胡晋红胡晋红 第二军医大学长海医院第二军医大学长海医院2013.072013.072013.072013.07bb新药的基本概念新药的基本概念新药的基本概念新药的基本概念bb新药评价的新药评价的新药评价的新药评价的内容内容内容内容bb新药临床试验的规定新药临床试验的规定新药临床试验的规定新药临床试验的规定bb新药临床试验的要求新药临床试验的要求新药临床试验的要求新药临床试验的要求bb新药临床试验的实施新药临床试验的实施新药临床试验的实施新药临床试验的实施bb新药临床试验及评价的新药临床试验及评价的新药临床试验及评价的新药临床试验及评价的 条件、原则及注意事项条件、原则及注意事项条件、原则及注意事项条件、原则及注意事项bb新药上市后再评价新药上市后再评价新药上市后再评价新药上市后再评价bb新药临床评价的监管新药临床评价的监管新药临床评价的监管新药临床评价的监管新药临床试验及评价新药临床试验及评价一、新药的概念一、新药的概念 首次化学合成的新化合物或从植物首次化学合成的新化合物或从植物（包括中药材）、动物、细菌、真菌（包括中药材）、动物、细菌、真菌等中获得的活性产物。等中获得的活性产物。 药品药品的含义是指的含义是指的含义是指的含义是指预防、治疗、诊断疾预防、治疗、诊断疾预防、治疗、诊断疾预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适病，有目的地调节人体生理机能并规定有适病，有目的地调节人体生理机能并规定有适病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应症、用法和用量应症、用法和用量应症、用法和用量应症、用法和用量的物质，包括中药材、中的物质，包括中药材、中的物质，包括中药材、中的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、抗菌药、生化药品、放射性药品、血生素、抗菌药、生化药品、放射性药品、血生素、抗菌药、生化药品、放射性药品、血生素、抗菌药、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。清疫苗、血液制品和诊断药品等。清疫苗、血液制品和诊断药品等。清疫苗、血液制品和诊断药品等。 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法新新 药药bb1985198519851985年年年年7 7 7 7月月月月1 1 1 1日起施行的日起施行的日起施行的日起施行的中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法将将将将“ “ “ “新药新药新药新药” ” ” ”定定定定义为义为义为义为“ “ “ “指我国未生产过的药品指我国未生产过的药品指我国未生产过的药品指我国未生产过的药品” ” ” ”。 同日施行的同日施行的同日施行的同日施行的新药审批办法新药审批办法新药审批办法新药审批办法补充规定：补充规定：补充规定：补充规定：“ “ “ “已生产的药品，凡增已生产的药品，凡增已生产的药品，凡增已生产的药品，凡增加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的亦加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的亦加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的亦加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围属新药范围属新药范围属新药范围。” ” ” ”bb1999199919991999年，国家药品监督管理局重新修订年，国家药品监督管理局重新修订年，国家药品监督管理局重新修订年，国家药品监督管理局重新修订新药审批办法新药审批办法新药审批办法新药审批办法，规定，规定，规定，规定“ “ “ “新新新新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理按新药管理按新药管理按新药管理” ” ” ”。bb2002200220022002年月年月年月年月15151515日实施的日实施的日实施的日实施的药品管理法实施条例药品管理法实施条例药品管理法实施条例药品管理法实施条例中重新界定了新药的中重新界定了新药的中重新界定了新药的中重新界定了新药的概念概念概念概念, , , ,将其规定为将其规定为将其规定为将其规定为“ “ “ “未曾在中国境内上市销售的药品未曾在中国境内上市销售的药品未曾在中国境内上市销售的药品未曾在中国境内上市销售的药品” ” ” ”。bb随后施行的随后施行的随后施行的随后施行的药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法中仍进一步补充了中仍进一步补充了中仍进一步补充了中仍进一步补充了“ “ “ “已上市的药品已上市的药品已上市的药品已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证的改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证的改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证的改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证的按新药管理按新药管理按新药管理按新药管理” ” ” ”bb2007200720072007年年年年10101010月月月月1 1 1 1日实施的新日实施的新日实施的新日实施的新药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法中，对中，对中，对中，对“ “ “ “已上市药品已上市药品已上市药品已上市药品改变剂型、改变给药途径或增加新适应证改变剂型、改变给药途径或增加新适应证改变剂型、改变给药途径或增加新适应证改变剂型、改变给药途径或增加新适应证“ “ “ “，将不再作为新药管理，将不再作为新药管理，将不再作为新药管理，将不再作为新药管理，只能按照新药申请程序申报，只能按照新药申请程序申报，只能按照新药申请程序申报，只能按照新药申请程序申报，只发给药品批准文号，不再颁发只发给药品批准文号，不再颁发只发给药品批准文号，不再颁发只发给药品批准文号，不再颁发“ “ “ “新药新药新药新药证书证书证书证书” ” ” ”。 二、新药的分类二、新药的分类 中华人民共和国宪法中华人民共和国宪法将药品将药品分为分为传统药传统药和和现代药现代药。 现行现行新药审批办法新药审批办法将新药将新药分为分为中药中药、化学药品化学药品和和生物制品生物制品三三大类。大类。 二二新新药评价的内容药评价的内容新药评价新药评价 ？bb美国美国美国美国化学文摘化学文摘化学文摘化学文摘登记的化学品约有登记的化学品约有登记的化学品约有登记的化学品约有万万万万种种种种 常用的也有万种常用的也有万种常用的也有万种常用的也有万种 在美国现有在美国现有在美国现有在美国现有. . . .万万万万种化学品需管理种化学品需管理种化学品需管理种化学品需管理 每年投放市场的新化学品约每年投放市场的新化学品约每年投放市场的新化学品约每年投放市场的新化学品约种左右种左右种左右种左右 2011201120112011年我国批准新药年我国批准新药年我国批准新药年我国批准新药1042104210421042种种种种bb任何药物超过限量或改变应用范围或用药途径都有可任何药物超过限量或改变应用范围或用药途径都有可任何药物超过限量或改变应用范围或用药途径都有可任何药物超过限量或改变应用范围或用药途径都有可能变成毒物能变成毒物能变成毒物能变成毒物bbVenning1982Venning1982Venning1982Venning1982年报道年报道年报道年报道35353535篇论文中有篇论文中有篇论文中有篇论文中有25252525种药在临床后出现种药在临床后出现种药在临床后出现种药在临床后出现了在动物上未曾见到的毒副反应了在动物上未曾见到的毒副反应了在动物上未曾见到的毒副反应了在动物上未曾见到的毒副反应bb动物试验做得再多，也无法完全预测人用后的结果动物试验做得再多，也无法完全预测人用后的结果动物试验做得再多，也无法完全预测人用后的结果动物试验做得再多，也无法完全预测人用后的结果bb一个新药的潜在毒性越早被发现，所导致损失就越小一个新药的潜在毒性越早被发现，所导致损失就越小一个新药的潜在毒性越早被发现，所导致损失就越小一个新药的潜在毒性越早被发现，所导致损失就越小疗效和安全性评价疗效和安全性评价临床前动物实验结果临床前动物实验结果临床前动物实验结果临床前动物实验结果 确定新药的药理作用和可能产生的不良反应确定新药的药理作用和可能产生的不良反应确定新药的药理作用和可能产生的不良反应确定新药的药理作用和可能产生的不良反应1.1.1.1.与临床用途有关的药理作用；与临床用途有关的药理作用；与临床用途有关的药理作用；与临床用途有关的药理作用；2.2.2.2.量量量量效关系的研究；效关系的研究；效关系的研究；效关系的研究；3.3.3.3.一般药理学的研究；一般药理学的研究；一般药理学的研究；一般药理学的研究；4.4.4.4.药物代谢动力学的研究；药物代谢动力学的研究；药物代谢动力学的研究；药物代谢动力学的研究；5.5.5.5.临床前毒理学研究（包括急性毒性试验、长临床前毒理学研究（包括急性毒性试验、长临床前毒理学研究（包括急性毒性试验、长临床前毒理学研究（包括急性毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验）期毒性试验和特殊毒性试验）期毒性试验和特殊毒性试验）期毒性试验和特殊毒性试验）临床研究前必须确切的信息临床研究前必须确切的信息 三三新药临床试验相关规定新药临床试验相关规定新药临床试验的目的新药临床试验的目的通过人体试验通过人体试验通过人体试验通过人体试验bb确定药物实际应用价值确定药物实际应用价值确定药物实际应用价值确定药物实际应用价值bb证实药物使用的安全性证实药物使用的安全性证实药物使用的安全性证实药物使用的安全性bb明确药物使用的方式明确药物使用的方式明确药物使用的方式明确药物使用的方式bb制定药物的使用方案制定药物的使用方案制定药物的使用方案制定药物的使用方案bb发现药物新的用途发现药物新的用途发现药物新的用途发现药物新的用途bb打破人们原有的认识限度打破人们原有的认识限度打破人们原有的认识限度打破人们原有的认识限度 为人类防病治病提供为人类防病治病提供为人类防病治病提供为人类防病治病提供“ “武器武器武器武器” ”药物临床试验药物临床试验bb药物临床试验（包括药物临床试验（包括药物临床试验（包括药物临床试验（包括生物等效性试验），生物等效性试验），生物等效性试验），生物等效性试验），必须经过国家食品药必须经过国家食品药必须经过国家食品药必须经过国家食品药品监督管理局批准品监督管理局批准品监督管理局批准品监督管理局批准 必须执行必须执行必须执行必须执行药物临床药物临床药物临床药物临床试验质量管理规范试验质量管理规范试验质量管理规范试验质量管理规范bb药品监督管理部门应药品监督管理部门应药品监督管理部门应药品监督管理部门应当对批准的临床试验当对批准的临床试验当对批准的临床试验当对批准的临床试验进行监督检查。进行监督检查。进行监督检查。进行监督检查。bb临床试验用药物应当在符合临床试验用药物应当在符合临床试验用药物应当在符合临床试验用药物应当在符合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范的车间制备的车间制备的车间制备的车间制备bb制备过程应当严格执行制备过程应当严格执行制备过程应当严格执行制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范的的的的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责要求。申请人对临床试验用药物的质量负责要求。申请人对临床试验用药物的质量负责要求。申请人对临床试验用药物的质量负责bb药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验药物临床试验药物临床试验 申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物，也可以委托本办法确定的药品检验所进行检床试验用药物，也可以委托本办法确定的药品检验所进行检床试验用药物，也可以委托本办法确定的药品检验所进行检床试验用药物，也可以委托本办法确定的药品检验所进行检验；验；验；验； 食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。 疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局指定疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局指定疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局指定疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局指定的药品检验所进行检验。的药品检验所进行检验。的药品检验所进行检验。的药品检验所进行检验。uu申请人在药物临床试验实施前报送国家食品药品监督申请人在药物临床试验实施前报送国家食品药品监督管理局备案并抄送临床试验单位所在地和受理该申请管理局备案并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门的材料的省、自治区、直辖市药品监督管理部门的材料 临床试验方案临床试验方案 临床试验负责单位的主要研究者姓名临床试验负责单位的主要研究者姓名 参加研究单位及其研究者名单参加研究单位及其研究者名单 伦理委员会审核同意书伦理委员会审核同意书 知情同意书样本等知情同意书样本等uu申请人发现药物临床试验机构违反有关规定或者未按申请人发现药物临床试验机构违反有关规定或者未按照临床试验方案执行的，应当督促其改正照临床试验方案执行的，应当督促其改正uu情节严重的，可以要求暂停或者终止临床试验情节严重的，可以要求暂停或者终止临床试验uu将情况报告国家食品药品监督管理局和有关省、自治将情况报告国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门区、直辖市药品监督管理部门药物临床试验药物临床试验uu药物临床试验应当在批准后药物临床试验应当在批准后药物临床试验应当在批准后药物临床试验应当在批准后3 3 3 3年内实施。逾期未实施的，年内实施。逾期未实施的，年内实施。逾期未实施的，年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。当重新申请。当重新申请。当重新申请。uu申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交理局提交理局提交理局提交 临床试验总结报告、临床试验总结报告、临床试验总结报告、临床试验总结报告、 统计分析报告以及数据库。统计分析报告以及数据库。统计分析报告以及数据库。统计分析报告以及数据库。uu临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在15151515天内天内天内天内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告。向伦理委员会报告。向伦理委员会报告。向伦理委员会报告。药物临床试验药物临床试验药物的临床试验药物的临床试验 临床试验有下列情形之一的，国家食品药品监督管临床试验有下列情形之一的，国家食品药品监督管临床试验有下列情形之一的，国家食品药品监督管临床试验有下列情形之一的，国家食品药品监督管理局可以责令申请人修改试验方案、理局可以责令申请人修改试验方案、理局可以责令申请人修改试验方案、理局可以责令申请人修改试验方案、暂停或者终止临暂停或者终止临暂停或者终止临暂停或者终止临床试验床试验床试验床试验：（一）伦理委员会未履行职责的（一）伦理委员会未履行职责的（一）伦理委员会未履行职责的（一）伦理委员会未履行职责的（二）不能有效保证受试者安全的（二）不能有效保证受试者安全的（二）不能有效保证受试者安全的（二）不能有效保证受试者安全的（三）未按照规定时限报告严重不良事件的（三）未按照规定时限报告严重不良事件的（三）未按照规定时限报告严重不良事件的（三）未按照规定时限报告严重不良事件的（四）有证据证明临床试验用药物无效的（四）有证据证明临床试验用药物无效的（四）有证据证明临床试验用药物无效的（四）有证据证明临床试验用药物无效的（五）临床试验用药物出现质量问题的（五）临床试验用药物出现质量问题的（五）临床试验用药物出现质量问题的（五）临床试验用药物出现质量问题的（六）临床试验中弄虚作假的（六）临床试验中弄虚作假的（六）临床试验中弄虚作假的（六）临床试验中弄虚作假的（七）违反（七）违反（七）违反（七）违反药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物的临床试验药物的临床试验临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题药物存在严重质量问题药物存在严重质量问题药物存在严重质量问题 国家食品药品监督管理局或者省、自治区、国家食品药品监督管理局或者省、自治区、国家食品药品监督管理局或者省、自治区、国家食品药品监督管理局或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门可以采取紧急控制措直辖市药品监督管理部门可以采取紧急控制措直辖市药品监督管理部门可以采取紧急控制措直辖市药品监督管理部门可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床试验施，责令暂停或者终止临床试验施，责令暂停或者终止临床试验施，责令暂停或者终止临床试验 申请人和临床试验单位须立即停止临床试验申请人和临床试验单位须立即停止临床试验申请人和临床试验单位须立即停止临床试验申请人和临床试验单位须立即停止临床试验四四新药临床试验的要求新药临床试验的要求新药临床试验的依据新药临床试验的依据 经有关主管部门批准经有关主管部门批准 在指定的药物临床试验基地进行在指定的药物临床试验基地进行 系统的临床药理评价系统的临床药理评价 有效的临床试验有效的临床试验省卫生厅（局）省卫生厅（局）省食品药品监督局省食品药品监督局药物临床试验机构资格申请药物临床试验机构资格申请国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局受理、审查、审批受理、审查、审批SFDA药品认证中心药品认证中心技术审核、现场检查技术审核、现场检查不合格不合格不合格通知不合格通知公告公告证书证书卫生部卫生部受理资料受理资料检查报告检查报告临床研究机构资格认可临床研究机构资格认可 遵循GCPGCP注注册册司司安安全全监监管管司司药品药品审评审评中心中心中药中药品种品种保护保护药品药品认证认证中心中心药品药品评价评价中心中心医疗器械司医疗器械司药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（GCP）共）共13章章70条条 GCPbb 药品临床试验管理规范是临床试验全过药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定程的标准规定 方案设计、组织、实施、监查、稽查方案设计、组织、实施、监查、稽查 记录、分析总结、报告记录、分析总结、报告bb凡药品进行各期临床试验，包括人体生凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。规范执行。GCPGCP的由来的由来uu纽伦堡法规纽伦堡法规纽伦堡法规纽伦堡法规(Nuremberg Code) 1947(Nuremberg Code) 1947(Nuremberg Code) 1947(Nuremberg Code) 1947年年年年uu赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 1964 1964 1964 1964年第年第年第年第18181818届世界医疗协会届世界医疗协会届世界医疗协会届世界医疗协会(world Medical (world Medical (world Medical (world Medical Association )Association )Association )Association )上医生们共同撰写上医生们共同撰写上医生们共同撰写上医生们共同撰写uu临床试验管理规范细则临床试验管理规范细则临床试验管理规范细则临床试验管理规范细则uu美国食品药物管理局美国食品药物管理局美国食品药物管理局美国食品药物管理局(FDA)(FDA)(FDA)(FDA)在发现了临床试验中欺骗行在发现了临床试验中欺骗行在发现了临床试验中欺骗行在发现了临床试验中欺骗行为的证据后，于为的证据后，于为的证据后，于为的证据后，于20202020世纪世纪世纪世纪70707070年代末颁布年代末颁布年代末颁布年代末颁布uu新药审评规定新药审评规定新药审评规定新药审评规定 美国美国美国美国80808080年代年代年代年代FDAFDAFDAFDA修订，并以法律形式在加以实施修订，并以法律形式在加以实施修订，并以法律形式在加以实施修订，并以法律形式在加以实施uuGCP GCP GCP GCP 欧共体在欧共体在欧共体在欧共体在1990199019901990年制定年制定年制定年制定“ “ “ “医药产品的临床试验医药产品的临床试验医药产品的临床试验医药产品的临床试验” ” ” ”管理规管理规管理规管理规范范范范 随后的几年中，英国、法国、北欧、日本、加拿大、随后的几年中，英国、法国、北欧、日本、加拿大、随后的几年中，英国、法国、北欧、日本、加拿大、随后的几年中，英国、法国、北欧、日本、加拿大、澳大利亚和韩国也先后制定并颁布了各自的澳大利亚和韩国也先后制定并颁布了各自的澳大利亚和韩国也先后制定并颁布了各自的澳大利亚和韩国也先后制定并颁布了各自的GCPGCPGCPGCP， 中国中国中国中国GCP GCP GCP GCP 也在也在也在也在1998199819981998年首次颁布年首次颁布年首次颁布年首次颁布GCPGCPbbGCPGCP的目的的目的：bb保证药物临床试验过程规范，结果科学保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠可靠bb保护受试者的权益并保障其安全保护受试者的权益并保障其安全bbGCPGCP宗旨宗旨：在保护受试者权益的前提下获：在保护受试者权益的前提下获得科学、真实、完整、准确的试验数据得科学、真实、完整、准确的试验数据GCP-2003GCP-2003临床试验前的准备与必要要求临床试验前的准备与必要要求bb选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求 - - - - 标准标准标准标准bb申办者提供临床前资料必须符合进行相应各期临床试验申办者提供临床前资料必须符合进行相应各期临床试验申办者提供临床前资料必须符合进行相应各期临床试验申办者提供临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，的要求，的要求，的要求，资料，临床试验药物的制备，应当符合资料，临床试验药物的制备，应当符合资料，临床试验药物的制备，应当符合资料，临床试验药物的制备，应当符合药药药药品生产质量管理规范品生产质量管理规范品生产质量管理规范品生产质量管理规范 - - - - 试验药物的要求试验药物的要求试验药物的要求试验药物的要求bb机构设施、条件满足安全有效地进行药物临床试验的要机构设施、条件满足安全有效地进行药物临床试验的要机构设施、条件满足安全有效地进行药物临床试验的要机构设施、条件满足安全有效地进行药物临床试验的要求。所有研究者都应具备承担该临床试验的资格、专业求。所有研究者都应具备承担该临床试验的资格、专业求。所有研究者都应具备承担该临床试验的资格、专业求。所有研究者都应具备承担该临床试验的资格、专业特长和能力，并特长和能力，并特长和能力，并特长和能力，并经过培训。（经过经过培训。（经过经过培训。（经过经过培训。（经过GCPGCPGCPGCP培训）培训）培训）培训） 培训内容的调整、要求培训内容的调整、要求培训内容的调整、要求培训内容的调整、要求GCP GCP 关于科学性关于科学性进行药物临床试验必须有充分的进行药物临床试验必须有充分的科学科学依据依据选择临床试验方法必须选择临床试验方法必须符合符合科学科学和伦理和伦理要求要求试验设计的试验设计的科学性科学性 设立学术委员会设立学术委员会GCP GCP 关于伦理道德关于伦理道德受试者安全和权受试者安全和权益保障益保障 受试者的权益受试者的权益、安全和健康必、安全和健康必须高于对科学和须高于对科学和社会利益的考虑社会利益的考虑 GCP-2003GCP-2003赫尔辛基宣言：赫尔辛基宣言： 公正公正 尊重人格尊重人格 力求使受试者最大程度受益和尽可力求使受试者最大程度受益和尽可 能避免伤害能避免伤害受试者的权益保障主要措施：主要措施： 研究方案的伦理性研究方案的伦理性伦理委员会伦理委员会知情同意书知情同意书药物临床试验伦理审查工作指导原则药物临床试验伦理审查工作指导原则bb第一章总则第一章总则第一章总则第一章总则bb第二条伦理委员会对药物临床试验项目的第二条伦理委员会对药物临床试验项目的第二条伦理委员会对药物临床试验项目的第二条伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、科学性、科学性、科学性、伦理合理性伦理合理性伦理合理性伦理合理性进行审查，旨在保证受试者进行审查，旨在保证受试者进行审查，旨在保证受试者进行审查，旨在保证受试者尊严、安全和尊严、安全和尊严、安全和尊严、安全和权益，权益，权益，权益，促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持众对药物临床试验的信任和支持众对药物临床试验的信任和支持众对药物临床试验的信任和支持bb第三条伦理委员会须在第三条伦理委员会须在第三条伦理委员会须在第三条伦理委员会须在遵守国家宪法、法律、法规遵守国家宪法、法律、法规遵守国家宪法、法律、法规遵守国家宪法、法律、法规和有关规定和有关规定和有关规定和有关规定的前提下，的前提下，的前提下，的前提下，独立独立独立独立开展药物临床试验的伦理开展药物临床试验的伦理开展药物临床试验的伦理开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。bb第四条药品监督管理部门需建立对伦理委员会药物第四条药品监督管理部门需建立对伦理委员会药物第四条药品监督管理部门需建立对伦理委员会药物第四条药品监督管理部门需建立对伦理委员会药物临床试验伦理审查工作的临床试验伦理审查工作的临床试验伦理审查工作的临床试验伦理审查工作的检查和评价制度检查和评价制度检查和评价制度检查和评价制度，实施对伦，实施对伦，实施对伦，实施对伦理委员会伦理审查工作的理委员会伦理审查工作的理委员会伦理审查工作的理委员会伦理审查工作的指导和监督管理指导和监督管理指导和监督管理指导和监督管理。 知情同意定义知情同意定义 受试者在被告知所有受试者在被告知所有受试者在被告知所有受试者在被告知所有与试验相关的、可影响与试验相关的、可影响与试验相关的、可影响与试验相关的、可影响他他他他( ( ( (她她她她) ) ) )参加试验意愿的参加试验意愿的参加试验意愿的参加试验意愿的信息后，自愿同意参加信息后，自愿同意参加信息后，自愿同意参加信息后，自愿同意参加试验的过程。试验的过程。试验的过程。试验的过程。 此过程是通过备案由此过程是通过备案由此过程是通过备案由此过程是通过备案由受试者签名并注明日期受试者签名并注明日期受试者签名并注明日期受试者签名并注明日期的书面知情同意书来完的书面知情同意书来完的书面知情同意书来完的书面知情同意书来完成成成成知情同意审查知情同意审查1. 1. 1. 1.取得知情同意的程序取得知情同意的程序取得知情同意的程序取得知情同意的程序2. 2. 2. 2.知情同意书的内容知情同意书的内容知情同意书的内容知情同意书的内容3. 3. 3. 3.知情同意书的用语知情同意书的用语知情同意书的用语知情同意书的用语4. 4. 4. 4.与受试者的联系与受试者的联系与受试者的联系与受试者的联系5. 5. 5. 5.隐私及保密协议隐私及保密协议隐私及保密协议隐私及保密协议6. 6. 6. 6.有无诱导有无诱导有无诱导有无诱导7. 7. 7. 7.提供医疗、社会支持的情况提供医疗、社会支持的情况提供医疗、社会支持的情况提供医疗、社会支持的情况8. 8. 8. 8.因研究所致伤害的处理方式因研究所致伤害的处理方式因研究所致伤害的处理方式因研究所致伤害的处理方式9. 9. 9. 9.提供赔偿的适宜度提供赔偿的适宜度提供赔偿的适宜度提供赔偿的适宜度 充分理解充分理解 完全告知完全告知自主决定自主决定信息（信息（Information）理解理解( understanding) 3个要素个要素 自愿自愿(voluntariness)5.1 5.1 5.1 5.1 知情同意应符合知情同意应符合知情同意应符合知情同意应符合完全告知、充分理解、自完全告知、充分理解、自完全告知、充分理解、自完全告知、充分理解、自主选择主选择主选择主选择的原则的原则的原则的原则5.2 5.2 5.2 5.2 知情同意的表述应知情同意的表述应知情同意的表述应知情同意的表述应通俗易懂通俗易懂通俗易懂通俗易懂，适合该受试，适合该受试，适合该受试，适合该受试者群体理解的水平者群体理解的水平者群体理解的水平者群体理解的水平5.3 5.3 5.3 5.3 对如何获得知情同意有详细的描述，包括对如何获得知情同意有详细的描述，包括对如何获得知情同意有详细的描述，包括对如何获得知情同意有详细的描述，包括明确由谁负责获取知情同意，以及签署知明确由谁负责获取知情同意，以及签署知明确由谁负责获取知情同意，以及签署知明确由谁负责获取知情同意，以及签署知情同意书的规定。情同意书的规定。情同意书的规定。情同意书的规定。5.4 5.4 5.4 5.4 计划纳入不能表达知情同意者作为受试者计划纳入不能表达知情同意者作为受试者计划纳入不能表达知情同意者作为受试者计划纳入不能表达知情同意者作为受试者时，理由充分正当，对如何获得知情同意时，理由充分正当，对如何获得知情同意时，理由充分正当，对如何获得知情同意时，理由充分正当，对如何获得知情同意或授权同意有详细说明。或授权同意有详细说明。或授权同意有详细说明。或授权同意有详细说明。5.5 5.5 5.5 5.5 在研究过程中听取并答复受试者或其代表在研究过程中听取并答复受试者或其代表在研究过程中听取并答复受试者或其代表在研究过程中听取并答复受试者或其代表的疑问和意见的规定。的疑问和意见的规定。的疑问和意见的规定。的疑问和意见的规定。5. 5. 知情同意的过程知情同意的过程伦理委员会组成伦理委员会组成应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委员会。至少由五人组成，员会。至少由五人组成，员会。至少由五人组成，员会。至少由五人组成， 从事非医药相关专业的工作者从事非医药相关专业的工作者从事非医药相关专业的工作者从事非医药相关专业的工作者 法律专家及来自其他单位的委员法律专家及来自其他单位的委员法律专家及来自其他单位的委员法律专家及来自其他单位的委员 有不同性别的委员有不同性别的委员有不同性别的委员有不同性别的委员 伦理委员会的组成和工作应相对独立，不受伦理委员会的组成和工作应相对独立，不受伦理委员会的组成和工作应相对独立，不受伦理委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响任何参与试验者的影响任何参与试验者的影响任何参与试验者的影响。 决议均应有书面记录，记录保存至临床试决议均应有书面记录，记录保存至临床试决议均应有书面记录，记录保存至临床试决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。验结束后五年。验结束后五年。验结束后五年。伦理委员会工作程序伦理委员会工作程序1. 1. 1. 1.试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施实施实施实施2. 2. 2. 2.试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行3. 3. 3. 3.试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告4. 4. 4. 4.临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定5. 5. 5. 5.签发书面意见，并附上出席会议的委员名单、其专业情况签发书面意见，并附上出席会议的委员名单、其专业情况签发书面意见，并附上出席会议的委员名单、其专业情况签发书面意见，并附上出席会议的委员名单、其专业情况及本人签名及本人签名及本人签名及本人签名伦理委员会的意见可以是：伦理委员会的意见可以是：伦理委员会的意见可以是：伦理委员会的意见可以是：（一）同意。（一）同意。（一）同意。（一）同意。（二）作必要的修正后同意。（二）作必要的修正后同意。（二）作必要的修正后同意。（二）作必要的修正后同意。（三）不同意。（三）不同意。（三）不同意。（三）不同意。（四）终止或暂停已批准的试验。（四）终止或暂停已批准的试验。（四）终止或暂停已批准的试验。（四）终止或暂停已批准的试验。原始资料原始资料 指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件1.1.1.1.CRF(CRF(CRF(CRF(这种直接记录的方法须在试验方案中注这种直接记录的方法须在试验方案中注这种直接记录的方法须在试验方案中注这种直接记录的方法须在试验方案中注明明明明) ) ) )2.2.2.2.试验专用的病例本试验专用的病例本试验专用的病例本试验专用的病例本3.3.3.3.患者病历患者病历患者病历患者病历4.4.4.4.输入计算机的数据输入计算机的数据输入计算机的数据输入计算机的数据5.5.5.5.实验室报告实验室报告实验室报告实验室报告6.6.6.6.检查仪器自动打印的图表等等检查仪器自动打印的图表等等检查仪器自动打印的图表等等检查仪器自动打印的图表等等7.7.7.7.记录有试验数据的一个小纸片记录有试验数据的一个小纸片记录有试验数据的一个小纸片记录有试验数据的一个小纸片申办者申办者监督员监督员受试者受试者统计者统计者研究者研究者管理者管理者CRO涉及人员涉及人员GCPGCP记录记录bb病历作为临床试验原始文件，应完整保存。病历作为临床试验原始文件，应完整保存。病历作为临床试验原始文件，应完整保存。病历作为临床试验原始文件，应完整保存。bb病例报告表中的数据来自原始文件并与原始病例报告表中的数据来自原始文件并与原始病例报告表中的数据来自原始文件并与原始病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，文件一致，文件一致，文件一致，bb试验中的任何观察、检查结果均应及时、准试验中的任何观察、检查结果均应及时、准试验中的任何观察、检查结果均应及时、准试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确确、完整、规范、真实地记录于病历和正确确、完整、规范、真实地记录于病历和正确确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清因填写错误，作任何更正时应保持原记录清因填写错误，作任何更正时应保持原记录清因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。晰可辩，由更正者签署姓名和时间。晰可辩，由更正者签署姓名和时间。晰可辩，由更正者签署姓名和时间。bb记录的原则：及时、准确、完整、规范、真记录的原则：及时、准确、完整、规范、真记录的原则：及时、准确、完整、规范、真记录的原则：及时、准确、完整、规范、真实实实实总结报总结报告告临床试验总结报告应与试验方案一致，内容包括：临床试验总结报告应与试验方案一致，内容包括：临床试验总结报告应与试验方案一致，内容包括：临床试验总结报告应与试验方案一致，内容包括：1 1 1 1、不同治疗组间的基本情况比较，以确定可比性、不同治疗组间的基本情况比较，以确定可比性、不同治疗组间的基本情况比较，以确定可比性、不同治疗组间的基本情况比较，以确定可比性2 2 2 2、随机进入各治疗组的实际病例数，分析中途剔除的病例及、随机进入各治疗组的实际病例数，分析中途剔除的病例及、随机进入各治疗组的实际病例数，分析中途剔除的病例及、随机进入各治疗组的实际病例数，分析中途剔除的病例及剔除理由剔除理由剔除理由剔除理由3 3 3 3、用文字及图、表、试验参数和、用文字及图、表、试验参数和、用文字及图、表、试验参数和、用文字及图、表、试验参数和P P P P值表达各治疗组的有效性和值表达各治疗组的有效性和值表达各治疗组的有效性和值表达各治疗组的有效性和安全性安全性安全性安全性4 4 4 4、计算各治疗组间的差异和可信限，并对各组统计值的差异、计算各治疗组间的差异和可信限，并对各组统计值的差异、计算各治疗组间的差异和可信限，并对各组统计值的差异、计算各治疗组间的差异和可信限，并对各组统计值的差异进行统计检验进行统计检验进行统计检验进行统计检验5 5 5 5、多中心试验中评价疗效时应考虑中心间存在差异及其影响、多中心试验中评价疗效时应考虑中心间存在差异及其影响、多中心试验中评价疗效时应考虑中心间存在差异及其影响、多中心试验中评价疗效时应考虑中心间存在差异及其影响6 6 6 6、对严重不良事件报告表的评价和讨论、对严重不良事件报告表的评价和讨论、对严重不良事件报告表的评价和讨论、对严重不良事件报告表的评价和讨论7 7 7 7、上述资料的综合分析及结论、上述资料的综合分析及结论、上述资料的综合分析及结论、上述资料的综合分析及结论 研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年统计分析与数据处理统计分析与数据处理uu必须采用规范的统计学分析方法，并应贯彻于临床试必须采用规范的统计学分析方法，并应贯彻于临床试必须采用规范的统计学分析方法，并应贯彻于临床试必须采用规范的统计学分析方法，并应贯彻于临床试验始终验始终验始终验始终uu各阶段均需有熟悉生物统计学的人员参与各阶段均需有熟悉生物统计学的人员参与各阶段均需有熟悉生物统计学的人员参与各阶段均需有熟悉生物统计学的人员参与uu临床试验方案中要写明统计学处理方法临床试验方案中要写明统计学处理方法临床试验方案中要写明统计学处理方法临床试验方案中要写明统计学处理方法uu临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符uu所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案uu用适当的标准操作规程保证数据库的保密性用适当的标准操作规程保证数据库的保密性用适当的标准操作规程保证数据库的保密性用适当的标准操作规程保证数据库的保密性uu受试者分配必须按试验设计确定的随机方案进行受试者分配必须按试验设计确定的随机方案进行受试者分配必须按试验设计确定的随机方案进行受试者分配必须按试验设计确定的随机方案进行uu每名受试者的密封代码应由申办者或研究者保存每名受试者的密封代码应由申办者或研究者保存每名受试者的密封代码应由申办者或研究者保存每名受试者的密封代码应由申办者或研究者保存uu设盲试验应在方案中表明破盲条件和执行破盲的人员设盲试验应在方案中表明破盲条件和执行破盲的人员设盲试验应在方案中表明破盲条件和执行破盲的人员设盲试验应在方案中表明破盲条件和执行破盲的人员试验用药品的管理试验用药品的管理uu试验用药品不得在市场上经销，仅用于该临床试验的试验用药品不得在市场上经销，仅用于该临床试验的试验用药品不得在市场上经销，仅用于该临床试验的试验用药品不得在市场上经销，仅用于该临床试验的受试者受试者受试者受试者uu试验用药品的使用记录应由专人负责并记录在案，包试验用药品的使用记录应由专人负责并记录在案，包试验用药品的使用记录应由专人负责并记录在案，包试验用药品的使用记录应由专人负责并记录在案，包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品的回收与销毁等方面的信息的回收与销毁等方面的信息的回收与销毁等方面的信息的回收与销毁等方面的信息uu剩余的药品退回申办者，研究者不得把试验用药品转剩余的药品退回申办者，研究者不得把试验用药品转剩余的药品退回申办者，研究者不得把试验用药品转剩余的药品退回申办者，研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者交任何非临床试验参加者交任何非临床试验参加者交任何非临床试验参加者uu申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，研究中的试验用药品与对照药品或安慰剂在外形、气研究中的试验用药品与对照药品或安慰剂在外形、气研究中的试验用药品与对照药品或安慰剂在外形、气研究中的试验用药品与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致味、包装、标签和其他特征上均应一致味、包装、标签和其他特征上均应一致味、包装、标签和其他特征上均应一致uu 监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查药品的处理过程进行检查药品的处理过程进行检查药品的处理过程进行检查GCPGCP质量保证质量保证环节：环节：研究者研究者QAQA、申办者、监查、稽查、申办者、监查、稽查、 SOPSOP、管理制度、管理制度质控：质控：所有数据完整、准确、真实、所有数据完整、准确、真实、可靠可靠 临床试验中各项结论来源于原始数据。在数据临床试验中各项结论来源于原始数据。在数据临床试验中各项结论来源于原始数据。在数据临床试验中各项结论来源于原始数据。在数据处理的每一阶段必须采用质量控制，以保证所处理的每一阶段必须采用质量控制，以保证所处理的每一阶段必须采用质量控制，以保证所处理的每一阶段必须采用质量控制，以保证所有数据可靠，处理正确有数据可靠，处理正确有数据可靠，处理正确有数据可靠，处理正确记录：记录：所有观察结果和发现所有观察结果和发现及时及时、真实、真实、准确、准确、 完整完整 多中心试验多中心试验1. 1. 1. 1.多中心临床试验是由多位研究者按同一多中心临床试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行试验方案在不同地点和单位同时进行2. 2. 2. 2.各中心同期开始与结束试验各中心同期开始与结束试验3. 3. 3. 3.多中心试验由一位主要研究者总负责，多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者并作为临床试验各中心间的协调研究者4. 4. 4. 4.建立管理系统，包括应建立协调委员会，建立管理系统，包括应建立协调委员会，负责整个试验的实施负责整个试验的实施uu试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行办者同意，伦理委员会批准后执行办者同意，伦理委员会批准后执行办者同意，伦理委员会批准后执行uu在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议uu各中心同期进行临床试验各中心同期进行临床试验各中心同期进行临床试验各中心同期进行临床试验uu各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求uu保证在不同中心以相同程序管理试验用药品保证在不同中心以相同程序管理试验用药品保证在不同中心以相同程序管理试验用药品保证在不同中心以相同程序管理试验用药品uu根据同一试验方案培训参加该试验的研究者根据同一试验方案培训参加该试验的研究者根据同一试验方案培训参加该试验的研究者根据同一试验方案培训参加该试验的研究者uu建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行uu数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序uu保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验参加试验参加试验参加试验uu加强监查员的职能，建立协调委员会加强监查员的职能，建立协调委员会加强监查员的职能，建立协调委员会加强监查员的职能，建立协调委员会uu临床试验结束后，起草总结报告临床试验结束后，起草总结报告临床试验结束后，起草总结报告临床试验结束后，起草总结报告多中心试验多中心试验五五新药临床试验的实施新药临床试验的实施新药的临床试验项目的实施新药的临床试验项目的实施1.1.1.1.临床试验前准备（方案和临床试验前准备（方案和临床试验前准备（方案和临床试验前准备（方案和CRFCRFCRFCRF的制定，参加研究者的选择，的制定，参加研究者的选择，的制定，参加研究者的选择，的制定，参加研究者的选择，药品准备、编盲和运送，合同制定等）药品准备、编盲和运送，合同制定等）药品准备、编盲和运送，合同制定等）药品准备、编盲和运送，合同制定等）2.2.2.2.组织召开启动会组织召开启动会组织召开启动会组织召开启动会3.3.3.3.临床监查（包括试验过程中至少两周进行一次访视）临床监查（包括试验过程中至少两周进行一次访视）临床监查（包括试验过程中至少两周进行一次访视）临床监查（包括试验过程中至少两周进行一次访视）4.4.4.4.中期会中期会中期会中期会5.5.5.5.总结会等总结会等总结会等总结会等6.6.6.6.申报资料的准备和对整个项目的全过程质量进行监控，申报资料的准备和对整个项目的全过程质量进行监控，申报资料的准备和对整个项目的全过程质量进行监控，申报资料的准备和对整个项目的全过程质量进行监控，保证过程规范、数据科学可靠和受试者的权益得到保障保证过程规范、数据科学可靠和受试者的权益得到保障保证过程规范、数据科学可靠和受试者的权益得到保障保证过程规范、数据科学可靠和受试者的权益得到保障 “ “ “ “管理者管理者管理者管理者” ” ” ”、“ “ “ “推销员推销员推销员推销员” ” ” ”、“ “ “ “谈判者谈判者谈判者谈判者” ” ” ”、 “ “ “ “监督者监督者监督者监督者” ” ” ” “ “ “ “鼓动家鼓动家鼓动家鼓动家” ” ” ”、“ “ “ “外交家外交家外交家外交家” ” ” ”、“ “ “ “培训员培训员培训员培训员申办者申办者申办者申办者研究者研究者研究者研究者监查员监查员监查员监查员主要内容及分期主要内容及分期 我国我国我国我国1985198519851985年公布实行的第一部年公布实行的第一部年公布实行的第一部年公布实行的第一部新药新药新药新药审批办法审批办法审批办法审批办法曾将新药分为中药及西药两大曾将新药分为中药及西药两大曾将新药分为中药及西药两大曾将新药分为中药及西药两大类；并且规定新药的临床研究包括临床试类；并且规定新药的临床研究包括临床试类；并且规定新药的临床研究包括临床试类；并且规定新药的临床研究包括临床试验及临床验证。其中临床试验分为三期进验及临床验证。其中临床试验分为三期进验及临床验证。其中临床试验分为三期进验及临床验证。其中临床试验分为三期进行，临床验证可不分期。行，临床验证可不分期。行，临床验证可不分期。行，临床验证可不分期。 1999199919991999年国家药品监督管理局发布第年国家药品监督管理局发布第年国家药品监督管理局发布第年国家药品监督管理局发布第2 2 2 2号号号号令，宣布新的令，宣布新的令，宣布新的令，宣布新的新药审批办法新药审批办法新药审批办法新药审批办法从从从从1999199919991999年年年年5 5 5 5月月月月1 1 1 1日起施行日起施行日起施行日起施行 2007200720072007年年年年6 6 6 6月月月月18181818日经国家食品药品监督管日经国家食品药品监督管日经国家食品药品监督管日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自理局局务会审议通过，自理局局务会审议通过，自理局局务会审议通过，自2007200720072007年年年年10101010月月月月1 1 1 1日日日日起施行起施行起施行起施行药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法 临床药理学评价（临床试验）临床药理学评价（临床试验） 主要内容是临床疗效观察和毒副作用观察主要内容是临床疗效观察和毒副作用观察主要内容是临床疗效观察和毒副作用观察主要内容是临床疗效观察和毒副作用观察。我国现分为四期临床试验：我国现分为四期临床试验：我国现分为四期临床试验：我国现分为四期临床试验：uuI I I I期临床试验主要是耐受性试验和药动学研究期临床试验主要是耐受性试验和药动学研究期临床试验主要是耐受性试验和药动学研究期临床试验主要是耐受性试验和药动学研究uuIIIIIIII期临床试验是随机盲法对照试验期临床试验是随机盲法对照试验期临床试验是随机盲法对照试验期临床试验是随机盲法对照试验uuIIIIIIIIIIII期临床试验是扩大的多中心临床试验期临床试验是扩大的多中心临床试验期临床试验是扩大的多中心临床试验期临床试验是扩大的多中心临床试验uuIVIVIVIV期临床试验是新药上市后监测期临床试验是新药上市后监测期临床试验是新药上市后监测期临床试验是新药上市后监测uu某些类别的新药可仅进行生物等效性试验某些类别的新药可仅进行生物等效性试验某些类别的新药可仅进行生物等效性试验某些类别的新药可仅进行生物等效性试验新药临床试验的分期内容新药临床试验的分期内容I I I I期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：初步的临床药理学及人体安全初步的临床药理学及人体安全初步的临床药理学及人体安全初步的临床药理学及人体安全性评价试验。在健康志愿者中研究性评价试验。在健康志愿者中研究性评价试验。在健康志愿者中研究性评价试验。在健康志愿者中研究, , , ,观察人体观察人体观察人体观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，确对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，确对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，确对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，确定人用剂量的安全范围，为制定给药方案提定人用剂量的安全范围，为制定给药方案提定人用剂量的安全范围，为制定给药方案提定人用剂量的安全范围，为制定给药方案提供依据。供依据。供依据。供依据。IIIIIIII期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新随机盲法对照临床试验。对新随机盲法对照临床试验。对新随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量给药剂量给药剂量给药剂量, , , ,探索量探索量探索量探索量- - - -效、浓度效、浓度效、浓度效、浓度- - - -效应关系。效应关系。效应关系。效应关系。新药临床试验的内容及分期新药临床试验的内容及分期IIIIIIIIIIII期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵扩大的多中心临床试验。应遵扩大的多中心临床试验。应遵扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。IVIVIVIV期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条新药上市后监测。在广泛使用条新药上市后监测。在广泛使用条新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。人体药代动力学研究人体药代动力学研究目目的的：根根据据初初步步确确定定剂剂量量，给给药药于于人人体体，测测定定血血药药浓浓度度经经时时过过程程，进进行行PK分分析析，计计算算药药代代动动力力学学参参数数，了了解解吸吸收收、分分布布、代代谢谢、排排泄泄的的特特点，为制定给药方案提供依据。点，为制定给药方案提供依据。药药药药代代代代动动动动力力力力学学学学参参参参数数数数Cmax, Cmax, Css, Css, Tmax, Tmax, T1/2, T1/2, AUCAUC等等等等，对对对对 IIII期期期期 临临临临 床床床床 试试试试 验验验验 给给给给 药药药药 方方方方 案案案案 提提提提 出出出出 建建建建 议议议议 。IIII期、期、 IIIIII期试验期试验基本要求基本要求（1 1 1 1）IIIIIIII期试验常采用随机双盲对照试验。试验药与对期试验常采用随机双盲对照试验。试验药与对期试验常采用随机双盲对照试验。试验药与对期试验常采用随机双盲对照试验。试验药与对照药各照药各照药各照药各100100100100例，有多个适应证的，每个适应证不低于例，有多个适应证的，每个适应证不低于例，有多个适应证的，每个适应证不低于例，有多个适应证的，每个适应证不低于60606060对；避孕药应完成对；避孕药应完成对；避孕药应完成对；避孕药应完成100100100100对对对对6 6 6 6个月经周期的随机对照个月经周期的随机对照个月经周期的随机对照个月经周期的随机对照试验。试验。试验。试验。 IIIIIIII期分期分期分期分IIa(IIa(IIa(IIa(剂量递增设计剂量递增设计剂量递增设计剂量递增设计, , , ,最大剂量不能接近最大耐受量）最大剂量不能接近最大耐受量）最大剂量不能接近最大耐受量）最大剂量不能接近最大耐受量） IIbIIbIIbIIb（公认的平行剂量效应设计）（公认的平行剂量效应设计）（公认的平行剂量效应设计）（公认的平行剂量效应设计）（2 2 2 2）IIIIIIIIIIII期试验为扩大临床试验，要求在期试验为扩大临床试验，要求在期试验为扩大临床试验，要求在期试验为扩大临床试验，要求在IIIIIIII期的基础期的基础期的基础期的基础上增加临床试验的病例数；常把参加临床研究的单上增加临床试验的病例数；常把参加临床研究的单上增加临床试验的病例数；常把参加临床研究的单上增加临床试验的病例数；常把参加临床研究的单位数增加到三个以上，并根据位数增加到三个以上，并根据位数增加到三个以上，并根据位数增加到三个以上，并根据IIIIIIII期试验的结果，对期试验的结果，对期试验的结果，对期试验的结果，对原设计方案作适当的调整。原设计方案作适当的调整。原设计方案作适当的调整。原设计方案作适当的调整。基本要求基本要求（3 3）IIIIII期试验单位不少于期试验单位不少于3 3个，每个单位个，每个单位所观察的病例数不得少于所观察的病例数不得少于2020对。对常见对。对常见病多发病证所需病例数一般不少于病多发病证所需病例数一般不少于300300例，例，其中主要病证不少于其中主要病证不少于100100例。例。（4 4）IIII、IIIIII期试验必须在指定的具有较期试验必须在指定的具有较好科研条件的医疗单位进行，一般为卫好科研条件的医疗单位进行，一般为卫生部指定的临床试验单位。参加生部指定的临床试验单位。参加IIII、IIIIII期临床试验的受试者以住院病人为主。期临床试验的受试者以住院病人为主。基本要求基本要求（5 5）用药剂量要在保证安全的前提下，）用药剂量要在保证安全的前提下，根据药效试验及临床实际情况来确定，根据药效试验及临床实际情况来确定，为了保证临床试验顺利进行和试验结果为了保证临床试验顺利进行和试验结果的有效性和可靠性，应对受试者进行依的有效性和可靠性，应对受试者进行依从性监督。从性监督。IVIV期临床试验期临床试验期临床试验为药品上市后监测，主期临床试验为药品上市后监测，主要可分为不良反应监测和市场药物要可分为不良反应监测和市场药物再评价两方面工作内容。再评价两方面工作内容。目的是在实际应用中对新药的有效性安全性作进目的是在实际应用中对新药的有效性安全性作进目的是在实际应用中对新药的有效性安全性作进目的是在实际应用中对新药的有效性安全性作进一步的社会性考察。了解新药在最初广泛使用一步的社会性考察。了解新药在最初广泛使用一步的社会性考察。了解新药在最初广泛使用一步的社会性考察。了解新药在最初广泛使用期内的药效、适应证、不良反应、治疗方案等期内的药效、适应证、不良反应、治疗方案等期内的药效、适应证、不良反应、治疗方案等期内的药效、适应证、不良反应、治疗方案等方面情况，对该药的临床价值作出进一步评价。方面情况，对该药的临床价值作出进一步评价。方面情况，对该药的临床价值作出进一步评价。方面情况，对该药的临床价值作出进一步评价。内容与要求内容与要求（1 1）扩大临床试验）扩大临床试验 （2 2）以特殊患者为对象的临床试验）以特殊患者为对象的临床试验 （3 3）补充临床试验）补充临床试验 （4 4）不良反应观察）不良反应观察五、生物等效性评价五、生物等效性评价 是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。度有无统计学差异的人体试验。度有无统计学差异的人体试验。度有无统计学差异的人体试验。新药等效性试验分为生物利用度比较试验和临床随机新药等效性试验分为生物利用度比较试验和临床随机新药等效性试验分为生物利用度比较试验和临床随机新药等效性试验分为生物利用度比较试验和临床随机对照试验。难以进行生物利用度比较试验者，则需要对照试验。难以进行生物利用度比较试验者，则需要对照试验。难以进行生物利用度比较试验者，则需要对照试验。难以进行生物利用度比较试验者，则需要按此类别要求进行随机双盲对照的临床研究，以求证按此类别要求进行随机双盲对照的临床研究，以求证按此类别要求进行随机双盲对照的临床研究，以求证按此类别要求进行随机双盲对照的临床研究，以求证两者是否生物等效。两者是否生物等效。两者是否生物等效。两者是否生物等效。 评价：非劣效性、等效性、优效性评价：非劣效性、等效性、优效性评价：非劣效性、等效性、优效性评价：非劣效性、等效性、优效性五五 新药临床试验注意事项新药临床试验注意事项新药临床研究中的关键问题新药临床研究中的关键问题总要求总要求总要求总要求: : : : 过程规范过程规范过程规范过程规范, , , , 结果科学结果科学结果科学结果科学, , , , 符合伦理符合伦理符合伦理符合伦理1. 1. 1. 1. 研究方案设计研究方案设计研究方案设计研究方案设计2. 2. 2. 2. 伦理批准伦理批准伦理批准伦理批准, , , , 知情同意知情同意知情同意知情同意3. 3. 3. 3. 研究条件研究条件研究条件研究条件4. SOP4. SOP4. SOP4. SOP5. 5. 5. 5. 原始记录可溯源原始记录可溯源原始记录可溯源原始记录可溯源6. 6. 6. 6. 药品管理药品管理药品管理药品管理7. 7. 7. 7. 数据管理与统计分析统计数据管理与统计分析统计数据管理与统计分析统计数据管理与统计分析统计8. 8. 8. 8. 质量保证质量保证质量保证质量保证: : : : 监察监察监察监察, , , ,稽查与视察稽查与视察稽查与视察稽查与视察9. 9. 9. 9. 多中心临床研究协调多中心临床研究协调多中心临床研究协调多中心临床研究协调试验方案应具备的项目和内容试验方案应具备的项目和内容 临床试验方案临床试验方案临床试验方案临床试验方案(Protocol)(Protocol)(Protocol)(Protocol)是一份描述一项试验的是一份描述一项试验的是一份描述一项试验的是一份描述一项试验的目的、设计、方法学、统计学和组织实施的文件。研目的、设计、方法学、统计学和组织实施的文件。研目的、设计、方法学、统计学和组织实施的文件。研目的、设计、方法学、统计学和组织实施的文件。研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。实施。实施。实施。2003200320032003版版版版GCPGCPGCPGCP第十七条规定第十七条规定第十七条规定第十七条规定1.1.1.1.试验题目；试验题目；试验题目；试验题目；2.2.2.2.试验目的、试验背景，试验药物研究概述；试验目的、试验背景，试验药物研究概述；试验目的、试验背景，试验药物研究概述；试验目的、试验背景，试验药物研究概述；3.3.3.3.申办者的名称和地址、进行试验的场所、研究者的姓申办者的名称和地址、进行试验的场所、研究者的姓申办者的名称和地址、进行试验的场所、研究者的姓申办者的名称和地址、进行试验的场所、研究者的姓名、资格和地址；名、资格和地址；名、资格和地址；名、资格和地址；4.4.4.4.试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；5.5.5.5.受试者的入选标准、排除标准和剔除标准受试者的入选标准、排除标准和剔除标准受试者的入选标准、排除标准和剔除标准受试者的入选标准、排除标准和剔除标准, , , ,选择受试选择受试选择受试选择受试者的步骤者的步骤者的步骤者的步骤, , , ,受试者分配的方法；受试者分配的方法；受试者分配的方法；受试者分配的方法；6 6 6 6、根据统计学原理计算要达到实验预期目的所需的病例数；、根据统计学原理计算要达到实验预期目的所需的病例数；、根据统计学原理计算要达到实验预期目的所需的病例数；、根据统计学原理计算要达到实验预期目的所需的病例数；7 7 7 7、试验用药品剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、试验用药品剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、试验用药品剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、试验用药品剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；8 8 8 8、拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学、拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学、拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学、拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；分析等；分析等；分析等；9 9 9 9、试验用药品登记与使用记录、传递、分发方式及储存条件；、试验用药品登记与使用记录、传递、分发方式及储存条件；、试验用药品登记与使用记录、传递、分发方式及储存条件；、试验用药品登记与使用记录、传递、分发方式及储存条件；10101010、临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；、临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；、临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；、临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；11111111、中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定、疗效、中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定、疗效、中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定、疗效、中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定、疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；12121212、受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；、受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；、受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；、受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；试验方案试验方案13131313、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施、随访的方式、时间和转归；随访的方式、时间和转归；随访的方式、时间和转归；随访的方式、时间和转归；14141414、试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲、试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲、试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲、试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；的规定；的规定；的规定；15151515、统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；、统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；、统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；、统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；16161616、数据管理和数据可朔源性的规定；、数据管理和数据可朔源性的规定；、数据管理和数据可朔源性的规定；、数据管理和数据可朔源性的规定；17171717、临床试验的质量控制与质量保证；、临床试验的质量控制与质量保证；、临床试验的质量控制与质量保证；、临床试验的质量控制与质量保证；18181818、试验相关的伦理学；、试验相关的伦理学；、试验相关的伦理学；、试验相关的伦理学；19191919、临床试验预期的进度和完成日期。、临床试验预期的进度和完成日期。、临床试验预期的进度和完成日期。、临床试验预期的进度和完成日期。20202020、试验结束后的随访和医疗措施；、试验结束后的随访和医疗措施；、试验结束后的随访和医疗措施；、试验结束后的随访和医疗措施；21212121、各方承担的职责及其他有关规定；、各方承担的职责及其他有关规定；、各方承担的职责及其他有关规定；、各方承担的职责及其他有关规定；22222222、参考文献。、参考文献。、参考文献。、参考文献。 临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。正。正。正。试验方案试验方案研究者手册研究者手册(Investigator Brochure(Investigator Brochure，IB)IB)为一份全面的有关试验用药品临床与临床前物理、化学及药理为一份全面的有关试验用药品临床与临床前物理、化学及药理为一份全面的有关试验用药品临床与临床前物理、化学及药理为一份全面的有关试验用药品临床与临床前物理、化学及药理学资料的汇编。其主要内容包括：学资料的汇编。其主要内容包括：学资料的汇编。其主要内容包括：学资料的汇编。其主要内容包括：1.1.1.1.概要：概要：概要：概要：对新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药对新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药对新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药对新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药理、药学、毒理、药代动力学、代谢及临床资料的简要理、药学、毒理、药代动力学、代谢及临床资料的简要理、药学、毒理、药代动力学、代谢及临床资料的简要理、药学、毒理、药代动力学、代谢及临床资料的简要概述；概述；概述；概述；2.2.2.2.介绍：介绍：介绍：介绍：化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、适应症等；物理、化学和药物特性及处方；适应症等；物理、化学和药物特性及处方；适应症等；物理、化学和药物特性及处方；适应症等；物理、化学和药物特性及处方；3.3.3.3.临床前研究：临床前研究：临床前研究：临床前研究：临床前药理学、毒理学、动物体内药效动临床前药理学、毒理学、动物体内药效动临床前药理学、毒理学、动物体内药效动临床前药理学、毒理学、动物体内药效动力学及药代动力学；力学及药代动力学；力学及药代动力学；力学及药代动力学；4.4.4.4.在人体内的作用：在人体内的作用：在人体内的作用：在人体内的作用：人体药代动力学、安全性及疗效以及人体药代动力学、安全性及疗效以及人体药代动力学、安全性及疗效以及人体药代动力学、安全性及疗效以及市场应用经验，如注明已上市的国家以及所有上市后累市场应用经验，如注明已上市的国家以及所有上市后累市场应用经验，如注明已上市的国家以及所有上市后累市场应用经验，如注明已上市的国家以及所有上市后累计经验的重要资料计经验的重要资料计经验的重要资料计经验的重要资料( ( ( (如处方、剂量、用法和不良反应等如处方、剂量、用法和不良反应等如处方、剂量、用法和不良反应等如处方、剂量、用法和不良反应等) ) ) )；5.5.5.5.资料概要及研究者指南，资料概要及研究者指南，资料概要及研究者指南，资料概要及研究者指南，即向研究者提供对新药可能出即向研究者提供对新药可能出即向研究者提供对新药可能出即向研究者提供对新药可能出现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。填写病例报告表注意以下几点：填写病例报告表注意以下几点：1.1.1.1.受试者的唯一试验编码应记录在病例报告表上，并与受受试者的唯一试验编码应记录在病例报告表上，并与受受试者的唯一试验编码应记录在病例报告表上，并与受受试者的唯一试验编码应记录在病例报告表上，并与受试者人组表上该受试者姓名的号码相一致试者人组表上该受试者姓名的号码相一致试者人组表上该受试者姓名的号码相一致试者人组表上该受试者姓名的号码相一致2.2.2.2.为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现在病例报为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现在病例报为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现在病例报为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现在病例报告表或其他任何须向申办者提供的试验文件上告表或其他任何须向申办者提供的试验文件上告表或其他任何须向申办者提供的试验文件上告表或其他任何须向申办者提供的试验文件上3.3.3.3.在填写病例报告表时应字迹清晰、内容完整；通常应首在填写病例报告表时应字迹清晰、内容完整；通常应首在填写病例报告表时应字迹清晰、内容完整；通常应首在填写病例报告表时应字迹清晰、内容完整；通常应首先将尽可能详细的受试者资料记录在原始病例中，再对先将尽可能详细的受试者资料记录在原始病例中，再对先将尽可能详细的受试者资料记录在原始病例中，再对先将尽可能详细的受试者资料记录在原始病例中，再对照原始数据填写病例报告表照原始数据填写病例报告表照原始数据填写病例报告表照原始数据填写病例报告表4.4.4.4.监查员将进行原始数据的核对监查员将进行原始数据的核对监查员将进行原始数据的核对监查员将进行原始数据的核对5.5.5.5.研究者将原始资料与病例报告表一起保存研究者将原始资料与病例报告表一起保存研究者将原始资料与病例报告表一起保存研究者将原始资料与病例报告表一起保存6.6.6.6.改写病例报告表上的数据要求改写病例报告表上的数据要求改写病例报告表上的数据要求改写病例报告表上的数据要求 在原错误数据上划一条横线，将新数据写在旁边，研究在原错误数据上划一条横线，将新数据写在旁边，研究在原错误数据上划一条横线，将新数据写在旁边，研究在原错误数据上划一条横线，将新数据写在旁边，研究者须签名并注明日期，不可使用涂改液者须签名并注明日期，不可使用涂改液者须签名并注明日期，不可使用涂改液者须签名并注明日期，不可使用涂改液1.1.1.1.填写病例报告表的人员应在完成的病例报告表上签字并填写病例报告表的人员应在完成的病例报告表上签字并填写病例报告表的人员应在完成的病例报告表上签字并填写病例报告表的人员应在完成的病例报告表上签字并注明日期，如必要，主要研究者应加签并注明日期以保注明日期，如必要，主要研究者应加签并注明日期以保注明日期，如必要，主要研究者应加签并注明日期以保注明日期，如必要，主要研究者应加签并注明日期以保证数据的质量证数据的质量证数据的质量证数据的质量试验药物的管理试验药物的管理试验药物接收发放、回收返还的全过程原始记录需完整：试验药物接收发放、回收返还的全过程原始记录需完整：试验药物接收发放、回收返还的全过程原始记录需完整：试验药物接收发放、回收返还的全过程原始记录需完整：bb具有符合具有符合具有符合具有符合GMPGMPGMPGMP条件下生产的相关证明文件条件下生产的相关证明文件条件下生产的相关证明文件条件下生产的相关证明文件bb合格的检验报告合格的检验报告合格的检验报告合格的检验报告bb专人负责专人负责专人负责专人负责bb保存设施、保存条件符合要求保存设施、保存条件符合要求保存设施、保存条件符合要求保存设施、保存条件符合要求bb记录具有原始性记录具有原始性记录具有原始性记录具有原始性bb药品保存恰当，药品发放符合临床研究方案记录药品保存恰当，药品发放符合临床研究方案记录药品保存恰当，药品发放符合临床研究方案记录药品保存恰当，药品发放符合临床研究方案记录bb有有有有发药和收回药品人员的签名发药和收回药品人员的签名发药和收回药品人员的签名发药和收回药品人员的签名bb接受、使用及剩余数量相互吻合接受、使用及剩余数量相互吻合接受、使用及剩余数量相互吻合接受、使用及剩余数量相互吻合bb用法用量与方案、原始记录一致用法用量与方案、原始记录一致用法用量与方案、原始记录一致用法用量与方案、原始记录一致bb有有有有发药及返回药品日期和数量发药及返回药品日期和数量发药及返回药品日期和数量发药及返回药品日期和数量bb对不一致的地方进行说明对不一致的地方进行说明对不一致的地方进行说明对不一致的地方进行说明严重不良事件严重不良事件bb发生严重不良事件时，研究者应在获知发生严重不良事件时，研究者应在获知消息后消息后1515天天内通过电话或传真向申办者内通过电话或传真向申办者报告报告bb研究者有义务向国家药品监督管理局报研究者有义务向国家药品监督管理局报告严重不良事件。告严重不良事件。bb此外，如发生严重的与试验用药品相关此外，如发生严重的与试验用药品相关的、且以前未知的的、且以前未知的( (未在研究者手册中记未在研究者手册中记载的载的) )不良反应，研究者也应向伦理委员不良反应，研究者也应向伦理委员会报告。会报告。 临床试验的记录 uu原始记录：病历及有关资料原始记录：病历及有关资料原始记录：病历及有关资料原始记录：病历及有关资料uu病例报告表的记录：病例报告表的记录：病例报告表的记录：病例报告表的记录： 使用碳素笔使用碳素笔使用碳素笔使用碳素笔 所记数据必须与原始文件一致所记数据必须与原始文件一致所记数据必须与原始文件一致所记数据必须与原始文件一致 观察及检查结果应及时、准确、完整、规范、真实记录观察及检查结果应及时、准确、完整、规范、真实记录观察及检查结果应及时、准确、完整、规范、真实记录观察及检查结果应及时、准确、完整、规范、真实记录 不得随意更改不得随意更改不得随意更改不得随意更改 确因填写错误，更改时应保持原记录清晰可辨确因填写错误，更改时应保持原记录清晰可辨确因填写错误，更改时应保持原记录清晰可辨确因填写错误，更改时应保持原记录清晰可辨 更改者签名及日期、时间更改者签名及日期、时间更改者签名及日期、时间更改者签名及日期、时间 保护受试者隐私：使用姓名代码保护受试者隐私：使用姓名代码保护受试者隐私：使用姓名代码保护受试者隐私：使用姓名代码 监查记录保存完整监查记录保存完整监查记录保存完整监查记录保存完整 稽查记录保存完整稽查记录保存完整稽查记录保存完整稽查记录保存完整MM病例病例病例病例 / / / / 实验室记录实验室记录实验室记录实验室记录MM受受受受试者日记和评估项目清单试者日记和评估项目清单试者日记和评估项目清单试者日记和评估项目清单MM发发发发药记录表药记录表药记录表药记录表MM自动自动自动自动仪器上打印的结果仪器上打印的结果仪器上打印的结果仪器上打印的结果MM签字的复印件和转抄记录签字的复印件和转抄记录签字的复印件和转抄记录签字的复印件和转抄记录MM微缩胶片微缩胶片微缩胶片微缩胶片MM化验室电脑硬盘或光盘化验室电脑硬盘或光盘化验室电脑硬盘或光盘化验室电脑硬盘或光盘原始原始 文件文件新药新药上市后再评价上市后再评价中南大学药学院临床药学教研室（供2004级药学专业用新版教材） 七u根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反应（安全性）、用中的疗效（有效性）、不良反应（安全性）、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学的评议和估计。经济的合理用药原则做出科学的评议和估计。u是国家药品监督管理部门依照法定程序，根据药是国家药品监督管理部门依照法定程序，根据药品不良反应监测结果和研究资料，进行分析评价，品不良反应监测结果和研究资料，进行分析评价，并依据评价结论采取风险控制措施的过程。并依据评价结论采取风险控制措施的过程。 药品上市后再评价的基本概念药品上市后再评价的基本概念新药上市前新药上市前新药上市前新药上市前研究的局限性研究的局限性： 动物实验的局限性动物实验的局限性 临床试验的局限性临床试验的局限性 临床药学药品上市后再评价的必要性药品上市后再评价的必要性bb种属差异种属差异种属差异种属差异bb数量有限数量有限数量有限数量有限bb实验室培育，反应单一实验室培育，反应单一实验室培育，反应单一实验室培育，反应单一bb健康动物健康动物健康动物健康动物bb剂量大，有假阳性，如乳剂量大，有假阳性，如乳剂量大，有假阳性，如乳剂量大，有假阳性，如乳糖大剂量引起钙性肾病。糖大剂量引起钙性肾病。糖大剂量引起钙性肾病。糖大剂量引起钙性肾病。uu例数例数例数例数 too smalltoo smalltoo smalltoo smalluu时间时间时间时间 too short too short too short too short uu年龄范围年龄范围年龄范围年龄范围 too narrow too narrow too narrow too narrow uu受试者条件受试者条件受试者条件受试者条件too middle too middle too middle too middle uu设计目的设计目的设计目的设计目的 too simpletoo simpletoo simpletoo simple药品上市后再评价体系药品上市后再评价体系bb建立药品不良反应监测及报告系统建立药品不良反应监测及报告系统bb建立药品召回管理制度建立药品召回管理制度bb进行质量标准制定和更新进行质量标准制定和更新bb开展药物临床安全性、有效性研研究开展药物临床安全性、有效性研研究bb进行药物经济学研究进行药物经济学研究bb制药企业对于自身产品开展上市后的临制药企业对于自身产品开展上市后的临床疗效跟踪、主动进行不良反应监测和床疗效跟踪、主动进行不良反应监测和报告以及发生重大不良反应后主动召回报告以及发生重大不良反应后主动召回完整的药品评价体系应由两大部分构成完整的药品评价体系应由两大部分构成: : 更多关注药品是否符合新药审评更多关注药品是否符合新药审评要求，通常需要经过两个阶段要求，通常需要经过两个阶段的评价，即动物研究评价和人的评价，即动物研究评价和人体临床评价；体临床评价； 重点是药品安全性，目的是发重点是药品安全性，目的是发现严重和非预期药品不良反应，现严重和非预期药品不良反应，补充完善药品上市前安全性和补充完善药品上市前安全性和疗效评价的不足，通过风险利疗效评价的不足，通过风险利益评价和有效的风险管理保障益评价和有效的风险管理保障临床安全合理用药。完整的药临床安全合理用药。完整的药品评价应贯穿于整个药品的生品评价应贯穿于整个药品的生命周期。命周期。上市前评价上市前评价上市后再评价上市后再评价药品再评价药品再评价 注册申请人注册申请人注册申请人注册申请人在注册后按规定必须开展的在注册后按规定必须开展的在注册后按规定必须开展的在注册后按规定必须开展的上市后研究工作及其监督管理，包括上市后研究工作及其监督管理，包括上市后研究工作及其监督管理，包括上市后研究工作及其监督管理，包括IVIVIVIV期临床试验及结果评价，以及监测期临床试验及结果评价，以及监测期临床试验及结果评价，以及监测期临床试验及结果评价，以及监测期内的药品定期报告及其结果评价。期内的药品定期报告及其结果评价。期内的药品定期报告及其结果评价。期内的药品定期报告及其结果评价。 药品监督管理部门药品监督管理部门药品监督管理部门药品监督管理部门根据药品不良反应监根据药品不良反应监根据药品不良反应监根据药品不良反应监测结果或其他安全信息的需要，要求测结果或其他安全信息的需要，要求测结果或其他安全信息的需要，要求测结果或其他安全信息的需要，要求企业开展的上市后研究工作及其结果企业开展的上市后研究工作及其结果企业开展的上市后研究工作及其结果企业开展的上市后研究工作及其结果评价，根据评价结果做出风险控制措评价，根据评价结果做出风险控制措评价，根据评价结果做出风险控制措评价，根据评价结果做出风险控制措施。施。施。施。 企业或第三方企业或第三方企业或第三方企业或第三方自主进行的上市后研究及自主进行的上市后研究及自主进行的上市后研究及自主进行的上市后研究及其评价。其他再评价信息是完善再评其评价。其他再评价信息是完善再评其评价。其他再评价信息是完善再评其评价。其他再评价信息是完善再评价体系的重要信息来源。价体系的重要信息来源。价体系的重要信息来源。价体系的重要信息来源。 企业是常规再评价和有因再评价中研企业是常规再评价和有因再评价中研企业是常规再评价和有因再评价中研企业是常规再评价和有因再评价中研究的责任主体。究的责任主体。究的责任主体。究的责任主体。 有因再评价常规再评价其他再评价药理学药理学药理学药理学药剂学药剂学药剂学药剂学临床医学临床医学临床医学临床医学药物流行病学药物流行病学药物流行病学药物流行病学药物经济学药物经济学药物经济学药物经济学药物管理政策法规药物管理政策法规药物管理政策法规药物管理政策法规对已上对已上市药品市药品安全性安全性有效性有效性稳定性稳定性经济性经济性临床药学药品再评价药品再评价药物临床试验机构监督管理药物临床试验机构监督管理bb省级省级FDAFDA、卫生厅（局）、卫生厅（局） 日常监督检查日常监督检查 检查结果报送国家检查结果报送国家FDAFDA和卫生部和卫生部 违规查处违规查处依法处理依法处理取消资格并通报，取消资格并通报，3 3年内不再受理年内不再受理公告之日起，停止该医疗机构或专业公告之日起，停止该医疗机构或专业所承担的所有临床试验所承担的所有临床试验药物临床试验机构监督管理药物临床试验机构监督管理 SFDA SFDA、卫生部、卫生部 随机检查随机检查 有因检查有因检查 专项检查专项检查 情况相互通报情况相互通报药物研究监督相关文件药物研究监督相关文件bb中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法bb中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例bb药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法bb药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范 bb药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范bb药品研究和申报注册违规处理办法药品研究和申报注册违规处理办法药品研究和申报注册违规处理办法药品研究和申报注册违规处理办法（试行）（试行）（试行）（试行）bb药品临床研究的若干规定药品临床研究的若干规定药品临床研究的若干规定药品临床研究的若干规定bb药品研究实验记录暂行规定药品研究实验记录暂行规定药品研究实验记录暂行规定药品研究实验记录暂行规定bb药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法bb 药品临床试验指导原则药品临床试验指导原则药品临床试验指导原则药品临床试验指导原则bb 药品研究监督管理办法药品研究监督管理办法药品研究监督管理办法药品研究监督管理办法bb 药物研究机构备案药物研究机构备案药物研究机构备案药物研究机构备案