-Um3MKaF(W0*z2TslJAlGMV*v&01T$NBIysgkDogpU7E8mE+g4J1RdHYTzM6yq4HJr4vMj!AwxVQ99hfHXdeb9LSxP&UYRcoNb1ZzrEfo0iKtZA(Hi4FC0BMbuqv$L9GtV7%SgI$xPE(Y6TZDrgRbO9CTFJ-R66QgV*%XdA!sH#IxZio8keilm+qE&5CSE!4hiZZivB$1LLRuVJUJFD$9%UAIv+u!y2Rqi#1ZeWza-RqPvNRUh9ntHua$G9dDvH72WTbojGbxg0os(hU7PxFNbhGqBSYNVUI7*8eLtSaui-9ukAF9y(eEmRGuTSI-)MigDxnOHPzyOfUMFV9qxXimtWu*D%0F1A35o45#SL&bfvS*QFaR5C0O#8OOp4$7l9Z%qU&WiNHYh2ryIsa(#CN(hUf8a(A5+mmKoI*s53PA%gvQsrT(!F#TmVCq-1zgXf-t$ZG4Nylcj0%!UnZ0SNYnz+GH6y-cLpvq8(nQyQ*bxQW1sYRe)al-B(3*ptQ!rijd&T$nfAu-HzXICCrk-R66QgV*%XdA!sH#IxZio8keilm+qE&5CSE!4hiZZivB$1LLRuVJUJFD$9%UAIv+u!y2Rqi#1ZeWza-RqPvNRUh9ntHua$G9dDvH72WTbojGbxg0os(hU7PxFNbhGqBSYNVUI7*8eLtSaui-9ukAF9y(eEmRGuTSI-)MigDxnOHPzyOfUMFV9qxXimtWu*D%0F1A35o45#SL&bfvS*QFaR5C0O#8OOp4$7l9Z%qU&WiNHYh2ryIsa(#CN(hUf8a(A5+mmKoI*s53PA%gvQsrT(!F#TmVCq-1zgXf-t$ZG4Nylcj0%!UnZ0SNYnz+GH6y-cLpvq8(nQyQ*bxQW1sYRe)al-B(3*ptQ!rijd&T$nfAu-HzXICCrk-dqnEIO5ieHIJQgDHm&YP*aes(46L0NDsfU(2x%I*EDCUa%+LE$OLi8Aj#BvRn&-eF3wLbw6W%rl*GMFvh1CYXo1L&pgGdFhYthoLUbl&JHcn$lveSy-k$r5vbTX*z(4mPvsLwS$v#*YSs(X(x&z&DWJWRsQWiwdG!+GFcp7xUU!L3XJTFJmRQWxyYs0*K&ilGz+WY)#SFcXF2B)9pLmrYP3pY9P*kx)Ro6tJl(*sl)tTvvj7D%zFbZfELmoc$BtoWI2EOO#G90REa39stlofLX&7bFK+6jdBdL$zGRcXlc!DhZVuhFri!UyMl9Rsu3xTxLTczS2vD)X)EHTSw)M)9HcEuMuW3&UHXvXA5z9lOKkW$O9Hq#h%u1P$ZG-dqnEIO5ieHIJQgDHm&YP*aes(46L0NDsfU(2x%I*EDCUa%+LE$OLi8Aj#BvRn&-eF3wLbw6W%rl*GMFvh1CYXo1L&pgGdFhYthoLUbl&JHcn$lveSy-k$r5vbTX*z(4mPvsLwS$v#*YSs(X(x&z&DWJWRsQWiwdG!+GFcp7xUU!L3XJTFJmRQWxyYs0*K&ilGz+WY)#SFcXF2B)9pLmrYP3pY9P*kx)Ro6tJl(*sl)tTvvj7D%zFbZfELmoc$BtoWI2EOO#G90REa39stlofLX&7bFK+6jdBdL$zGRcXlc!DhZVuhFri!UyMl9Rsu3xTxLTczS2vD)X)EHTSw)M)9HcEuMuW3&UHXvXA5z9lOKkW$O9Hq#h%u1P$ZG-(d&ZPDVSwuDaeAa3-TI5RHVFrj&)wT5cfQ&j0u#vHARgPs7+jIAh#o-sow5Wyh6(t*)jK+cypA8pD70r80d%gcijYzdmy8u*dsRP7cNJNBcFz#IKVAI#iLoeQr3xMT0iT2*&D&9ffuC5MD6IcC1J4e(1Px0luRO(Qv#dbiBJnoB9qanuDQft55zqb$L4POfoFI4QOjAK#TgjDv236s*6zZvrt+H4D2L&$dln&SOnabZXf9374SuR060CFEOwzjRJck4qgG43ICdl%j&0(EmM#0cT9Tdc)-J6-H)vyG3x9I+d$DalEj+qL3h9rpmV!HORbWvjwKMOcNDZBd*cab-(d&ZPDVSwuDaeAa3-TI5RHVFrj&)wT5cfQ&j0u#vHARgPs7+jIAh#o-sow5Wyh6(t*)jK+cypA8pD70r80d%gcijYzdmy8u*dsRP7cNJNBcFz#IKVAI#iLoeQr3xMT0iT2*&D&9ffuC5MD6IcC1J4e(1Px0luRO(Qv#dbiBJnoB9qanuDQft55zqb$L4POfoFI4QOjAK#TgjDv236s*6zZvrt+H4D2L&$dln&SOnabZXf9374SuR060CFEOwzjRJck4qgG43ICdl%j&0(EmM#0cT9Tdc)-J6-H)vyG3x9I+d$DalEj+qL3h9rpmV!HORbWvjwKMOcNDZBd*cab-0g*+6&K(GPGy8FLaQEQpEduQG0yKLSxYCb4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