第六章第六章第六章第六章 细菌的耐药性细菌的耐药性细菌的耐药性细菌的耐药性Bacterial Bacterial Bacterial Bacterial drug resistancedrug resistancedrug resistancedrug resistanceMedical MicrobiologyMedical MicrobiologyAMR: an old problem19101910ResistancetoquinineResistancetoquinine19391939ResistancetoResistancetosulfonamidesulfonamide19411941ResistancetopenicillinResistancetopenicillin19461946ResistancetostreptomycinResistancetostreptomycin19571957ResistancetoResistancetochloroquinechloroquine19611961MethicillinMethicillin-resistant-resistantStaphStaph. . aureusaureus19771977Multi-drugresistantcholeraMulti-drugresistantcholera19871987Multi-drugresistantMulti-drugresistantS. S. typhityphi20022002VancomycinVancomycin-resistant-resistantStaphStaph. . aureusaureus现现 状状在新加坡举行的国际传染病大会上医学专家警告称，目前有接近60%的亚洲人过量使用抗生素药物，而在加拿大和美国，过量使用抗生素类药物的比例只有15%和30%。中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，每年有8万人死于抗生素滥用。 近些年来，动物和人出现了超强近些年来，动物和人出现了超强耐药的耐药的“超级恶菌超级恶菌”和多重耐药性病和多重耐药性病菌，几乎到了无药可医的地步。菌，几乎到了无药可医的地步。福建省泉州市第一医院检验科从一男性福建省泉州市第一医院检验科从一男性19 19岁肾结石术后岁肾结石术后患者的尿液中分离出一株致病细菌，经国际上细菌鉴定的患者的尿液中分离出一株致病细菌，经国际上细菌鉴定的金标准金标准法国生物梅生埃法国生物梅生埃API20NEAPI20NE鉴定卡鉴定为短稳杆鉴定卡鉴定为短稳杆菌，三次重复应用该公司药敏卡检测其体外药敏，结果均菌，三次重复应用该公司药敏卡检测其体外药敏，结果均为全部耐药为全部耐药全球关注的多重耐药细菌：全球关注的多重耐药细菌：全球关注的多重耐药细菌：全球关注的多重耐药细菌：青霉素不敏感肺炎链球菌青霉素不敏感肺炎链球菌青霉素不敏感肺炎链球菌青霉素不敏感肺炎链球菌 Penicillin non-susceptible Penicillin non-susceptible Penicillin non-susceptible Penicillin non-susceptible Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae，PNSSPPNSSPPNSSPPNSSP苯唑西林苯唑西林苯唑西林苯唑西林/ / / /万古霉素耐药金黄色葡萄球菌万古霉素耐药金黄色葡萄球菌万古霉素耐药金黄色葡萄球菌万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 Methicillin/Vancomycin-resistant Staphylococcus Methicillin/Vancomycin-resistant Staphylococcus Methicillin/Vancomycin-resistant Staphylococcus Methicillin/Vancomycin-resistant Staphylococcus aureusaureusaureusaureus，MRSA/ VRSAMRSA/ VRSAMRSA/ VRSAMRSA/ VRSA万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌Vancomycin-resistant EnterococcusVancomycin-resistant EnterococcusVancomycin-resistant EnterococcusVancomycin-resistant Enterococcus， VREVREVREVRE大环内酯类耐药化脓性链球菌大环内酯类耐药化脓性链球菌大环内酯类耐药化脓性链球菌大环内酯类耐药化脓性链球菌 Macrolide-resistant Macrolide-resistant Macrolide-resistant Macrolide-resistant Streptococcus pyogenesStreptococcus pyogenesStreptococcus pyogenesStreptococcus pyogenes青霉素青霉素青霉素青霉素/ / / /喹诺酮耐药淋病奈瑟菌喹诺酮耐药淋病奈瑟菌喹诺酮耐药淋病奈瑟菌喹诺酮耐药淋病奈瑟菌 Penicillin/Quinolone-resistant N. gonorrheaPenicillin/Quinolone-resistant N. gonorrheaPenicillin/Quinolone-resistant N. gonorrheaPenicillin/Quinolone-resistant N. gonorrhea全球关注的多重耐药细菌：全球关注的多重耐药细菌：全球关注的多重耐药细菌：全球关注的多重耐药细菌：多重耐药沙门菌多重耐药沙门菌多重耐药沙门菌多重耐药沙门菌 MultidrugMultidrugMultidrugMultidrug-resistant Salmonella-resistant Salmonella-resistant Salmonella-resistant Salmonella耐药革兰阴性杆菌耐药革兰阴性杆菌耐药革兰阴性杆菌耐药革兰阴性杆菌AntimicrobialAntimicrobialAntimicrobialAntimicrobial resistant gram- resistant gram- resistant gram- resistant gram-negotivenegotivenegotivenegotive rod rod rod rod产超广谱产超广谱产超广谱产超广谱-内酰胺酶细菌内酰胺酶细菌内酰胺酶细菌内酰胺酶细菌Extended spectrum -Extended spectrum -Extended spectrum -Extended spectrum -lactamaselactamaselactamaselactamase produced bacteria, produced bacteria, produced bacteria, produced bacteria,ESBLsESBLsESBLsESBLs氟喹诺酮耐药大肠杆菌氟喹诺酮耐药大肠杆菌氟喹诺酮耐药大肠杆菌氟喹诺酮耐药大肠杆菌FluoroquinolonesFluoroquinolonesFluoroquinolonesFluoroquinolones-resistant -resistant -resistant -resistant E.E.E.E.colicolicolicoli三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌CephalosporinCephalosporinCephalosporinCephalosporin III- III- III- III-resistant resistant resistant resistant EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceaeEnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae氟喹诺酮氟喹诺酮氟喹诺酮氟喹诺酮/ / / /头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶/ / / /碳青霉希类耐药铜绿假单孢菌碳青霉希类耐药铜绿假单孢菌碳青霉希类耐药铜绿假单孢菌碳青霉希类耐药铜绿假单孢菌FluoroquinolonesFluoroquinolonesFluoroquinolonesFluoroquinolones/ / / /CeftazidimeCeftazidimeCeftazidimeCeftazidime/ / / /CarbapenemsCarbapenemsCarbapenemsCarbapenems-resistant -resistant -resistant -resistant Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosaaeruginosaaeruginosa全球肺炎链球菌耐药状况肺炎链球菌耐药状况 PRSP40%10-40%10%未报道未报道来自远东的警告我我 国国住院患者中应用抗生素治疗的约占住院患者中应用抗生素治疗的约占3030据我国医院据我国医院20002000年统计，住院患者中使用抗生年统计，住院患者中使用抗生素治疗率达素治疗率达80.280.2，大大超过国际水平，大大超过国际水平兽医临床滥用抗生素更严重兽医临床滥用抗生素更严重20052005年年“全耐药全耐药”细菌在我国的露脸，再次敲细菌在我国的露脸，再次敲响了抗菌药物滥用的警钟。响了抗菌药物滥用的警钟。中国肺链对青霉素耐药性2003,52003,5城市城市全国淋球菌耐药监测 (2000(2000年年,10078,10078株株) )抗生素抗生素S%I%R%青霉素青霉素0.818.980.2环丙沙星环丙沙星0.814.085.2头孢曲松头孢曲松79.519.90.5大观霉素大观霉素99.60.4主要内容：主要内容：主要内容：主要内容：抗菌药物的种类及其作用机制抗菌药物的种类及其作用机制细菌耐药性产生的机制细菌耐药性产生的机制细菌耐药性的防治细菌耐药性的防治一、抗菌药物的种类及其作用机制一、抗菌药物的种类及其作用机制自然界微生物所产生的抗生素本是一种自然界微生物所产生的抗生素本是一种“抗生物质抗生物质”，它是细菌或其他微生物在生，它是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。长末期产生的次级代谢产物。目的：目的：目的：目的：用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，为进入静止期作好准备。为进入静止期作好准备。也用它来杀灭其他微生物以保证自己的生也用它来杀灭其他微生物以保证自己的生存。存。这就是自然界微生物间存在的这就是自然界微生物间存在的“抗生抗生”现现象。象。抗微生物药物的突破抗微生物药物的突破1929192919291929年英国微生物学家年英国微生物学家年英国微生物学家年英国微生物学家Alexander FlemingAlexander FlemingAlexander FlemingAlexander Fleming发现发现发现发现青霉素青霉素青霉素青霉素1932193219321932年德国药学家年德国药学家年德国药学家年德国药学家Gerhard DomagkGerhard DomagkGerhard DomagkGerhard Domagk发现磺胺发现磺胺发现磺胺发现磺胺选择毒性（选择毒性（selective toxicityselective toxicity）抗菌药物的种类抗菌药物的种类杀菌药杀菌药杀菌药杀菌药（bactericidal drugbactericidal drugbactericidal drugbactericidal drug）l l青霉素类、氨基甙类青霉素类、氨基甙类青霉素类、氨基甙类青霉素类、氨基甙类抑菌药抑菌药抑菌药抑菌药（bacteriostaticbacteriostaticbacteriostaticbacteriostatic drug drug drug drug）l l四环素、磺胺四环素、磺胺四环素、磺胺四环素、磺胺抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）微生物来源的抗菌药物，以及人工化学修饰或微生物来源的抗菌药物，以及人工化学修饰或微生物来源的抗菌药物，以及人工化学修饰或微生物来源的抗菌药物，以及人工化学修饰或半合成的衍生物半合成的衍生物半合成的衍生物半合成的衍生物抗菌药物的种类抗菌药物的种类分类分类分类分类代表药物代表药物代表药物代表药物-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类大环内脂类大环内脂类大环内脂类大环内脂类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类四环素类四环素类四环素类四环素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类化学合成药物化学合成药物化学合成药物化学合成药物抗结核药物抗结核药物抗结核药物抗结核药物多肽类抗生素多肽类抗生素多肽类抗生素多肽类抗生素青霉素类、头孢霉素类等青霉素类、头孢霉素类等青霉素类、头孢霉素类等青霉素类、头孢霉素类等红霉素、螺旋霉素等红霉素、螺旋霉素等红霉素、螺旋霉素等红霉素、螺旋霉素等链霉素、庆大霉素等链霉素、庆大霉素等链霉素、庆大霉素等链霉素、庆大霉素等四环素、多西环素等四环素、多西环素等四环素、多西环素等四环素、多西环素等氯霉素、甲砜霉素等氯霉素、甲砜霉素等氯霉素、甲砜霉素等氯霉素、甲砜霉素等喹诺酮类（氟哌酸、环丙沙星）喹诺酮类（氟哌酸、环丙沙星）喹诺酮类（氟哌酸、环丙沙星）喹诺酮类（氟哌酸、环丙沙星）利福平、异烟肼利福平、异烟肼利福平、异烟肼利福平、异烟肼多粘菌素类、万古霉素多粘菌素类、万古霉素多粘菌素类、万古霉素多粘菌素类、万古霉素抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成损伤细胞膜的功能：两性霉素，损伤细胞膜的功能：两性霉素，影响蛋白质合成：影响蛋白质合成：抑制核酸合成：喹诺酮抑制核酸合成：喹诺酮 DNADNA在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单而变得愈后，微生物间的抗生现象由简单而变得愈来愈复杂。来愈复杂。1943194319431943年年年年青霉素刚问世时对金葡的最低制菌浓度青霉素刚问世时对金葡的最低制菌浓度青霉素刚问世时对金葡的最低制菌浓度青霉素刚问世时对金葡的最低制菌浓度为为为为20ng/ml20ng/ml20ng/ml20ng/ml，几年后，其耐药性比原始菌株提高几年后，其耐药性比原始菌株提高几年后，其耐药性比原始菌株提高几年后，其耐药性比原始菌株提高了了了了1 1 1 1万倍万倍万倍万倍；1943194319431943年年年年严重感染严重感染严重感染严重感染的病人每天只需注射的病人每天只需注射的病人每天只需注射的病人每天只需注射10101010万万万万u u u u的青的青的青的青霉素，现在成人每天要注射霉素，现在成人每天要注射霉素，现在成人每天要注射霉素，现在成人每天要注射640640640640万万万万u u u u左右，新生左右，新生左右，新生左右，新生儿也不少于儿也不少于儿也不少于儿也不少于40404040万万万万u u u u。青霉素的母核青霉素的母核二、细菌的耐药性二、细菌的耐药性（drug resistancedrug resistance）细菌耐药性的分类细菌耐药性的分类固有耐药：细菌对某种抗菌药物的天然耐固有耐药：细菌对某种抗菌药物的天然耐药性。药性。获得性耐药：在正常情况下，敏感的细获得性耐药：在正常情况下，敏感的细 菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。 肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌 青霉素青霉素 链球菌属链球菌属 庆大霉素庆大霉素 绿脓杆菌绿脓杆菌 氨苄西林氨苄西林天然耐药天然耐药一、耐药的遗传机制一、耐药的遗传机制1 1. .染色体突变染色体突变 自然发生，自然发生，突变率突变率突变率突变率10101010-12-12-12-1210101010-7-7-7-7 与抗菌药物无必然关系与抗菌药物无必然关系 相对稳定相对稳定 可回复突变可回复突变 2 2. .质粒介导的耐药性质粒介导的耐药性 多重常见、可丢失、可转移多重常见、可丢失、可转移3 3. .转座子介导的耐药性转座子介导的耐药性4.4.整合子与多重耐药整合子与多重耐药细菌耐药的遗传物质细菌耐药的遗传物质染色体染色体染色体染色体利福平耐药利福平耐药利福平耐药利福平耐药耐药质粒（耐药质粒（耐药质粒（耐药质粒（R R R R质粒）质粒）质粒）质粒）编码水解或修饰药物分子的酶编码水解或修饰药物分子的酶编码水解或修饰药物分子的酶编码水解或修饰药物分子的酶-内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶（内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶（内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶（内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶（CATCATCATCAT）、乙酰化酶、）、乙酰化酶、）、乙酰化酶、）、乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶等腺苷化酶、磷酸化酶等腺苷化酶、磷酸化酶等腺苷化酶、磷酸化酶等转座子转座子转座子转座子（transposontransposontransposontransposon，TnTnTnTn）耐药转座子：耐药转座子：耐药转座子：耐药转座子：转座酶（转座酶（转座酶（转座酶（transposasetransposasetransposasetransposase）基因；）基因；）基因；）基因；转座转座转座转座酶抑制基因；酶抑制基因；酶抑制基因；酶抑制基因；耐药基因耐药基因耐药基因耐药基因染色体、质粒编码的耐药染色体、质粒编码的耐药药物药物药物药物编码基因位置编码基因位置编码基因位置编码基因位置-内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺氨基甙类氨基甙类氨基甙类氨基甙类氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素大环内脂类大环内脂类大环内脂类大环内脂类四环素四环素四环素四环素磺胺磺胺磺胺磺胺质粒、染色体质粒、染色体质粒、染色体质粒、染色体质粒、染色体质粒、染色体质粒、染色体质粒、染色体质粒质粒质粒质粒质粒、染色体质粒、染色体质粒、染色体质粒、染色体质粒质粒质粒质粒质粒质粒质粒质粒二、细菌耐药的生化机制二、细菌耐药的生化机制钝化酶的产生钝化酶的产生药物作用的靶位发生改变药物作用的靶位发生改变抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍主动外排机制主动外排机制抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系细菌耐细菌耐-内酰胺类的机制内酰胺类的机制细菌染色体或质粒编码细菌染色体或质粒编码-内酰胺酶（内酰胺酶（-lactamaselactamase），水解），水解-内酰胺环，导致内酰胺环，导致-内酰胺类药物分解内酰胺类药物分解染色体突变导致细菌细胞壁的染色体突变导致细菌细胞壁的PBPPBP缺陷缺陷-内酰胺药物不能激活细菌细胞壁的自溶内酰胺药物不能激活细菌细胞壁的自溶酶，细菌虽被抑制，但不被杀死，常见于酶，细菌虽被抑制，但不被杀死，常见于葡萄球菌和链球菌葡萄球菌和链球菌1 1、-内酰胺酶：分解内酰胺酶：分解 - -内酰胺环内酰胺环2 2、氨基糖甙类钝化酶：羧基磷酸化、氨基糖甙类钝化酶：羧基磷酸化3 3、氯霉素乙酰转移酶：乙酰化、氯霉素乙酰转移酶：乙酰化4 4、甲基化酶：嘌呤甲基化、甲基化酶：嘌呤甲基化质粒耐药的重要性质粒耐药的重要性耐药质粒耐药质粒普遍存在普遍存在于各种细菌，尤其是革于各种细菌，尤其是革兰阴性杆菌兰阴性杆菌质粒编码的耐药性通常是质粒编码的耐药性通常是多重耐药多重耐药（multiple drug resistancemultiple drug resistance，MDRMDR）质粒可通过质粒可通过接合接合在菌株间在菌株间高频传递高频传递细菌耐药的控制细菌耐药的控制合理使用抗菌药物，维持合理使用抗菌药物，维持高水平药物浓度高水平药物浓度联合使用联合使用两种没有交叉耐药的药物两种没有交叉耐药的药物避免滥用避免滥用药物药物严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度加强加强药政管理药政管理研制研制新的抗菌药物新的抗菌药物破坏耐药基因破坏耐药基因 Protect patientsprotect healthcare personnelpromote quality healthcare!Division of Healthcare Quality PromotionNational Center for Infections DiseasesPreventionIS PRIMARY!