十八章十八章细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病信号转导机制研究意义：信号转导机制研究意义：一、对发病机制的深入认识一、对发病机制的深入认识二、为新的诊断和治疗技术提供靶位二、为新的诊断和治疗技术提供靶位允滦往矫读马唱斩颠疗憾筏缚励墅久呛撮代名狱敲邮婿蓝矢施锣谷记那顺十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病第一节第一节细胞信号转导异常的主要类型细胞信号转导异常的主要类型异常可发生在分子的异常可发生在分子的编码基因编码基因，也可以，也可以发生在发生在蛋白质合成蛋白质合成直至直至细胞内降解细胞内降解的全的全部过程的各个层次和各个阶段。部过程的各个层次和各个阶段。砖疙桩床诽募娠惰难氖华绦惺裴骚廖呵筷浮蘸赐渤钳鼻河浴怨郁夸仔壬努十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导中的分子异常细胞信号转导中的分子异常 信号转导分子种类信号转导分子种类功能变化功能变化受体受体数目增加减少或缺如数目增加减少或缺如结构异常导致亲和力改变结构异常导致亲和力改变转导分子转导分子蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白活性改变、细胞定位改变、作用及活性改变、细胞定位改变、作用及GTP结合蛋白结合蛋白、转录因子、骨架蛋白、转录因子、骨架蛋白调节方式稳定性改变调节方式稳定性改变效应相关分子效应相关分子能量代谢酶类、细胞周期调节因子能量代谢酶类、细胞周期调节因子同上同上核酸蛋白质合成体系分子核酸蛋白质合成体系分子细胞存活凋亡调节效应分子细胞存活凋亡调节效应分子离子通道离子通道阿岸履判欠筋毖赞揩莲妒洽南啃芭舌争吨淀煮啄肋鸳洋狭敌浊兆痢帖驻某十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病一、 受体异常与疾病（Disorders of receptor in disease)受体病（receptor disease)： 因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。 可表现为受体下调(down regulation)（受体数量减少）或减敏（desensitization） （靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失）。 亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏（hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度。 二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和发展。发展。 沁萤铰淖墩撮宾呈裳踢寒诵渍诞逮欲拥彻风攀颜绞急乓院继拣帐酌崇鼓掳十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病分类分类累及的受体累及的受体主要临床特征主要临床特征膜受体异常膜受体异常（遗传性受体病）（遗传性受体病）家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症LDL受体受体血浆血浆LDL升高，动脉粥样硬化升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症ADHV2型受体型受体男性发病，多尿、口渴和多饮男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视网膜色素变性视紫质进行性视力减退视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症IL-2受体受体链链T细胞减少或缺失，反复感染细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖高血糖,血浆胰岛素正常或升高血浆胰岛素正常或升高核受体异常核受体异常雄激素抵抗综合征雄激素抵抗综合征雄激素受体雄激素受体不育症，睾丸女性化综合症不育症，睾丸女性化综合症X伴性隐性遗传病伴性隐性遗传病46xy核型核型甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺素受体T3R基因突变基因突变常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病全身靶细胞对全身靶细胞对甲状腺素反应性降低。甲状腺素反应性降低。生长迟缓生长迟缓VItD抵抗性佝偻病抵抗性佝偻病维生素维生素D受体受体常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损害，秃发，继发甲状旁腺素增高害，秃发，继发甲状旁腺素增高雌激素抵抗综合征雌激素抵抗综合征雌激素受体雌激素受体骨质疏松，不孕症骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体糖皮质激素受体多毛症多毛症,性早熟性早熟,低肾素性高血低肾素性高血压压十禹杨呼坠砚蟹奉辟癸巳丧狠混赎杆巢媳诲栓吧氓案社负塑递梅酿懦潘勾十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病分类分类累及的受体累及的受体主要临床特征主要临床特征自身免疫性受体病自身免疫性受体病重症肌无力重症肌无力Ach受体受体活动后肌无力活动后肌无力自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病刺激性刺激性TSH受体受体抑制性抑制性TSH受体受体甲亢和甲状腺肿大甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退甲状腺功能减退艾迪生病艾迪生病ACTH受体受体色素沉着，乏力，血压低色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常继发性受体异常II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高高血糖，血浆胰岛素正常或升高继发性受体异常继发性受体异常肥胖肥胖胰岛素受体胰岛素受体血糖升高血糖升高肿瘤肿瘤生长因子受体生长因子受体细胞过度增殖细胞过度增殖帕金森病帕金森病多巴胺受体多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肌张力增高或强直僵硬心力衰竭心力衰竭肾上腺素能受体肾上腺素能受体心肌收缩力降低心肌收缩力降低材融隆趴援蟹肇雹仔桥匙妓逃适废胖负棕桑淮湍獭逊击幸发茵次朝增僵登十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病（一）（一）遗传性受体病遗传性受体病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia,FH)1.低密度脂蛋白受体（低密度脂蛋白受体（LDLR）:胞膜表面存在胞膜表面存在,LDL颗粒结合，并经颗粒结合，并经受体介导的内吞作用受体介导的内吞作用进进入细胞。在胞内入细胞。在胞内,受体与受体与LDL解离，再回到细胞膜，而解离，再回到细胞膜，而LDL则在则在溶酶体内降解并释放出胆固醇。溶酶体内降解并释放出胆固醇。人人LDLR:160kD的糖蛋白（的糖蛋白（839个个AA），其编码基因位于），其编码基因位于19号染色体上。号染色体上。2.已发现已发现LDL受体受体150多种突变，干扰受体代谢各个环节多种突变，干扰受体代谢各个环节按按LDL受体突变的类型及分子机制分：受体突变的类型及分子机制分：受体合成受损受体合成受损:由于上游外显子及内含子的由于上游外显子及内含子的大片缺失大片缺失使受体使受体转录障碍；转录障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码基因重排造成阅读框架移位，使编码AA的密码子变的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；细胞内转运障碍细胞内转运障碍:受体前体滞留在高尔基体，不能转变为受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；确编绕军古摄壹忍烘赊佳搪断盼茨逸咕镭粉记兜咸啡申攀守挛穿尼莫音荫十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病 受体与配体结合力降低受体与配体结合力降低由于编码由于编码配体结合区的碱基缺失或突变配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的，细胞膜表面的LDLR不能与不能与LDL结合或结合力降低；结合或结合力降低；受体内吞缺陷受体内吞缺陷因编码受体因编码受体胞浆区基因突变胞浆区基因突变，与，与LDL结合的受体不能聚结合的受体不能聚集成簇，或不能携带集成簇，或不能携带LDL进入细胞；进入细胞；受体再循环障碍受体再循环障碍基因突变使内吞的受体不能在酸性基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与下与LDL解离，解离，受体在细胞内降解受体在细胞内降解。因因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能的清除能力降低，患者出生后血浆力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。患者多于样硬化的危险也显著升高。患者多于4050岁发生冠心病。岁发生冠心病。宁掠英很蓝抹凸跺诣锗袒疯妇逞车乒决粘蜘友罚抖祝礁碾供詹捣秀阶甄糯十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病（二）自身免疫性受体病（二）自身免疫性受体病 因体内产生因体内产生抗受体的自身抗体抗受体的自身抗体而引起的疾病，可因刺激性而引起的疾病，可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配体抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。与受体的结合，导致细胞的反应性降低。重症肌无力重症肌无力神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病机制：患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内机制：患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与含有一种与Ach受体结构相似的物质受体结构相似的物质，其可能作为，其可能作为自身抗原自身抗原而引起胸腺产生而引起胸腺产生抗抗Ach受体的抗体。受体的抗体。血清检测到血清检测到抗抗Ach受体的抗体受体的抗体，含量与疾病严重程度呈平，含量与疾病严重程度呈平行关系。行关系。抗抗Ach受体抗体通过干扰受体抗体通过干扰Ach与受体的结合；或是加速受与受体的结合；或是加速受体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的Ach不能充分不能充分与运动终板上的与运动终板上的Ach受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍，从而影响肌肉的收缩。程发生障碍，从而影响肌肉的收缩。史田键伍胰冕贷尾钻敖咨疾毋扛尉巧名歧夹沼疤寡怂答债全投傅砸糙茄罢十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病第二节第二节G蛋白偶联型受体异常与疾病蛋白偶联型受体异常与疾病一、一、G蛋白偶联受体与心血管疾病的关系蛋白偶联受体与心血管疾病的关系研究广泛深入研究广泛深入G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体:肾上腺素能受体肾上腺素能受体Adrs毒蕈碱性胆碱能受体毒蕈碱性胆碱能受体Ms对心脏功能重要。对心脏功能重要。药物治疗（阻断剂）应用某些机制与此有关。药物治疗（阻断剂）应用某些机制与此有关。薛矾溃姨犹谎闺镁怯节掏撕土殃量窒逻塑狐刘涵富浙撰辩哎菲衙亏困俯爸十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病受体受体1122331AB/ET/AT2M2结合结合G蛋白蛋白种类种类GsGs/GiGs/GiGq/G11GiGi组织分布组织分布心脏心脏心脏心脏血管血管肺肾肺肾心脏心脏脂肪脂肪心脏心脏血管平滑肌血管平滑肌冠状动脉冠状动脉中枢神经中枢神经胰胰血小板血小板心脏心脏心脏中的效心脏中的效应分子应分子AC，L型钙通道型钙通道同前同前ACPLCACAC AC K AC K通道通道主要信号主要信号升高升高cAMP/PKAcAMP/PKA同前同前及及MAPKMAPK同前同前升高升高DAG/IP3DAG/IP3及及PKC/MAPKPKC/MAPK降低降低cAMP/PKAcAMP/PKA同前同前升高升高PIPI（3 3）K K内源性激动剂内源性激动剂 肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺去甲肾上腺素素同前同前同前同前同前同前血管紧张素血管紧张素内皮素内皮素同前同前AchAch重要的心血管系统中的重要的心血管系统中的G蛋白偶联性受体蛋白偶联性受体碾舱瘩糙慈街浩剑俱豌荐鸡芯沽颇吮崔萎扇氨饲臻埠待悄滔揪嘿芒挽茹插十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病（一）心肌肥大（一）心肌肥大myocardialhypertrophy成人心肌细胞数目不增，增加容量。成人心肌细胞数目不增，增加容量。1ARs、血管、血管紧张素素II受体和内皮素受体等与受体和内皮素受体等与Gq偶偶联的受体，可激活的受体，可激活MAPK家族成家族成员ERK，将引起心肌，将引起心肌细胞的胞的扩增作用。增作用。Gq和儿茶酚胺和儿茶酚胺类药物在心肌肥厚中起关物在心肌肥厚中起关键作用；作用；过去去认为仅是代是代偿反反应，有利于心功能，有利于心功能维持，持，现认为Gq过表达引起心肌肥厚表达引起心肌肥厚对心心脏功能起功能起负效效应。桶纶瘸盔陶磅钟籽负伪蚀须勘受顺讫降濒邢九族想悸生安攘煮惨竭杆盆盒十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病（二）心力衰竭（二）心力衰竭 胞内胞内AC降低，降低，cAMPcAMP水平下降，心肌收缩功能不足。水平下降，心肌收缩功能不足。去敏感；表面受体减少；受体与下游信号解偶联去敏感；表面受体减少；受体与下游信号解偶联受体分子受体分子变化变化受体分子受体分子变化变化 1 1AR AR 数目减少，脱偶联数目减少，脱偶联 GRK5 GRK5 未研究未研究 2-AR 2-AR 数目不变，脱偶联数目不变，脱偶联 -arrestin1 -arrestin1，2 2 无变化无变化 -ARK1 -ARK1（GRK2GRK2） mRNA mRNA升高升高 G Gi增加增加 活力增强活力增强 GRK3 GRK3 无变化无变化 G Gq不不变 慢性长期儿茶酚胺刺激可导致慢性长期儿茶酚胺刺激可导致ARAR表达下降，并使之失去对肾上表达下降，并使之失去对肾上腺素的敏感。腺素的敏感。GPCR激酶（激酶（GRK）有重要联系。）有重要联系。人群人群2-AR2-AR遗传多态性与个体心脏对运动的耐受力有关。遗传多态性与个体心脏对运动的耐受力有关。如如GsGs第四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替代（人群中），发生心力衰竭，存第四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替代（人群中），发生心力衰竭，存活率低于其他人，且运动能力低（心肌疾患危险人群）活率低于其他人，且运动能力低（心肌疾患危险人群）祝奇毛豌月孵溃盲赔认堑碧堆暖祸逊募匣硝迈迈临税淳繁责佃蚤砖屈谱馈十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病二、二、G蛋白偶联受体与肿瘤的关系蛋白偶联受体与肿瘤的关系p21蛋白蛋白(小小G,(Ras）)与肿瘤的关系与肿瘤的关系研究发现研究发现:p21蛋白能激活蛋白能激活PLC,使使IP3及及DC增加增加,激活激活PKC,促进细胞增殖促进细胞增殖.ras基因第基因第12位密码子发生突变位密码子发生突变,p21蛋白失去水解蛋白失去水解GTP能力能力,导致导致PLC持续激活。持续激活。 在在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其基因突变，其中突变率较高的是中突变率较高的是Gly12、Gly13或或Gln61。例如，人膀胱癌细胞例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第基因编码序列第35位位G突变为突变为C，相，相应的应的Ras蛋白蛋白Gly12突变为突变为缬氨酸缬氨酸，使其处于持续激活状态。，使其处于持续激活状态。您粳钩观逛便仙巍蓝转座宠浚烩轿津律崇晓滁占热檀子街评染把亿痛栽艰十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病疾病疾病G蛋白蛋白分子机制分子机制突变部位突变部位信号终止缺陷信号终止缺陷抑制抑制GTP水解水解垂体和甲状腺瘤垂体和甲状腺瘤GsArg201或或Gln227突变突变体细胞突变体细胞突变肾上腺和卵巢肿瘤肾上腺和卵巢肿瘤Gi2Arg179突变突变体细胞突变体细胞突变McCune-Albright综合症综合症GsArg201突变突变早期胚胎突变早期胚胎突变G缺乏或无活性缺乏或无活性假性甲状旁腺功能减退假性甲状旁腺功能减退Ia型型GsGs基因缺失基因缺失对激素反激素反应降低降低种系突变种系突变假性甲状旁腺功能减退假性甲状旁腺功能减退Ib型型Gs对激素反激素反应降低降低种系突变种系突变夜盲症夜盲症GtGly38突变为突变为Asp，机制不清，机制不清种系突变种系突变信号起始异常信号起始异常假性甲状旁腺功能减退假性甲状旁腺功能减退Ia型型GsArg385His阻断受体活化阻断受体活化种系突变种系突变Arg231His阻断阻断GTP与与亚基基结合合种系突变种系突变睾酮过多同时伴上症睾酮过多同时伴上症GsAla366Ser加速加速GDP释出，释出，37C使使Gs失活，在失活，在34C睾睾酮分泌增加分泌增加种系突变种系突变原发性高血压原发性高血压G3缩短缩短G3蛋白促蛋白促进受体活化增加信号受体活化增加信号种系突变种系突变三、三、G蛋白偶联受体与遗传性疾病蛋白偶联受体与遗传性疾病勘孤舰溉丁丰苦北变跨浴喊乐颖跪材嘴痹踪附警汾蠢幢浦烦对衙鸳贞丹都十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病 1. GsGs基因突变与遗传性疾病基因突变与遗传性疾病 编码编码GsGs基因（基因（GANS1GANS1） 第一例（第一例（19891989年）假性甲状旁腺素低下症家系年）假性甲状旁腺素低下症家系异常异常GsGs蛋白：蛋白： 第一个外显子起始密码第一个外显子起始密码ATGATG突变为突变为GTGGTG，使，使GsGs翻译合成是利用第二个翻译合成是利用第二个ATGATG（6060位），产生位），产生N N端缺失端缺失5959个个AAAA残基残基的异常的异常GsGs。 对甲状旁腺素无反应对甲状旁腺素无反应 侦嗽尚钙莽胯艳报零柔蓑杆总肾耸肪罪示勺痞娟霜订殴膀饺牢颧欠披壹苔十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病 部分GNAS1基因突变所导致的疾病疾病名称疾病名称GsGs变化变化GNAS1GNAS1突变类型突变类型Albright遗传性骨发育不全遗传性骨发育不全活性降低活性降低R258W、R258A、L99P、S250R；N端缺失、移码突端缺失、移码突变、提前终止等变、提前终止等生长激素分泌过剩性垂体瘤生长激素分泌过剩性垂体瘤活性升高活性升高R201H；Q227R、R201CACTH分泌过剩型垂体瘤分泌过剩型垂体瘤活性升高活性升高Q227R、Q227H、R201SR R：ArgArg；W W：TrpTrp；Q Q：GlnGln莹嚣揍硫墩荐帆祸得宇宠酉毁唐必阀曹抚钾杭镣厚垛酉哲研吏汁坊逝埃阎十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病四、四、G蛋白偶联受体与感染性疾病蛋白偶联受体与感染性疾病 信号传导过程受到细菌外毒素的干扰，使受累细胞功信号传导过程受到细菌外毒素的干扰，使受累细胞功能异常。（霍乱毒素、破伤风毒素、百日咳毒素）能异常。（霍乱毒素、破伤风毒素、百日咳毒素）霍乱（霍乱（cholera）：）：实质是细胞内实质是细胞内cAMP含量急剧升高所致。含量急剧升高所致。霍乱毒素霍乱毒素choleratoxinCT：A、B亚基组成亚基组成A亚基为亚基为CT的毒性部分，的毒性部分，A、B结合无毒性作用，结合无毒性作用，A亚基释放才能发挥作用；亚基释放才能发挥作用；小肠粘膜上皮细胞膜表面的小肠粘膜上皮细胞膜表面的GM1是是CT的受体，的受体，CT的的B亚基与膜上的亚基与膜上的GM1结合，释放结合，释放A亚基，进入细胞产生亚基，进入细胞产生毒性作用。毒性作用。 扛言缘扔池扣膜截潭屡吾什失樱蒸磺舍明伊清奔理睦僧吱岁鞘锈妻绎街鹊十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病病毒性感染性疾病与病毒性感染性疾病与G蛋白偶联受体的关系蛋白偶联受体的关系HIV感染中：感染中：趋化因子受体趋化因子受体CXCR4（属（属G蛋白偶联受体）蛋白偶联受体）是是HIV进入进入CD4细胞的辅受体；细胞的辅受体；CCR5是是HIV进入巨噬细胞的辅受体进入巨噬细胞的辅受体当其当其缺失突变对缺失突变对HIV感染具有抵抗感染具有抵抗。 键钻破吐慑就获死羚柴感殉与敬苗刻瞬囊卷钦究叼晨冷钟孔描办店砧惭郁十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病五、五、G蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病 吗啡类药物的吗啡类药物的镇痛作用镇痛作用和和成瘾性成瘾性是是通过通过G蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的。蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的。吗啡成瘾性吗啡成瘾性: : 吗啡受体的吗啡受体的去敏感性调控去敏感性调控是其成瘾性的主要机制。是其成瘾性的主要机制。过去认为：过去认为： 吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所导致的吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所导致的受体功能丧失受体功能丧失；最近研究表明：最近研究表明： 亦与吗啡受体的数目减少及亦与吗啡受体的数目减少及 AC活化所引起活化所引起磷酸化状态持续有关；磷酸化状态持续有关；神经细胞长期暴露于吗啡中神经细胞长期暴露于吗啡中, 受体偶联的受体偶联的G G蛋白由原来以蛋白由原来以G Gi i抑制效应为抑制效应为主导的信号转变为以主导的信号转变为以GG的刺激作用为主导的信号。的刺激作用为主导的信号。由于吗啡受体偶联的由于吗啡受体偶联的Gas蛋白过度活化，导致蛋白过度活化，导致AC活化所引起活化所引起cAMP升高使升高使磷酸化状态持续磷酸化状态持续, ,会导致蛋白激酶系统的级联活化会导致蛋白激酶系统的级联活化(PKA、PKC、和、和GRKs等等)。 吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。紧烯警踪堆捏君丛拒郭卷著枫恐翌娘粮某趴绢畦例涵怜逝咳基叛镇赞稳卫十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病第三节第三节单次跨膜受体异常与疾病单次跨膜受体异常与疾病 癌基因产物癌基因产物是该类受体介导的信号传导途径中是该类受体介导的信号传导途径中的重要分子。的重要分子。此途径多介导与细胞生长分化密切相关的细胞外此途径多介导与细胞生长分化密切相关的细胞外信息，其突变往往会导致细胞信息，其突变往往会导致细胞生长过度生长过度或或分化障碍分化障碍，具体表现为具体表现为遗传性疾病遗传性疾病和和肿瘤肿瘤等等斑莲瞒哎磺控魁胜憾油哩判烃哼楞箔癌重炭髓坷刁批殆敷坑偶峪戴劳柿芍十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病一、单次跨膜受体介导的信号通路异常相关遗传病一、单次跨膜受体介导的信号通路异常相关遗传病（一）（一）受体受体基因突变引起基因突变引起先天性糖尿病先天性糖尿病（发生在（发生在亚基）基）I I型型基因基因调控区突控区突变造成胰造成胰岛素受体素受体mRNAmRNA减少；减少；IIII型型基因基因内含子剪切位点突内含子剪切位点突变，使受体，使受体mRNAmRNA前体剪接前体剪接错误，或靠近或靠近N N末端的末端的亚基基因突基基因突变，受体不能正确折叠，造成翻，受体不能正确折叠，造成翻译后加工及运后加工及运输障碍使膜上受体数目减少；障碍使膜上受体数目减少；III型型受体的受体的配体配体结合区基因合区基因编码区的突区的突变导致的受体与胰致的受体与胰岛素的素的亲和力下降或增加；和力下降或增加；IV型型受体的受体的酪氨酸激酪氨酸激酶结构域基因突构域基因突变引起的催化活性降低；引起的催化活性降低；V型型基因突基因突变引起的引起的受体受体稳定性下降定性下降而而导致的受体数目减少。致的受体数目减少。除单基因突变外，胰岛素受体基因多态性与胰岛素依赖性除单基因突变外，胰岛素受体基因多态性与胰岛素依赖性糖尿病易感性密切相关。糖尿病易感性密切相关。靖蔷皑靳怒唱锗骤涌乱窖蠕罚码源矗俗募眷垣攀酌冯咨周强蝇桂审逮仍袄十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病（二）遗传性免疫缺陷病（二）遗传性免疫缺陷病Brutons综合征综合征（1952）人类人类X染色体连锁低染色体连锁低球蛋白血症（球蛋白血症（XLAXLA） 体液免疫缺陷病体液免疫缺陷病 男性发病，表现为外周血成熟男性发病，表现为外周血成熟B B细胞明显减少，血细胞明显减少，血清中几乎测不到清中几乎测不到IgIg。致病基因致病基因btkbtk原因：原因：B B细胞分化阻断细胞分化阻断 单基因遗传病，单基因遗传病，btkbtk编码胞浆中酪氨酸蛋白激酶编码胞浆中酪氨酸蛋白激酶BtkBtk（BrutonBrutons tryosine kinases tryosine kinase）基因突变）基因突变 （406406个家族发现个家族发现303303种碱基置换、缺失或插入突变）。种碱基置换、缺失或插入突变）。 Btk Btk参与参与B B细胞抗原受体和一些作用于细胞抗原受体和一些作用于B B细胞的细细胞的细胞因子受体介导的信号传导过程，突变导致胞因子受体介导的信号传导过程，突变导致B B淋巴细淋巴细胞发育不全，抗体产生障碍。胞发育不全，抗体产生障碍。 常染色体隐性遗传性联合免疫缺陷病JAK3突变抱烂哆困缆尊牡钠薄鸦汝蹲竭饰锁谩肋粳扣患挂匝盗饺句众替谈灶毕镑课十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病二、单次跨膜受体与炎症和应激反应二、单次跨膜受体与炎症和应激反应细胞应激反应细胞应激反应：对紫外线和放射性照射、渗透压改变、热休克、蛋白质合对紫外线和放射性照射、渗透压改变、热休克、蛋白质合成抑制；细菌毒素、化学物质等。成抑制；细菌毒素、化学物质等。酪氨酸蛋白激酶在炎症反应种具重要的调节作用酪氨酸蛋白激酶在炎症反应种具重要的调节作用局部炎症：动脉粥样硬化、银屑病局部炎症：动脉粥样硬化、银屑病全身炎症：败血症、败血性休克全身炎症：败血症、败血性休克TPK活性升高报道活性升高报道主要涉及信号是主要涉及信号是MAPK超家族成员超家族成员p38、JNK。引民移叭逃报逸窿蕉迭煮秽斋刚请痪妒莎彝弃逃颖溯亢浚蛾掀宁遂早匪续十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病三、单次跨膜受体与肿瘤三、单次跨膜受体与肿瘤（一）表达（一）表达生长因子样生长因子样物质物质例如，例如，sis癌基因的表达产物与癌基因的表达产物与PDGF链高度同源，链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似。此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常基因异常（二）表达（二）表达生长因子受体类生长因子受体类蛋白蛋白例如，例如，erb-B癌基因编码的变异型癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。下游的增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关些受体的表达与预后呈负相关。烘杖缀凋什菏撰谆贴吨上喷辙娄旗胃帖扎帖华咏促掸白眼备桓婚副美学捡十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病（三）表达（三）表达蛋白激酶蛋白激酶类类例如，例如，src癌基因产物具有较高的癌基因产物具有较高的TPK活性，在某些肿活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。mos、raf癌基因编码癌基因编码丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶类产物，其可类产物，其可促进促进MAPK磷酸化，进而促进核内癌基因表达。磷酸化，进而促进核内癌基因表达。（四）表达（四）表达核内蛋白核内蛋白类类某些癌基因如某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能的表达产物位于核内，能与与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白与蛋白与fos蛋白与蛋白与DNA上的上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。瘤发生。溃挞罚晴狮世盔神审棍窝痔石陀蛮侯追藩君快奔谴躯炕跑所雅出补茎护讳十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病信号转导异常与疾病的关系已有一些初步认识信号转导异常与疾病的关系已有一些初步认识今后研究方向：今后研究方向：（1）在对信号转导机制认识的基础上，认识更多）在对信号转导机制认识的基础上，认识更多疾病的信号转导疾病的信号转导异常机制异常机制；（2）发现与疾病相关的信号转导分子）发现与疾病相关的信号转导分子基因突变基因突变；（3）更加深入认识信号转导分子多基因突变或基）更加深入认识信号转导分子多基因突变或基因多态性与心血管疾病、糖尿病和肿瘤的因多态性与心血管疾病、糖尿病和肿瘤的关系关系；（4）在确认疾病信号转导分子异常的基础上发展）在确认疾病信号转导分子异常的基础上发展信号转导信号转导药物药物。叙浆鸵倪蒙游砧毅瓮纂嚎字逗暴衫泞膀梨群牛担燎内谆枯混笔挛益胀萌卑十八章细胞信号转导异常与疾病十八章细胞信号转导异常与疾病