第第7章章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药n n一一 胆碱酯酶胆碱酯酶n n二二 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药n n三三 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药第第1节节 胆碱酯酶胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶( (真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶 ( (acetylcholinesteraseacetylcholinesterase, ,AChEAChE): ): 作用作用见图见图7-17-1。n nChEChE 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 ( (pseudocholinesterasepseudocholinesterase) )胆碱胆碱酯酶真性胆碱真性胆碱酯酶 胆碱能神胆碱能神经末梢突触末梢突触间隙隙 神神经元元 红细胞胞 对AchAch特异性高特异性高假性胆碱假性胆碱酯酶 神神经胶胶质细胞胞 血血浆 肝、肝、肾、肠 对AchAch特异性低特异性低 可水解琥珀胆碱可水解琥珀胆碱GluGlu: :谷氨酸谷氨酸 Ser:Ser:丝氨酸丝氨酸 His:His:组氨酸组氨酸 第节第节 抗抗胆碱酯酶药胆碱酯酶药作用机制作用机制 n抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢ACh水解，从而间接发挥拟胆碱作用。见图7-2。分分类n1. 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱n2. 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类n 一、一、易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明(neostigmine) 体内过程体内过程体内过程体内过程 为人工合成品。为人工合成品。n n1. 1. 本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。过角膜，对眼睛无明显作用。n n2. 2. 口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大1010倍以上。临床倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510510minmin起作用，维持起作用，维持2424h h。n n3. 3. 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。形肾排。新斯的明新斯的明(neostigmine) 药理作用药理作用 n n新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。 作用机制作用机制 n n1. 1. 抑制抑制AchEAchE，使使AchAch增加，产生增加，产生MM和和N N样作用。样作用。n n2. 2. 直接激动直接激动N N2 2受体。受体。n n3. 3. 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AchAch。新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明( (neostigmineneostigmine) )n n 临床应用临床应用临床应用临床应用 n n1. 1. 重症肌无力重症肌无力n n2. 2. 术后腹胀气和尿潴留术后腹胀气和尿潴留n n3. 3. 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速n n4. 4. 非除极化肌松药过量中毒的解救非除极化肌松药过量中毒的解救n n 不良反应不良反应不良反应不良反应 n n胆碱能危象胆碱能危象( (cholinergiccholinergic crisis) crisis)：重症肌无力的病人，短时重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。痛、心动过缓、肌震颤和无力。n n本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。 吡吡斯的斯的明明 (pyridostigmine) 特点特点特点特点 1. 1. 作用弱、起效慢、维持久作用弱、起效慢、维持久(68(68h)h)。2. 2. 不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。 临床应用临床应用临床应用临床应用 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。尿潴留。毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱 ( (physostigminephysostigmine, ,依色林依色林依色林依色林, ,eserineeserine) ) 作用机制作用机制 抑制抑制AchEAchE，使使AchAch增加，通过增加，通过AchAch兴奋虹膜括约肌上的兴奋虹膜括约肌上的MM受体，使瞳孔缩小，受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。 特点特点 n n1. 1. 主要用于治疗青光眼，但不作首选药。主要用于治疗青光眼，但不作首选药。n n2. 2. 作用快、强、持久，可维持作用快、强、持久，可维持1212天。天。n n3. 3. 局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。药，病人不易耐受。n n4. 4. 本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。小剂量兴奋，大剂量抑制。n n5. 5. 本品对本品对MM、N N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。毒时可引起呼吸麻痹。依酚氯胺依酚氯胺依酚氯胺依酚氯胺 ( (edrophonium chorideedrophonium choride) )n n 特点特点特点特点 n n1. 1. 抗抗AchEAchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。强、短。515515minmin后作用消失，故不作为治疗用药。后作用消失，故不作为治疗用药。n n2. 2. 主要用于诊断重症肌无力。主要用于诊断重症肌无力。n n方法方法：快速静脉注射依酚氯胺：快速静脉注射依酚氯胺2 2mgmg，30453045秒后未秒后未见药效再静脉注射见药效再静脉注射8 8mg , mg , 出现短暂肌肉收缩而未见出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性( (重症肌无力重症肌无力) )，而，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。以防毒性反应。安贝氯安贝氯铵铵(ambenonium chloride,酶抑宁)特点n n抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加兰他敏 (galanthamine)特点n n抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差。n n主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。n n也用于非去极化肌松药中毒的解救地美溴地美溴铵铵 (demecarium bromide)n n特点n n抗AchE作用快、持久，滴眼后1560Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。n n主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。他克他克林林 (tacrine)特点特点n n1. 1. 口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。度及个体差异均较大。n n2. 2. 本品为中枢本品为中枢AchEAchE抑制药，中枢滞留时间较长，主抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病要用于治疗阿尔茨海默病( (AlzheimerAlzheimer s disease s disease ，早老痴呆病早老痴呆病) )，使患者认识能力，定向能力改善，以，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。改善认识能力明显。对轻中度患者较好。n n3. 3. 本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALTALT高，如出现高，如出现黄疸时，应立即停药。黄疸时，应立即停药。二、二、难难逆性抗胆碱逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸有机磷酸酯类（organophosphateorganophosphate）n农业业杀虫虫剂：敌百虫百虫( (dipterexdipterex) )n 乐果果( (rogorrogor) )n 马拉硫磷拉硫磷( (malathionmalathion) )n 敌敌畏畏( (DDVP)DDVP)n军用毒剂用毒剂： 沙林沙林( (sarinsarin) )n 梭曼梭曼( (somansoman) )n 塔崩塔崩( (tabuntabun) ) 磷磷酰化胆碱化胆碱酯酶1. 胆碱胆碱酯酶失活失活2. 胆碱胆碱酯酶老化（老化（aging）: 必必须等待新生胆碱等待新生胆碱酯酶 中毒机制中毒机制中毒表现中毒表现n n 急性毒性急性毒性 n1.1.样症状症状n眼：眼：缩瞳，瞳，视力模糊，眼痛力模糊，眼痛; ;n腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓; ;n呼吸系呼吸系统：呼吸困：呼吸困难、肺水、肺水肿; ;n胃胃肠道：道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等心、呕吐、腹痛和腹泻等; ;n泌尿系泌尿系统：小便失禁：小便失禁; ;n心血管系心血管系统：心率减慢和血：心率减慢和血压（ ， ).).n2.2.样症状症状：兴奋兴奋交感和副交感神交感和副交感神经节（N N1 1-R-R）；n兴奋兴奋骨骼肌运骨骼肌运动终板（板（N N2 2-R):-R):肌束肌束颤动呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹。n3.3.中枢症状中枢症状：脑内内AchAch , ,兴奋、不安、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷及全身肌肉抽搐、昏迷、BPBP 、呼吸停止呼吸停止。n 慢性中毒慢性中毒 ：长期接触有机磷期接触有机磷农药引起血中引起血中AchE ，神神经衰弱征候群衰弱征候群较突出突出；腹腹胀、多汗、偶有肌束、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔及瞳孔缩小小。有机磷酸有机磷酸酯类中毒的防治中毒的防治1.1.预防防2.2.急性中毒的治急性中毒的治疗n清除和避免再吸收毒物清除和避免再吸收毒物: :n 清洗皮肤清洗皮肤n 洗胃洗胃( (敌百虫勿用碱性液洗胃！百虫勿用碱性液洗胃！) )n 硫酸硫酸镁导泻泻n积极使用解毒极使用解毒药: : 及早、足量、反复注射及早、足量、反复注射阿托品阿托品, ,与与胆碱胆碱酯酶复活复活药合用合用。n其它其它: :镇静静、吸痰吸痰、人工呼吸等人工呼吸等。第节第节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 （cholinesterasereactivators）作用作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。应用应用：解救有机磷酸酯类中毒。代表药物代表药物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）碘解磷定碘解磷定解毒作用机制解毒作用机制药理作用药理作用1. 恢复胆碱酯酶活性恢复胆碱酯酶活性：与磷酰化胆碱酯酶结合与磷酰化胆碱酯酶结合 PAM-磷磷酰化胆碱酯酶复合物酰化胆碱酯酶复合物 磷酰化解磷磷酰化解磷定定 + AchE2. 直接解毒作用直接解毒作用：与游离的有机磷酸酯：与游离的有机磷酸酯结合结合解毒解毒疗效效1.对酶复活效果因有机磷酸复活效果因有机磷酸酯类而异而异：对内吸内吸磷，磷，马拉硫磷和拉硫磷和对硫磷中毒硫磷中毒疗效好；效好；乐果果则无无效效。2.慢性中毒者无效慢性中毒者无效 3.对骨骼肌作用骨骼肌作用显著，迅速控制肌著，迅速控制肌颤；对植物植物神神经系系统功能恢复功能恢复较差；差；对CNS中毒症状（昏中毒症状（昏迷）有一定改善作用。迷）有一定改善作用。 4.不能不能对抗体内抗体内积聚的聚的Ach的作用，的作用，应与阿托与阿托品合用品合用。