高渗氯化钠溶液复苏的作用机制高渗氯化钠溶液复苏的作用机制浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军、陆远强概概 述述v高渗氯化钠溶液抗休克的机制：v提高血容量，改善微循环和淋巴微循环，提高局部组织器官的灌注和功能恢复v增加心肌细胞胞浆内钙的含量，增强心功能v激活中枢神经系统一个或多个部位，通过神经或体液因素影响心血管功能v促进休克后的免疫调理作用v此外，神经源反射机制、交感活动升高、激素释放、血液流动性增高、自发性动脉舒缩活动的再建等也起到积极的作用。一、扩充血容量一、扩充血容量v创伤失血性休克的重要病理生理改变之一，是细胞膜功能障碍引起细胞跨膜电位下降，Na和水由细胞外向细胞内转移，导致细胞水肿，细胞外液及血容量进一步减少 v高渗氯化钠溶液的扩容机制是由于7.5氯化钠可产生2400 mOsm/L的渗透压，相当于正常血浆渗透压的8倍v顺渗透梯度液体的快速流动而致血容量的增加是高渗氯化钠溶液复苏作用的最重要机制一、扩充血容量一、扩充血容量v通过外周静脉输入，25分钟后即可导致血Na浓度快速升高，大幅度提高血浆渗透压，建立了一跨膜渗透梯度，吸引细胞内水、组织间隙液体进入体循环，导致血容量扩张，起到“自身输液”的作用首先是红细胞、内皮细胞水分移出细胞外然后是组织间隙和组织细胞内水分移出一、扩充血容量一、扩充血容量v若按4 ml/kg输入7.5氯化钠溶液，血浆容量可扩张20，大约有400800 ml的组织间液和细胞内液进入血管v由于Na进入机体后可很快渗透到组织间隙，因而，高渗氯化钠溶液（HS）输入后扩容的作用持续时间较短一、扩充血容量一、扩充血容量vKramer等对失血性休克羊按4 ml/kg输注HSD，血浆渗透压由313 mmol/L上升至334 mmol/L，细胞内水分丧失6，血浆容量增加33v一般认为，细胞脱水不超过15属于生理可耐受范围，是安全的v扩容作用主要由其中的高渗氯化钠溶液（HS）引起的，右旋糖酐（Dextran）虽也是一种扩容剂，但效果远不如HS，右旋糖酐加入HS中的主要目的是通过其胶体渗透压维持并延长HS的扩容作用时间，相互发挥协同效应一、扩充血容量一、扩充血容量v高渗氯化钠溶液（HS）可通过减轻组织细胞水肿而发挥防治肺水肿、脑水肿等并发症的作用v合并脑水肿的失血性休克病人治疗中，脱水与输液是一对矛盾HS不仅可以扩容，而且能脱水，减轻脑水肿HS的脱水作用与甘露醇相似，但作用时间比甘露醇短HS还能扩容、利尿，改善肺通气，可以部分纠正扩容与脱水之间的矛盾，特别适合于合并脑外伤、脊髓休克的失血性休克病人二、改善微循环二、改善微循环 v严重失血导致多脏器功能障碍（MODS）的主要因素是持久的微循环障碍，进而组织细胞和器官的功能失常v复苏微循环是改善预后、预防多脏器功能障碍（MODS）的关键措施v直接作用：v高渗状态可使肿胀的血管内皮细胞皱缩，毛细血管内径恢复正常，从而降低流体静力压，舒通微循环，从而改善组织灌流Mazzoni等观察了HS对兔肌肉微循环血流量的影响，兔在10分钟内急性失血40，1小时后毛细血管直径缩小至正常值的（20.48.0），应用相当于失血量1/7的7.5氯化钠/6右旋糖酐70混合液（HSD），30分钟后毛细血管直径完全恢复正常对照组水平而输入等渗乳酸林格氏液（输液量相当于出血量的34倍），只能使毛细血管血流量得到暂时提高，而毛细血管管腔狭窄却无明显变化二、改善微循环二、改善微循环二、改善微循环二、改善微循环v直接作用：v高渗氯化钠溶液可直接松弛血管平滑肌，扩张小血管及毛细血管前括约肌，使外周阻力及微循环阻力降低，心输出量增加，有利于休克恢复二、改善微循环二、改善微循环v间接作用：v高渗氯化钠溶液能降低肾上腺素、去甲肾上腺素和血管紧张素浓度，解除血管痉挛，降低外周阻力而改善微循环二、改善微循环二、改善微循环vHSD能抑制中性粒细胞和血小板的黏附和聚集，降低血液黏稠度，加快血液流动，有利于改善微循环休克时，中性粒细胞附着于细静脉壁，形成毛细血管嵌塞，是引起难治性休克的重要因素7.5氯化钠溶液的高渗透压可引起中性粒细胞的皱缩，有利于中性粒细胞变形及在毛细血管中流动同时，由于右旋糖酐带负电荷，进入血液循环后可阻止带负电荷的中性粒细胞和血管内皮黏着此外，Behrman等也发现，右旋糖酐还能抑制血小板黏附性和聚集性，降低血液黏稠度，加快血液流动，有利于改善微循环，尤其对肺、肾微循环改善的效果更明显 三、改善淋巴微循环三、改善淋巴微循环v近年研究表明，低血容量性休克时不仅有血液循环紊乱，而且有淋巴微循环的障碍在休克期，淋巴管的重吸收、转运组织液及蛋白质的功能都受到了一定程度的损伤，其机制可能与休克期肠系膜微淋巴管自主收缩性降低和内皮细胞超微结构受损有关淋巴微循环障碍可能是休克期肠淋巴流量及其蛋白输出量降低的直接原因，而淋巴回流减少，又加重了全身有效循环血量的降低三、改善淋巴微循环三、改善淋巴微循环v牛春雨等为了探讨肠淋巴循环在高渗氯化钠溶液抗失血性休克中的机制，他们给两组休克大鼠分别输入7.5氯化钠溶液及等渗盐水，补液后两组大鼠的血压、肠淋巴流量及蛋白输出量均比休克期高，高渗氯化钠溶液组显著高于等渗盐水组，而且高渗氯化钠溶液组大鼠肠淋巴流量及蛋白输出量高于休克前水平v结果提示，高渗盐液的抗休克机制之一可能与其恢复肠淋巴流量及蛋白输出量、改善休克时肠淋巴循环障碍等有关三、改善淋巴微循环三、改善淋巴微循环v这可能与高渗氯化钠溶液调节血浆中儿茶酚胺、血管紧张素、前列环素等激素的水平有关，而这些激素的高低恰恰是微淋巴管自主收缩性改变的重要的体液因素v微淋巴管自主收缩性及自主收缩频率增高，是淋巴流量及其蛋白含量增加的有利条件，有助于休克的逆转 四、提高局部组织的灌注四、提高局部组织的灌注v已有很多研究表明，高渗氯化钠溶液复苏可有效地改善局部组织的血流灌注，从而减少失血性休克时各重要脏器的功能损害v这与输注高渗氯化钠溶液后的强力扩容和改善微循环等作用密切相关四、提高局部组织的灌注四、提高局部组织的灌注v多个研究表明，高渗液复苏能够恢复小肠的营养血流，从而有效防治小肠黏膜屏障损害、细菌移位和脏器衰竭vDiebel等采用猪的休克模型比较了高渗液和等渗液复苏对内脏黏膜血流和整个机体的作用动物放血至平均动脉压40 mmHg，持续1 h，然后用相等Na当量的乳酸林格氏液（LR）、7.5氯化钠（HS）或7.5氯化钠和6右旋糖酐混合液（HSD）分别复苏结果发现HS、HSD组的心搏输出量明显增加，高于LR组；两组的小肠黏膜血流量（IMBF）也迅速恢复，超过基线水平；而LR组尽管平均动脉压和心搏输出量达到了基线水平，但是IMBF持续减少，仅为基础水平的52四、提高局部组织的灌注四、提高局部组织的灌注vOzguc等通过大鼠实验发现，与乳酸林格氏液（LR）相比较，输注高渗氯化钠/右旋糖酐溶液（HSD）能减少低血压和肝组织血流灌注严重不足情况下的肝损害程度，这可能是由于高渗液改善肝微循环灌注，从而提高肝细胞的能量状态和功能四、提高局部组织的灌注四、提高局部组织的灌注vKreimeier等比较7.2氯化钠（HSS）、10右旋糖酐60（HDS）及7.2氯化钠和10右旋糖酐60混合液（HHS）对出血性休克动物的局部血流影响复苏5分钟后，三组动物的心输出量和血压明显上升HHS治疗组的双肾、胃黏膜、小肠、结肠、胰腺的局部血流完全恢复，心肌、脑、骨骼肌的局部血流超过基线水平HSS治疗组对于全身的血流动力学反应与HHS组相同，但胃黏膜、小肠、胰腺及双肾的局部血流量低于HHS组HDS治疗组，心搏量、心肌及双肾的血流量明显减少v因此，作者认为高渗高张混合液是创伤病人院前复苏提高组织灌流的最有效措施四、提高局部组织的灌注四、提高局部组织的灌注vChiara等建立猪失血性休克模型，在颈动脉和肺动脉置管监测，并在腹主动脉、肠系膜上动脉、右肾动脉、肠系膜上静脉、右肾静脉放置探测器，通过比较等渗盐水、右旋糖苷、高渗氯化钠溶液的复苏效果，发现小剂量高渗氯化钠液复苏更有助于组织器官的血流灌注和氧输送能力的恢复Chiara O，et alCrit Care Med，2003，31（7）：1915-1922 四、提高局部组织的灌注四、提高局部组织的灌注vGurfinkel等通过比较高渗氯化钠溶液和等渗盐水对失血性休克大鼠的复苏效果，发现高渗氯化钠复苏能明显地改善组织器官的血流灌注和氧供，减轻全身和肺部的炎症反应Gurfinkel V，et alJ Trauma，2003，54（6）：1137-1145五、改善心功能五、改善心功能v在离体心脏实验中发现，灌注液渗透压在280320 mmol/L时，心室舒张末压和心输出量随渗透压的升高而增加，但渗透压高于360 mmol/L时，各项指标反而降低v这表明，一定浓度范围内的高渗溶液可增强心肌收缩力，当超过某一浓度时，反而抑制心肌的收缩力v高渗溶液的这种心脏效应不受交感神经阻滞的影响，静脉或动脉注射具有同样的效果，说明高渗溶液是直接作用于心肌细胞五、改善心功能五、改善心功能v高渗溶液增强心肌收缩力的机制尚未完全明了v离体心脏试验中，高渗溶液增强心肌收缩力的机理可能如下：细胞外渗透压的升高使心肌细胞膜张力增高，激活离子通道，细胞膜对Ca2的通透性增加，胞浆内Ca2含量升高高渗溶液输入后引起心肌细胞脱水，加之血浆高浓度的Na，使细胞内Na负荷增加，刺激细胞膜的Na- Ca2交换过程，心肌细胞摄Ca2增加v同时，Horton等也发现，高渗溶液可降低血清中心肌抑制因子的含量以增强心肌收缩功能五、改善心功能五、改善心功能v但是，Ogino等的研究表明，高渗溶液并不能增强失血性休克时心脏的舒张能力六、高渗六、高渗- -肺肺- -迷走神经效应迷走神经效应v有人认为，受迷走神经支配的肺-迷走神经效应在高渗溶液抗休克的过程中有一定的作用，其机理可能是通过其中的高渗盐刺激肺门血管床内一种特异性的“高容积渗克分子感受器”，该感受器受刺激产生神经冲动，通过迷走神经传入纤维至中枢神经系统的血管运动中枢，反射性地改善体循环的血流动力学六、高渗六、高渗- -肺肺- -迷走神经效应迷走神经效应v但对此仍有较大争议，Hands等则认为肺内的渗透压感受器对高渗溶液所致的血流动力学效应并不十分重要，只要能使血浆渗透压较基础水平升高25 mOsm/L，在血管系统的任何部位输注高渗溶液，都可刺激渗透压感受器产生相同的血流动力学效应v因而，目前认为肺脏在高渗溶液抗休克过程中的作用并不重要七、激活中枢神经系统七、激活中枢神经系统v有证据表明，高渗溶液可使中枢神经系统一个或多个部位激活，通过神经或体液因素影响心血管功能v第三脑室前腹侧区（AV3V）在高渗溶液抗休克过程中的作用逐渐明确AV3V区具有调节血压、渗透压和体液平衡的功能，破坏AV3V区，高渗液引起的升压效应减弱这是由于AV3V区的损害，使参与体液调节的通路中断，从而影响到高渗溶液抗休克的效果七、激活中枢神经系统七、激活中枢神经系统v清醒大鼠脑室内注射高渗盐水，血浆加压素含量持续升高，注射等渗盐水则无明显变化，而血浆加压素对维持血压有一定的作用v中枢血管紧张素能系统也参与高渗溶液的抗休克作用 七、激活中枢神经系统七、激活中枢神经系统v此外，高渗溶液还可增加脑血流量，明显减轻水肿，降低颅内压及改善脑氧输送，改善创伤性脑损伤后中性粒细胞的早期活性，减轻缺血-再灌注后延迟的神经损伤八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能 vRotstein在一组统计资料显示：创伤性休克早期48小时内的死亡原因中，中枢神经系统的直接损伤占40，出血占55，多脏器功能衰竭占12创伤7日后的死亡原因中，多脏器功能衰竭占61，出血则为0，中枢神经系统损伤占39这种创伤后期多脏器功能衰竭成为死亡的主要原因的现象称二次打击学说v进一步研究证明，失血性休克后期的多脏器功能衰竭与免疫机制有关八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能v如果说早期研究发现高渗氯化钠溶液有扩容作用的话，近年来更多的研究是关于高渗氯化钠溶液抗休克的免疫机制八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能v高渗盐溶液可在体外恢复被PGE2抑制的T细胞功能创伤、出血时，因PCE2浓度增高，人体免疫力下降，体外培养的T细胞，加以PGE2（10 ngml）培养1 h，T细胞功能下降30，而如果加以高渗盐，则T细胞功能可恢复至正常水平八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能v在整体动物实验水平上，也观察到高渗盐溶液提高细胞免疫力作用，使机体抵抗感染的能力增强 通过BALBC小鼠放血，使其MAP至35 mmHg，一组应用失血量3倍的乳酸林格氏液复苏，另一组应用高渗盐溶液复苏，24小时后，用高渗盐溶液复苏者细胞免疫明显增强取BALBC小鼠，开腹，刺穿结肠，一组应用高渗盐溶液复苏，另一组应用乳酸林格氏液复苏，几天后血培养发现用乳酸林格氏溶液复苏的动物，血培养细菌阳性率为77，而用高渗盐溶液复苏的动物，血培养细菌阳性率为44八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能v抑制休克早期中性粒细胞的激活，从而防止因中性粒细胞的激活导致多脏器功能衰竭Zallen等报道，高渗盐溶液复苏失血性休克病人时，可以阻止中性粒细胞的激活及通过肠淋巴途径迁移，能抑制内皮细胞表达细胞间黏附分子1（ICAM-1），而后者参与中性粒细胞穿过毛细血管壁至炎症部位乳酸林格氏液复苏失血性休克时，不仅可激活中性粒细胞，且可增强内皮细胞表达ICAM-1，因此易发生肺损伤及多脏器功能衰竭八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能vDeitch等建立创伤失血性休克大鼠模型，通过比较不同液体复苏对中性粒细胞CD11b/CD18和L-选择素表达水平的影响，显示高渗氯化钠溶液复苏能抑制创伤失血性休克后中性粒细胞的激活Deitch EA，et alShock，2003，19（4）：328-333八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能vYada-Langui等发现，相比于大量林格氏液（LR）复苏，高渗氯化钠（HS）复苏或LR复苏合用已酮可可碱（25 mg/kg）可减少微循环中多形核白细胞（PMN）和血管内皮细胞的粘附，从而减少PMN的浸润和激活，改善微循环和减少肺损伤主要监测指标：MPO（髓过氧化物酶）、ICAM-1（细胞间粘附分子-1）、微循环血流（多普勒流速计）、长度为100 mm的小静脉中与血管内皮黏附的PMN数Yada-Langui MM，et alExp Biol Med，2004，229（7）：684-693 八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能vMurao等发现高渗氯化钠溶液复苏能抑制中性粒细胞的激活，从而减轻失血性休克后的肺损伤，其作用机制可能与高渗氯化钠液提高血钠浓度有关，并通过对比实验显示：高渗氯化钠溶液复苏的剂量在6 ml/kg以上，能更有效地减轻失血性休克后的肺损伤Murao Y，et alShock，2003，20（1）：29-34八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能v高渗氯化钠溶液复苏对肺泡巨噬细胞具有免疫调理作用vPowers等对失血性休克大鼠进行高渗氯化钠溶液复苏，发现高渗氯化钠溶液复苏可抑制肺泡巨噬细胞产生TNF-，并促进IL-10的生成，这证实高渗氯化钠溶液能上调肺泡巨噬细胞的抗炎效应，从而减轻休克/复苏后的肺损伤Powers KA，et alSurgery，2003，134（2）：312-318八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能vHomma等发现，与乳酸林格氏液（RL）复苏相比较，小剂量HS复苏能抑制创伤失血性休克大鼠的中性粒细胞激活，有效地恢复红细胞的变形能力，并减轻了休克/复苏后的肺和肠道损伤。 Homma H，et alJ Trauma，2005，59（2）：266-272 八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能v临床实验也证实了这一点：vRizoli SB，et alThe immunomodulatory effects of hypertonic saline resuscitation in patients sustaining traumatic hemorrhagic shock：a randomized，controlled，double-blinded trialAnn Surg，2006，243（1）：47-57 八、休克后的免疫调理功能八、休克后的免疫调理功能v此外，失血性休克时肠黏膜的免疫屏障功能受损，肠道细菌易位，激活炎性介质，也是引起创伤失血后肺损伤及多脏器功能衰竭的原因之一vAssalia等发现，高渗盐溶液能显著抑制大鼠失血性休克时肠道细菌的易位，因而，能抑制或减轻失血性休克的死亡率及细菌易位所导致的多脏器损伤九、减轻九、减轻IRIIRI的炎症反应和组织损伤的炎症反应和组织损伤vOzguc等通过低血容量大鼠的肝缺血/再灌注（肝门部闭塞）模型表明，相比于其他液体复苏，高渗高张溶液复苏能明显减轻肝缺血/再灌注后的组织损伤Ozguc H，et alShock.2003，19（4）：383-7九、减轻九、减轻IRIIRI的炎症反应和组织损的炎症反应和组织损伤伤vMurao等通过BALB/c小鼠失血性休克模型表明，高渗氯化钠溶液复苏能减少失血性休克后小肠的细胞凋亡和组织损害Murao Y，et alShock，2003，20（1）：23-28九、减轻九、减轻IRIIRI的炎症反应和组织损的炎症反应和组织损伤伤v此外，Attuwaybi等通过大鼠的肠道缺血/再灌注（肠系膜上动脉闭塞）模型表明，高渗氯化钠溶液复苏能明显减轻肠道缺血/再灌注后的炎症和组织损伤，改善肠道的运输能力，其机制部分可能是由于诱导产生血红素氧合酶-1（HO-1）主要监测指标：肠道的运输能力、HO-1、可诱导性NO合成酶、MPO、肠黏膜损害情况Attuwaybi B，et alJ Trauma，2004，56（4）：749-758vHS的免疫调理作用和减轻减轻IRIIRI的炎症反应的炎症反应和组织损伤和组织损伤v剂量？剂量？十、其他十、其他vHSD对创伤失血性休克时出现的酸中毒有明显的缓冲作用，使pH值迅速恢复至正常水平，降低组织的氧耗，提高组织的氧摄取，减轻组织缺氧及细胞水肿