第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学Pharmacodynamics- 药物基本作用药物基本作用- 药物量效关系药物量效关系- 药物作用机制药物作用机制- 药物与受体相互作用药物与受体相互作用研究研究药物对机体药物对机体的作用：从不同水平的作用：从不同水平(整体整体分子分子)阐明药物作用及其机制，为指导临床合理选用阐明药物作用及其机制，为指导临床合理选用药物并尽可能减少毒药物并尽可能减少毒/副作用提供理论依据副作用提供理论依据1药物效应动力学(6)血管收缩血管收缩心率加快心率加快血压升高血压升高 去甲肾上去甲肾上腺素腺素(NE) -R 药物作用和药理效应药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect)药物作用药物作用 对机体对机体/细胞的初始反应细胞的初始反应 - 特异性特异性 (Specificity) 构型、电荷、分子大小等构型、电荷、分子大小等药理效应药理效应 引起的机体变化引起的机体变化 (功能功能/形态的改变形态的改变) 兴奋兴奋 (Excitation) 功能增强功能增强 抑制抑制 (Inhibition) 功能降功能降低低 - 选择性选择性 (Selectivity)一、药物基本作用一、药物基本作用作用机制作用机制因因果果2药物效应动力学(6)阿托品阿托品M-R - Glands - Eye - Smooth muscle - Heart - Blood vessel阻断阻断 Organs Selectivity(Atropine)一定剂量下的给定药物只对一定剂量下的给定药物只对某些器官某些器官/组织组织/病原体发生病原体发生明显的作用：取决于药物明显的作用：取决于药物/受受体的体内分布、组织细胞的体的体内分布、组织细胞的结构及其生化功能等差异结构及其生化功能等差异选择性高选择性高意味着靶点专意味着靶点专一，效应范围窄，能特一，效应范围窄，能特异性影响机体局部；反异性影响机体局部；反之为之为选择性低选择性低，是产生，是产生药物毒药物毒/副作用的基础副作用的基础抑制抑制3药物效应动力学(6)口干口干唾液分泌唾液分泌 扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌心率心率 解除迷走神经解除迷走神经对心脏的抑制对心脏的抑制 解痉解痉内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛阿阿 托托 品品 (Atropine) M-R阻断药阻断药 副作用副作用 (Side effect) 治疗剂量下治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用出现的与治疗目的无关的作用4药物效应动力学(6) 毒性反应毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大用量过大/过久过久(蓄积蓄积)对机体功能对机体功能/形态产生损害形态产生损害 = = 药理效应的进一步增强药理效应的进一步增强/延续延续 - 急性毒性急性毒性 (Acute toxicity) 短期内剂量过大所致，主要损害循环、呼吸及短期内剂量过大所致，主要损害循环、呼吸及 神经系统功能，可危及生命神经系统功能，可危及生命- 慢性毒性慢性毒性 (Chronic toxicity) 长期用药使体内过量蓄积所致，常损害肝、肾、长期用药使体内过量蓄积所致，常损害肝、肾、 造血器官及内分泌等器官功能造血器官及内分泌等器官功能- 致畸胎致畸胎 (Teratogenesis) - 致癌致癌 (Carcinogenesis) - 致突变致突变 (Mutagenesis)特殊毒性特殊毒性5药物效应动力学(6) 后遗效应后遗效应 (After/residual effect) 停药后血药浓度下降至阈浓度时停药后血药浓度下降至阈浓度时 仍然残存的药理效应仍然残存的药理效应- 苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦- 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素 肾上腺皮质功能低下，肾上腺皮质功能低下， 可持续数月可持续数月 停药反应停药反应 (Withdrawal reaction) 长期用药后突然停药出现的原有疾病长期用药后突然停药出现的原有疾病 加重，也称反跳加重，也称反跳 (Rebound reaction)- 长期服用可乐定时，停药次日血压即急剧升高长期服用可乐定时，停药次日血压即急剧升高6药物效应动力学(6) 变态反应变态反应 (Allergy) 药物引发的病理性免疫反应药物引发的病理性免疫反应 仅见于少数特异质病人仅见于少数特异质病人 很小量即可引起很小量即可引起 特异质反应特异质反应 (idiosyncrasy) 特异质病人对某种药物反应异常增高特异质病人对某种药物反应异常增高- 遗传性遗传性葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G-6-PD) 缺乏者缺乏者(0.05%)服用磺胺后可致溶血服用磺胺后可致溶血- 初次使用青霉素可能导致过敏性休克初次使用青霉素可能导致过敏性休克7药物效应动力学(6)二、药物量效关系二、药物量效关系Dose-effect Relationship- 药物剂量药物剂量/血药浓度与其药理效应之间存在有一定的血药浓度与其药理效应之间存在有一定的 相关联系，为药理学核心概念之一相关联系，为药理学核心概念之一- 以效应强度为纵坐标、药物剂量以效应强度为纵坐标、药物剂量/血药浓度为横坐标血药浓度为横坐标 绘图，可得特定药物的绘图，可得特定药物的量效曲线量效曲线(dose-effect curve)直方双曲线直方双曲线对称对称S S型曲线型曲线8药物效应动力学(6)- 量反应量反应(graded response) 药理效应的强弱药理效应的强弱呈连续增减的量变呈连续增减的量变，可用，可用 具体数量或最大反应的百分率来表示具体数量或最大反应的百分率来表示- 质反应质反应(all-or-none or quantal response) 药理效应仅表现为阳性药理效应仅表现为阳性/阴性、有效阴性、有效/无效、无效、 存活存活/死亡等死亡等(必须用多个样本以必须用多个样本以阳性率阳性率表示表示) 量反应与质反应量反应与质反应9药物效应动力学(6) 量反应量效曲线的分析量反应量效曲线的分析effect(% of maximal responses)100500Log CEC50斜率斜率(slope)效能效能(efficacy) = 最大效应最大效应(Emax)阈浓度阈浓度/剂量剂量 = 能引起能引起效应的最小药量效应的最小药量/浓度浓度效价强度效价强度(potency)能引起等效反应能引起等效反应(usu. 50% Emax)的相对剂量的相对剂量/浓度浓度10药物效应动力学(6)半数中毒量半数中毒量 (TD50或或TC50) 产生毒性反应剂量的产生毒性反应剂量的50% 半数致死量半数致死量 (LD50或或LC50) 引起死亡剂量的引起死亡剂量的50%安全范围安全范围 (Safety range) ED95和和TD5之间的范围之间的范围11药物效应动力学(6)12治疗指数治疗指数 Therapeutic Index (TI)表示药物的表示药物的相对相对安全性安全性效效应 死亡死亡 治治疗指数指数 likely to be used as LD5ED95 or even LD1ED9912药物效应动力学(6)- 改变理、化条件改变理、化条件(非特异性非特异性) - 参与参与/干扰细胞内物质代谢干扰细胞内物质代谢(补剂补剂/抗代谢药抗代谢药)- 影响生理物质转运、递质释放或激素分泌影响生理物质转运、递质释放或激素分泌- 改变酶的活性改变酶的活性 - 作用于膜离子通道作用于膜离子通道 - 影响核酸代谢影响核酸代谢 - 干扰免疫功能干扰免疫功能- 作用于受体作用于受体(因因药药物物种种类类而而异异)药药物物可可通通过过多多种种方方式式发发挥挥其其作作用用三、药物作用机制三、药物作用机制Mechanisms of Drug Action为大多为大多药物与机体大分子药物与机体大分子结合及作用结合及作用的部位，几乎的部位，几乎涉及代谢过程所有环节涉及代谢过程所有环节(器器官官分子水平分子水平)，包括酶、，包括酶、受体受体、离子通道、核酸、离子通道、核酸、载体、免疫系统和基因等载体、免疫系统和基因等靶点靶点(target)13药物效应动力学(6)四、药物与受体相互作用四、药物与受体相互作用Interaction of Drug and Receptor = 细胞上任何能与配体细胞上任何能与配体/药物结合进而产生特定药物结合进而产生特定生理生理/药理效应的大分子药理效应的大分子Paul Ehrlich1854-1915 1908 NP in Med./Phys.Originally named as “side chains”, i.e. any (larger) molecule in a cell to which a ligand binds to produce its effect.14药物效应动力学(6)信息放大系统生理、药理学反应药物和特异性受体的结合方式药物和特异性受体的结合方式 - ionic bonds - hydrogen bonds - van der Waals forces - covalent bondsReceptor 药物药物(内源性内源性)配体配体general characteristics- 细胞膜细胞膜/内的功能蛋白内的功能蛋白- 可识别可识别/结合微量化学物质结合微量化学物质 - 能介导细胞信号的传导能介导细胞信号的传导15药物效应动力学(6)- 高敏感性高敏感性(Sensitivity) 受体分子含量极微受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织组织) - 高特异性高特异性(Specificity) - 高亲和力高亲和力(Affinity) 1pmol1nmol/L浓度配浓度配体体 即可引起效应即可引起效应(=作用强度作用强度)- 饱和性饱和性(Saturable) 与有效受体数量有关与有效受体数量有关 - 可逆性可逆性(Reversible) 结合后可解离或可置换结合后可解离或可置换 受体的特性受体的特性 16药物效应动力学(6) 受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系：受体结合量与效应的关系： D + R DR E 受体总量受体总量RT = R + DR， 故故： DR D RT KD + D DR DRKD (解离常数解离常数) =反应平衡时：反应平衡时：=(cf. p33)17药物效应动力学(6) E DR D Emax RT KD+D=D = 0 效应为效应为 0 D KD DR / R T = 100%， 达最大效应达最大效应 DR / RT = 50% 即即EC50时，时，KD = D 受体相对结合量受体相对结合量(DR / RT)决决定效应的相对强弱定效应的相对强弱(E / Emax) EC50时的药物浓度值，与药物时的药物浓度值，与药物-受体之间的亲和力成受体之间的亲和力成反比反比18药物效应动力学(6)100% 0DRRT E Emax= 药物的内在活性药物的内在活性(Intrinsic activity, ) 激活激活受体的能力受体的能力 效能效能不同药物的效能比较不同药物的效能比较 (cf. Fig. 3-5) - KD相等时，效应强度与相等时，效应强度与 正相关正相关 - 相等时，效应强度与相等时，效应强度与KD反相关反相关19药物效应动力学(6) 作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类 - full agonist = 100- partial agonist 0% 100% 激动药激动药 (Agonist) 与受体有亲和力并具有相应的内在活性与受体有亲和力并具有相应的内在活性与完全激动药并用时与完全激动药并用时可拮抗可拮抗其部分效其部分效应应(eg. morphine : pentazocin)20药物效应动力学(6) 拮抗药拮抗药 (Antagonist) 与受体有亲和力但无内在活性与受体有亲和力但无内在活性 ( = 0) 本身无作用，但占据受体而拮抗激动药本身无作用，但占据受体而拮抗激动药- 竞争性拮抗药竞争性拮抗药 与激动药竞争同一受体，与激动药竞争同一受体，可逆性结合可逆性结合 降低其亲和力，但不改变其内在活性降低其亲和力，但不改变其内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移增加激动药剂量后量效曲线平行右移- 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 与激动药的同一受体与激动药的同一受体结合牢固结合牢固、分解慢或、分解慢或 不可逆、或作用于相互关联的不同受体不可逆、或作用于相互关联的不同受体 激动药的亲和力和内在活性均降低激动药的亲和力和内在活性均降低 增加剂量也不能恢复到无拮抗的增加剂量也不能恢复到无拮抗的Emax21药物效应动力学(6)激动药激动药 Log C 最大效应（最大效应（%） 竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 拮抗药对激动药量效曲线的影响拮抗药对激动药量效曲线的影响 亲和力亲和力 (KD ) (Emax)不变不变亲和力亲和力 、 22药物效应动力学(6)- Ligand gated ion channels (ionotropic) (配体门控配体门控)离子通道型受体离子通道型受体- Intracellular receptors 细胞细胞(核核)内受体内受体- G-protein-coupled receptors, GPCR G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体- Tyrosine kinase receptors 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体五、受体类型五、受体类型 (Receptor classes)23药物效应动力学(6)- 25个亚单位个亚单位/肽链组成，肽链组成， 反复跨越反复跨越(细胞细胞)膜膜 (门控门控)离子通道型受体离子通道型受体- 配体配体：ACh、GABA、 兴奋性兴奋性AA (Gly, Glu, Asp)受体活化受体活化离子通道开放离子通道开放/关闭关闭膜去极化膜去极化/超极化超极化变构变构烟碱烟碱/乙酰乙酰胆碱受体胆碱受体24药物效应动力学(6)Effect 细胞内细胞内/核受体核受体 配体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、配体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit. A/D配体配体-受体作用于细胞核受体作用于细胞核内，本质为转录因子内，本质为转录因子25药物效应动力学(6)- 数量数量最多，其作用需要有最多，其作用需要有G-蛋白蛋白参与参与- 七个七个 -螺旋组成的单一肽链反复跨膜螺旋组成的单一肽链反复跨膜 - NH2-端端识别配体，识别配体，COO-端参与信号转导端参与信号转导- 细胞内具有特定的细胞内具有特定的G-蛋白结合区蛋白结合区 G-蛋白耦联受体蛋白耦联受体26药物效应动力学(6)G-Protein-mediated effect of an agonist= GTP结合调节结合调节蛋白，即胞质侧蛋白，即胞质侧的的异源三聚体异源三聚体能与能与GDP/GTP可逆结合并具有可逆结合并具有GTP酶活性酶活性27药物效应动力学(6) 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体配体：胰岛素及多种生长因子配体：胰岛素及多种生长因子配体与受体外段结合配体与受体外段结合 受体受体-Tyr磷酸化磷酸化 Tyr激酶活化激酶活化激活其他蛋白激酶激活其他蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 引发生长引发生长/分化效应分化效应 变构变构底物底物-Tyr磷酸化磷酸化双重磷酸化效应双重磷酸化效应28药物效应动力学(6)六、第二信使六、第二信使 (Second Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统、增加细胞内通过膜上的信号系统、增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用第二信使的浓度而发挥作用well-established second messengers - cAMP / cGMP - Calcium & IP3 (三磷酸肌醇三磷酸肌醇) - DAG (二酯酰甘油二酯酰甘油)29药物效应动力学(6)七、受体的调节七、受体的调节 (Regulation of Receptors) 脱敏脱敏 (desensitization) 长期使用激动药后反应性下降长期使用激动药后反应性下降维持机体内环境的稳定维持机体内环境的稳定- 特异性脱敏特异性脱敏 仅对某类激动药脱敏仅对某类激动药脱敏 机制机制 受体磷酸化受体磷酸化 / 受体内移受体内移- 非特异性脱敏非特异性脱敏 对某类激动药脱敏后导致对其它对某类激动药脱敏后导致对其它 受体激动药的反应性也下降受体激动药的反应性也下降 机制机制 受体具有共同的反馈调节机制受体具有共同的反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被信号传导通路某共同环节被调节调节 增敏增敏 (hypersensitization) 长期使用拮抗药后反应性增强长期使用拮抗药后反应性增强 30药物效应动力学(6)八、药物与受体相互作用学说八、药物与受体相互作用学说 占领学说占领学说 (occupation theory)- 药物与受体的结合如同药物与受体的结合如同锁锁-钥钥关系关系- 激动药占领并激活受体、进而引发药理激动药占领并激活受体、进而引发药理 效应；效应强度与其占领的受体数量成效应；效应强度与其占领的受体数量成 正比，受体全部被占领时呈正比，受体全部被占领时呈Emax- 拮抗药占领但不激活受体，同时能妨碍拮抗药占领但不激活受体，同时能妨碍 激动药的作用激动药的作用A.J. Clark 1885-194131药物效应动力学(6) 变构学说变构学说 (allosteric theory) two-state model theory- 受体可发生塑性形变而具有活化和静息受体可发生塑性形变而具有活化和静息 两种互变构态两种互变构态- 激动药与活化态受体结合可引发生物激动药与活化态受体结合可引发生物 效应，并促进静息态向活化态转化效应，并促进静息态向活化态转化- 拮抗药与静息态受体结合不引发生物拮抗药与静息态受体结合不引发生物 效应，同时促进活化态向静息态转化效应，同时促进活化态向静息态转化- 部分激动药可同时与活化态和静息态部分激动药可同时与活化态和静息态 受体结合，故可引发弱的生物效应受体结合，故可引发弱的生物效应(自学自学)32药物效应动力学(6) 浮动组装学说浮动组装学说 (float-assembly theory)- 受体由悬浮于生物膜上的若干亚基组合受体由悬浮于生物膜上的若干亚基组合 而成，静息时彼此松散结合无活性而成，静息时彼此松散结合无活性- 药物接近生物膜时可通过诱导、吸引而药物接近生物膜时可通过诱导、吸引而 促进受体组装并与之结合促进受体组装并与之结合- 受体的空间结构呈多态且数量可变，并受体的空间结构呈多态且数量可变，并 可在生理、病理或药物等因素的作用下可在生理、病理或药物等因素的作用下 改变其亲和力和效应改变其亲和力和效应- 长期使用拮抗药可使受体增多、亲和力长期使用拮抗药可使受体增多、亲和力 加大而效应增强，是为向上调节加大而效应增强，是为向上调节(反跳反跳)； 长期使用激动药则可使受体减少而降低长期使用激动药则可使受体减少而降低 效应，是为向下调节效应，是为向下调节(耐受性耐受性)(自学自学)33药物效应动力学(6)drug action pharmacological effectadverse reaction dose-effect relationshipgraded response minimal effective doseefficacy (Emax) potencyreceptor intrinsic activity ( )ligand KDagonist antagonistmedian effective dose (ED50)median lethal dose (LD50)G protein-coupled receptorsligand-gated ion channel receptorspharmacodynamics要求掌握的名词概念要求掌握的名词概念34药物效应动力学(6)药物效应动力学(6)