出血性疾病Hemorrhagic Diseasesn一、概念：体内止血机能发生障碍所致的异常情况，临床特征为紫癜，自发出血或过量出血。(hemostasis,spontaneous hemorr-age,long bleeding)1.1.正常血管内皮正常血管内皮完整光滑，不易激活因子完整光滑，不易激活因子，不，不易使血小板吸附和聚集；血液中又无因子易使血小板吸附和聚集；血液中又无因子，故，故不会启动内源或外源性凝血系统。不会启动内源或外源性凝血系统。 2. 2. 血流速度相对较快血流速度相对较快，即使血浆中有一些凝血，即使血浆中有一些凝血因子被激活，也会不断地被稀释运走。因子被激活，也会不断地被稀释运走。 3.3.单核吞单核吞噬系统作用噬系统作用清除促凝物质清除促凝物质4.4.生理性抗凝物质生理性抗凝物质AT、肝素、蛋白、肝素、蛋白C、TFPI5.5.血液中具有纤溶系统血液中具有纤溶系统 能促使纤维蛋白溶解能促使纤维蛋白溶解正常情况下，血流在血管内不凝固的原因正常情况下，血流在血管内不凝固的原因n三、凝血的“瀑布”机制：(coagulate cascade therapy)n凝血活酶nVitK依赖凝血因子n凝血过程的三个阶段n凝血酶的中心作用:产生纤维蛋白、激活，因子、增强因子和的活性、促进血小板聚集及释放、激活纤溶酶原、激活蛋白C系统nprothrombinase, vitK dependent factors 血小板第3因子凝血酶原激活物内凝系统内凝系统 外凝系统 a 组织因子入血 a a- Ca2+ a- a - Ca2+ TF PF3 a a- a - Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 a Ca2+ 纤维蛋白 纤维蛋白原 纤维蛋白 多聚体 单体 不溶于水的 血凝块 凝血酶原的激活示意图n 四、抗凝系统(natural anticoagulants)n 1.抗凝血活酶生成物质：因子以前的各种因子的抗体及其某些非特异性的巨大球蛋白。n 2.抗凝血酶物质：有AT-1_6种，AT-占总活性70%，它可使a、a、及KK灭活。促tPA释放。n 3.蛋白C系统：由PC、S、TM及APCI组成，PC、S为维生素K依赖蛋白，功能为灭活a、a及激活纤溶系统，抵抗或缺乏者出现易栓症。n 4.。组织因子途径抑制物（TFPI）：作用于a或a/TF复合物的抑制物，从而使抗 凝作用产生，TFPI主要由血管内皮细胞产生。n 5.肝素：多糖类，肥大细胞合成。它可使a、a灭活，与AT作用密切相关。低分子肝素。促tPA释放。n五、纤溶系统：(fibrinolytic system)n包括纤溶酶原及其抑制物，主要清除体内的纤维蛋白原及已生成的纤维蛋白，后者对血管内溶栓有较大意义。nPlasminogen, plasmin 纤溶系统活化示意图纤溶系统活化示意图n六：出血性疾病分类：六：出血性疾病分类：( classification of hemorrahgic disorders )n（一）血管壁功能的异常：（一）血管壁功能的异常：n 1.遗传性：毛细血管扩张症，先天性遗传性：毛细血管扩张症，先天性CTn 2.继发性：感染、中毒、药物等继发性：感染、中毒、药物等n 3.变态反应：过敏性紫癜变态反应：过敏性紫癜n 4.其它：单纯性紫癜其它：单纯性紫癜n（二）血小板异常：（二）血小板异常：n 1.血小板减少：血小板减少：ITP、TTP及继发于药物，感染等及继发于药物，感染等n 2.血小板增多：继发、原发性血小板增多症血小板增多：继发、原发性血小板增多症n 3.血小板功能异常：先天性，如血小板无力症、贮血小板功能异常：先天性，如血小板无力症、贮存池病；继发性存池病；继发性n（三）凝血异常：（三）凝血异常：n 1.先天性：血友病等先天性：血友病等n 2.获得性：肝病、维生素获得性：肝病、维生素K缺乏，凝血因子缺乏，凝血因子抗体。抗体。n 3.循环抗凝物增加及纤维蛋白溶解：肝素、循环抗凝物增加及纤维蛋白溶解：肝素、抗磷脂抗体，溶栓药物过量等抗磷脂抗体，溶栓药物过量等n（四）复合型止血机制异常：（四）复合型止血机制异常：vWD，DIC等等 七、出血性疾病的诊断 病史+体查，主要依赖实验室检查。 血友病的骨关节病变及颅内血肿arthropathy and intracranial hemorrhage in hemophilia八、出血性疾病的治疗1.预防： （1）遗传咨询 （2）对继发病因对因治疗，防止晚期及严重并发症 （3）避免使用特殊药物 （4）防意外、避免不必要手术、自我保护措施2.止血治疗： （1）局部止血 （2）替代治疗 （3）各种止血药n特发性血小板减少性紫癜（ITP）n idiopathic thrombocytopenia purpuraidiopathic thrombocytopenia purpuran一、定义及特点：是一种获得性自身免疫是一种获得性自身免疫性出血性疾病。性出血性疾病。n临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏出临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏出血，甚至颅内出血，出血风险随年龄而增加。血，甚至颅内出血，出血风险随年龄而增加。部分患者仅有血小板减少，没有出血症状。部分患者仅有血小板减少，没有出血症状。二 发病机理n病因还不全清楚发病机制发病机制体液和细胞体液和细胞免疫介导的免疫介导的巨核细胞数巨核细胞数量和质量异量和质量异常，血小板常，血小板生成不足生成不足体液和细胞体液和细胞免疫介导的免疫介导的血小板过度血小板过度破坏破坏(如：如：脾脏阻留血小板致血小板过度破坏)抗血小板自身抗体产生的过程抗血小板自身抗体产生的过程 活化的活化的ThTh细胞产生细胞产生IL-2IL-2 和和IFN-IFN-，促使，促使B B细胞增细胞增 殖和分化产生自身抗体殖和分化产生自身抗体vThTh细胞的细胞的T T细胞受体（细胞受体（TCRTCR） 随后与多肽随后与多肽-MHC-MHC复合物结复合物结 合，产生活化信号，上调合，产生活化信号，上调 CD154 CD154（CD40CD40配体），与配体），与 APC APC表面的表面的CD40CD40相互作用，相互作用， 导致共刺激活化的产生导致共刺激活化的产生v血小板糖蛋白被抗原递血小板糖蛋白被抗原递呈细胞（呈细胞（APCAPC）裂解为多）裂解为多肽并通过肽并通过MHCIIMHCII类分子表类分子表达于达于APCAPC细胞表面细胞表面platelet-associated autoantigenIgG antiplatelet antibody三、临床表现：起病，出血症状，其他。四、实验室检查：Pt降低、BT延长、CRT不良、束臂试验（+），凝血象：正常骨髓检查：巨核细胞增多或正常、有成熟障碍(产板巨小于30）PAIgG/C3增高，TPO正常溶血证据（Evans Syndrome）五.诊断要点： 血小板相关抗体血小板相关抗体(PAIg)(PAIg)检测简便经济检测简便经济, ,可以直接测可以直接测定血小板或血浆中的抗血小板自身抗体定血小板或血浆中的抗血小板自身抗体, ,但特异性差但特异性差, , 对对ITPITP诊断无帮助诊断无帮助 单克隆抗体特异性捕获血小板抗原试验单克隆抗体特异性捕获血小板抗原试验( ( Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assayassay，MAIPA),MAIPA),可检测针对血小板膜糖蛋白可检测针对血小板膜糖蛋白(GP)(GP)的特异性的特异性抗体，能区分免疫和非免疫性血小板减少（敏感性抗体，能区分免疫和非免疫性血小板减少（敏感性50-50-60%60%，特异性，特异性90%90%），有助于），有助于ITPITP诊断诊断 血小板生长因子（血小板生长因子（TPOTPO）水平检测）水平检测 区别血小板是生成减少区别血小板是生成减少（TPOTPO水平升高水平升高）还是破坏还是破坏增加（增加（TPOTPO水平正常），但不推荐将其作为常规检查水平正常），但不推荐将其作为常规检查 幽门螺杆菌（幽门螺杆菌（P P）检测）检测 由于普通人群由于普通人群HpHp的感染率高达的感染率高达42.9%-97.6%, 42.9%-97.6%, 故故其不能做为诊断的依据其不能做为诊断的依据, ,仅对那些治疗无反应的患者仅对那些治疗无反应的患者进行此项检查进行此项检查-一些难治性一些难治性ITPITP患者在进行根除患者在进行根除HPHP的治疗后血小板计数上升的治疗后血小板计数上升诊断要点诊断要点BBE EC CDDAA至少至少2次检查血次检查血小板计数减少，小板计数减少，血细胞形态无异血细胞形态无异常常脾脏一般不增大脾脏一般不增大骨髓检查：巨骨髓检查：巨核细胞数增多核细胞数增多或正常、有成或正常、有成熟障碍熟障碍。诊断诊断ITP的特的特殊实验室检查殊实验室检查须排除其他继须排除其他继发性血小板减发性血小板减少症少症先天性先天性先天性先天性血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少排除继发性排除继发性血小板减少血小板减少症症自身免疫性疾病自身免疫性疾病同种免疫性同种免疫性血小板减少血小板减少药物诱导的药物诱导的血小板减少血小板减少妊娠血小板减少妊娠血小板减少感染感染骨髓增生异常骨髓增生异常淋巴系统增殖性淋巴系统增殖性疾病疾病恶性血液病恶性血液病甲状腺疾病甲状腺疾病慢性肝病慢性肝病脾功能亢进脾功能亢进血小板消耗血小板消耗性减少性减少六：分型与分期持续性持续性ITP：指确诊后：指确诊后312个月血小板持续减少的个月血小板持续减少的ITP患者。患者。包括没有自发缓解的患者包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性慢性ITP：指血小板减少持续超过：指血小板减少持续超过12个月的个月的ITP患者。患者。重症重症ITP：指：指PLT10E9，且就诊时存在需要治疗的出血症状或，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血症状，且需要采用其他升高常规治疗中发生新的出血症状，且需要采用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。按疾病发生的按疾病发生的按疾病发生的按疾病发生的时间及其治疗时间及其治疗时间及其治疗时间及其治疗情况分期情况分期情况分期情况分期新诊断的新诊断的ITP：指确诊后：指确诊后3个月以内的个月以内的ITP患者。患者。难治性难治性ITP：指满足以下：指满足以下3个条件的患者：个条件的患者：1.脾切除后无效或者复发。脾切除后无效或者复发。2.仍需要治疗以降低出血危险。仍需要治疗以降低出血危险。3.除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为ITP。七、治疗：缓解率60-75%，死亡率1-2%(一)、一般治疗及支持治疗 , 输血及血小板输注 . 原发病的治疗或病因的消除。临床观察的指针。一、二线一、二线治疗失败治疗失败后治疗后治疗紧急紧急治疗治疗二线二线治疗治疗一线一线治疗治疗原则原则1.成人成人ITP患者患者PLT30E9/L，无出血表现，且不，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，发生出血从事增加患者出血危险的工作或活动，发生出血的危险性比较小的患者，可予观察和随访。的危险性比较小的患者，可予观察和随访。2.下述的危险因素增加出血风险：（下述的危险因素增加出血风险：（1）随着患者）随着患者年龄增加和患病时间延长，出血风险加大。（年龄增加和患病时间延长，出血风险加大。（2）血小板功能缺陷。（血小板功能缺陷。（3）凝血因子缺乏。（）凝血因子缺乏。（4）未）未被控制的高血压。（被控制的高血压。（5）外科手术或外伤。（）外科手术或外伤。（6）感染。（感染。（7）必须服用阿司匹林、非甾体类消炎药、）必须服用阿司匹林、非甾体类消炎药、华法林等抗凝药物。华法林等抗凝药物。3.若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗。下列临床过程中，血小如何，都应该积极治疗。下列临床过程中，血小板计数的参考值分别为：口腔科检查：板计数的参考值分别为：口腔科检查：20E9/L；拔牙或补牙：拔牙或补牙：30E9/L；小手术：；小手术：50E9/L；大手；大手术术80E9/L；自然分娩：；自然分娩：50E9/L；剖腹产：；剖腹产：80E9/L。ITPITP治疗治疗非药物治疗非药物治疗 1.1.患者健康教育患者健康教育出血严重者应注意休息，避免创伤。出血严重者应注意休息，避免创伤。 PBC20PBC50PBC5010109 9/L/L 4.4.有效地控制高血压有效地控制高血压指导指导ITPITP治疗的分层标准治疗的分层标准 ( (一一)BPC)BPC303010109 9/L,/L,无明显出血无明显出血 ( (二二)BPC30)BPC3010109 9/L,/L,有出血或有治疗要求者有出血或有治疗要求者 ( (三三)BPC10)BPC1010109 9/L,/L,严重出血或存在严重出血风险严重出血或存在严重出血风险 ( (四四) )激素治疗无效，激素治疗无效，BPC30BPC3010109 9/L,/L,有出血者有出血者 ( (脾切除后脾切除后/ /脾切除禁忌或拒绝脾切除禁忌或拒绝) ) 分层依据：中国分层依据：中国专家共识，英国诊治指南专家共识，英国诊治指南(二)新诊断新诊断ITP一线治疗一线治疗泼尼松剂量泼尼松剂量1.0mg/kgd510mg/d维持36个月大剂量地大剂量地大剂量地大剂量地米剂量米剂量米剂量米剂量40mg/d40mg/d4d400mg/kgd400mg/kgd5d1.0g/kgd1.0g/kgd12d糖皮质激素糖皮质激素注意不良反应注意不良反应IVIg冲击冲击注意适应症注意适应症(三)二线治疗（含切脾治疗）二线治疗（含切脾治疗）二线治疗（含切脾治疗）二线治疗（含切脾治疗）100150mg/d分23次口服5mg/kgd分2次口服375mg/m2，静滴qw4次感染感染 细胞因子细胞因子综合征综合征1.4mg/m2qw，36w400800mg/d，分23次口服1ug/kgd14d抗体，血栓抗体，血栓骨髓抑制骨髓抑制肝肾损害肝肾损害周围神经炎、周围神经炎、脱发、便秘脱发、便秘白细胞减少白细胞减少肝损肝损月经少月经少毛发增多毛发增多肝肾损害、肝肾损害、齿龈增生、齿龈增生、毛发增多毛发增多高血压、癫痫高血压、癫痫硫唑嘌呤硫唑嘌呤环孢素环孢素达那唑达那唑达那唑达那唑利妥昔利妥昔利妥昔利妥昔单抗单抗单抗单抗TPOTPO长春新碱长春新碱长春新碱长春新碱 (四)、急症处理 ： 适用于a.血小板低于20X109/L，b.出血严重，c.颅内出血，d.手术及分娩措施：1.血小板输注 2.IVIg 3.大剂量激素疗效判断无效（无效（N）治疗后治疗后治疗后治疗后PLT100E9/LPLT100E9/L且没有出血。且没有出血。且没有出血。且没有出血。治疗后治疗后治疗后治疗后PLTPLT30E9/L30E9/L或者血小板计数或者血小板计数或者血小板计数或者血小板计数增加不到基础值的增加不到基础值的增加不到基础值的增加不到基础值的2 2倍或者有出血。倍或者有出血。倍或者有出血。倍或者有出血。治疗后治疗后治疗后治疗后PLT30E9/LPLT30E9/L并且至少比基础并且至少比基础并且至少比基础并且至少比基础血小板计数增加血小板计数增加血小板计数增加血小板计数增加2 2倍，且没有出血。倍，且没有出血。倍，且没有出血。倍，且没有出血。有效（有效（有效（有效（R R）完全反应（完全反应（完全反应（完全反应（CRCR）CR或或R时，至少检测时，至少检测2次，间隔次，间隔7天。天。