第十五章第十五章 疾病预后证据的疾病预后证据的循证评价与应用循证评价与应用第一节第一节 预后证据在临床实践中预后证据在临床实践中的作用与价值的作用与价值 一、预后（一、预后（PrognosisPrognosis）的概念）的概念 疾病的疾病的预后预后，指的是患者患病后，从发病，指的是患者患病后，从发病到最终结局到最终结局（痊愈、病残或死亡痊愈、病残或死亡）的全过程中，的全过程中，根据患者的具体病情等实际情况，事前对结局根据患者的具体病情等实际情况，事前对结局事件的预测。通常用概率值表示。事件的预测。通常用概率值表示。预预后后研研究究就就是是关关于于对对疾疾病病各各种种结结局局发发生生概概率率及及其其影响因素的研究。影响因素的研究。 它涉及到：它涉及到：（1）将发生什么结果（定性）；）将发生什么结果（定性）；（2）发生不良结局的可能性有多大（定量）；）发生不良结局的可能性有多大（定量）；（3）什么时候会发生（定时）；）什么时候会发生（定时）；（4）哪些因素与预后结局有关。）哪些因素与预后结局有关。二、查找预后证据的目的二、查找预后证据的目的1.了了解解疾疾病病对对患患者者的的危危害害性性（如如疾疾病病的的自自愈愈性性、致致死死性性、致致伤伤残残性性、致致并并发发症症、后后遗遗症症的的概概率率等），从而帮助医疗决策。等），从而帮助医疗决策。2.探探讨讨影影响响预预后后的的因因素素（如如年年龄龄、病病情情、并并发发症症等等），为采取有效措施改善预后提供依据。为采取有效措施改善预后提供依据。3.探讨改善预后的具体措施。探讨改善预后的具体措施。三、分析与评价预后证据的作用与价值三、分析与评价预后证据的作用与价值1.掌握有关疾病预后结局事件的准确证据，有利掌握有关疾病预后结局事件的准确证据，有利于对有关疾病进行预后判断于对有关疾病进行预后判断。2.预后证据质量取决于科学的研究设计与预后证据质量取决于科学的研究设计与方法。因此，在分析和评价的时候，要用方法。因此，在分析和评价的时候，要用好临床流行病学的知识与方法。好临床流行病学的知识与方法。3.分析与评价预后证据的目的，在于指导分析与评价预后证据的目的，在于指导医生面临患者的实际问题，应用有关影响医生面临患者的实际问题，应用有关影响预后的预后的“证据证据”，进行改善患者预后的循，进行改善患者预后的循证医疗决策。证医疗决策。第二节第二节 疾病预后研究证据疾病预后研究证据及其特征及其特征一、疾病预后的时态特点一、疾病预后的时态特点（ 一一 ） 疾疾 病病 的的 自自 然然 史史 （ Natural Natural historyhistory） 它它是是指指在在不不给给任任何何治治疗疗或或干干预预措措施施的的情情况况下下，疾疾病病从从发发生生、发发展展到到结结局局的的整整个个过程过程。它可以粗略地分为以下四个阶段：它可以粗略地分为以下四个阶段：1.生物学发病期生物学发病期（biologic onset） 各各种种致致病病因因素素相相互互作作用用，引引起起机机体体有有关关器器官官、组组织织的的生生物物学学反反应应性性病病变变，这这时时一一般般仅仅仅仅是是一一些些微微观观上上的的变变化化，如如分分子子细细胞胞水水平平的的改改变变或或组组织织学学上上的的细细微微改改变变，患患者者无无任任何何症状，一般临床上的检查方法也难以发现。症状，一般临床上的检查方法也难以发现。2.亚临床期亚临床期（ subclinical stage ） 这这一一时时期期机机体体相相应应系系统统、器器官官或或组组织织的的损损害害逐逐渐渐加加重重，但但患患者者一一般般尚尚未未出出现现病病症症或或仅仅有有些些轻轻微微的的症症状状、体体征征、常常被被忽忽略略。不不过过如如采采用用一一些些敏敏感感度度高高的的特特异异检检查查，则则可能发现疾病引起的改变。可能发现疾病引起的改变。3.临床期临床期（clinical stage ） 患患者者出出现现明明显显的的临临床床症症状状与与体体征征，自自动动到到医医院院就就诊诊，因因此此，医医院院的的临临床床医医师师接接触最多的是这一时期的患者。触最多的是这一时期的患者。4.转归（结局）（转归（结局）（outcome） 不不同同的的疾疾病病在在经经过过上上述述过过程程后后会会走走向向不不同同的的结结局局，且且同同一一种种疾疾病病在在不不同同的的患患者者身身上上其其结结局局也也会会不不同同或或痊痊愈愈或或致致残残或死亡。或死亡。动脉内皮功能失调动脉内皮功能失调动脉内皮功能失调动脉内皮功能失调 动脉硬化的始动因素动脉硬化的始动因素动脉硬化的始动因素动脉硬化的始动因素 （二）临床病程（二）临床病程（clinical course） 临床病程即疾病的临床期，是指疾病临床病程即疾病的临床期，是指疾病开始出现症状、体征直到最后结局所经历开始出现症状、体征直到最后结局所经历的全过程。的全过程。 临床病程是疾病在医疗干预条件下的演临床病程是疾病在医疗干预条件下的演化过程。由于在这种情况下患者会经历多化过程。由于在这种情况下患者会经历多种方法的治疗处理，而这些处理将会影响种方法的治疗处理，而这些处理将会影响疾病的临床进程。疾病的临床进程。 病程的概念与疾病的自然史不同，病程病程的概念与疾病的自然史不同，病程可以因为受到医疗干预（包括各种治疗措施）可以因为受到医疗干预（包括各种治疗措施）而发生改变，从而使预后发生改变。因此，而发生改变，从而使预后发生改变。因此，在预后研究中应明确以上概念。在预后研究中应明确以上概念。 二、预后研究证据的类型二、预后研究证据的类型（一）队列研究（一）队列研究 队列研究被认为是预后研究最佳的设计队列研究被认为是预后研究最佳的设计方案，其设计模式为：方案，其设计模式为：研究对象研究对象非暴露组非暴露组暴露组暴露组追踪追踪随访随访结果事件结果事件阳性阳性结果事件阴性结果事件阴性结果事件结果事件阳性阳性结果事件阴性结果事件阴性（二）病例对照研究（二）病例对照研究 特点特点： 设计较弱，缺陷较多，论证力较弱。设计较弱，缺陷较多，论证力较弱。+acbd病例病例对照照研研究基本原理究基本原理 研研究方向究方向 比较比较 人数人数 暴露暴露 分组分组 病例病例 对照照 队列研究和病例对照研究证据的评价队列研究和病例对照研究证据的评价纽卡斯尔纽卡斯尔-渥太华量表渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）队列研究和病例对照研究证据的评价队列研究和病例对照研究证据的评价纽卡斯尔纽卡斯尔-渥太华量表渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）第三节第三节 疾病预后及其影响因素疾病预后及其影响因素 预后因素预后因素（Prognostic factor） 凡凡是是影影响响疾疾病病预预后后的的因因素素均均称称为为预预后后因因素素，若若患患者者具具有有这这些些影影响响因因素素，其其病病程程发发展展过过程程中中出出现现某某种种结结局局的的概概率率就就可可能能发发生改变。生改变。 预后因素与危险因素的区别预后因素与危险因素的区别1.含义上不同含义上不同 危险因素指能增加发病危险性的因素，危险因素指能增加发病危险性的因素，预后因素指对已患某病者的疾病结局产生预后因素指对已患某病者的疾病结局产生影响的因素。影响的因素。 2.发生率不同发生率不同 危险因素预计的是低概率事件。一个危险因素预计的是低概率事件。一个临床医生很难对暴露后的危险性进行确切临床医生很难对暴露后的危险性进行确切估计，这有赖于专题研究的结果；预后描估计，这有赖于专题研究的结果；预后描述的是相对频繁的事件，有经验的临床医述的是相对频繁的事件，有经验的临床医生常可以在一定程度上进行估计。生常可以在一定程度上进行估计。 3.两者作用所产生的结果不同两者作用所产生的结果不同 危险和预后描述的是不同的现象，对危危险和预后描述的是不同的现象，对危险而言，事件是疾病的发作。就预后而言，险而言，事件是疾病的发作。就预后而言，事件是疾病的不同结局，包括死亡、出现事件是疾病的不同结局，包括死亡、出现并发症、残疾和痛苦等。并发症、残疾和痛苦等。 预后因素与危险因素的联系预后因素与危险因素的联系1.某因素可以是某疾病的危险因素，但与某因素可以是某疾病的危险因素，但与该疾病的预后关系不大。该疾病的预后关系不大。2.某因素只是某疾病的预后因素，而与该某因素只是某疾病的预后因素，而与该疾病的发生无关，不是该疾病的危险因素。疾病的发生无关，不是该疾病的危险因素。 3.某些因素对危险和预后有相似作用，某些因素对危险和预后有相似作用，既可是某种疾病的危险因素，又可能既可是某种疾病的危险因素，又可能与该疾病的预后有关。与该疾病的预后有关。 一、影响预后的因素一、影响预后的因素疾病本身与环境的因素疾病本身与环境的因素1. 人口学因素人口学因素2. 体质与心理因素体质与心理因素3. 疾病特点疾病特点4. 有关疾病发病与预后有关的危险因素有关疾病发病与预后有关的危险因素 5. 医疗环境医疗环境 6. 社会经济因素社会经济因素二、影响预后证据质量的因素二、影响预后证据质量的因素1.集中性偏倚集中性偏倚（assembly bias） 由由于于各各医医院院的的性性质质和和任任务务不不同同，各各医医院院收收治治患患者者的的病病情情、病病程程和和临临床床类类型型可可能能不不同，由此导致的偏倚即为集中性偏倚。同，由此导致的偏倚即为集中性偏倚。 2.存活队列偏倚存活队列偏倚（survival cohort bias） 从各医院收集病例组成队列进行预后研从各医院收集病例组成队列进行预后研究，由于收集的队列不是起始队列，而是从究，由于收集的队列不是起始队列，而是从该病病程中某一时点进入队列，且都是存活该病病程中某一时点进入队列，且都是存活病例，即可导致存活队列偏倚。病例，即可导致存活队列偏倚。 3.回忆性偏倚回忆性偏倚（recall bias） 指指在在回回忆忆过过去去的的暴暴露露史史或或既既往往史史时时，因因研研究究对对象象的的记记忆忆失失真真或或回回忆忆不不完完整整，使使其其准准确确性性或或完完整性与真实情况间存在的系统误差。整性与真实情况间存在的系统误差。 4.失访偏倚失访偏倚 指指在在研研究究过过程程中中，某某些些选选定定的的研研究究对对象象因因种种种种原原因因脱脱离离了了观观察察，令令研研究究者者无无法法继继续续去去随随访访，由由此此所所造造成成的的对对研研究究结结果果的的影响称为失访偏倚。影响称为失访偏倚。5.测量偏倚测量偏倚 对对研研究究所所需需指指标标或或数数据据进进行行测测定定时时所产生的的偏倚即为测量偏倚。所产生的的偏倚即为测量偏倚。6.零时不当的偏倚零时不当的偏倚 所所有有观观察察对对象象虽虽然然不不能能同同时时得得病病，但但是是对对每每一一个个对对象象观观察察的的起起始始时时刻刻应应当当是是该该疾疾病病发发展展的的同同一一起起始始阶阶段段，否否则则预预后后的的结结果果就就会会产产生生偏偏倚倚，此此即所谓的零时刻不当的偏倚即所谓的零时刻不当的偏倚 。三、三、控制偏倚因素影响预后证据的方法控制偏倚因素影响预后证据的方法1.随机化随机化（randomization） 随随机机化化分分组组是是消消除除混混杂杂偏偏倚倚最最好好的的方方法法，但但在在预预后后研研究究中中常常不不能能使使用用，主主要要用用于于研研究究治治疗措施对预后的影响时采用。疗措施对预后的影响时采用。 2.限制限制（restriction） 所所即即增增加加排排除除或或入入选选标标准准，将将已已知知存存在在混混杂杂因因素素的的对对象象限限制制在在一一狭狭窄窄特特征征范范围围内内，以以保保证证其其一一致致性性。增增加加了了可可比比性性，但但损失了代表性。损失了代表性。3.配比配比（matching） 由由将将某某些些影影响响预预后后的的重重要要非非研研究究因因素素作为配对因素，使两组可比性提高。作为配对因素，使两组可比性提高。 4.分层分层（stratification） 主要用于资料分析阶段。是将资料按某主要用于资料分析阶段。是将资料按某些影响因素分成数层（亚组）进行分析，观些影响因素分成数层（亚组）进行分析，观察研究因素是否在每层内两组间均有差异，察研究因素是否在每层内两组间均有差异，以明确该研究因素是否系独立的预后因素。以明确该研究因素是否系独立的预后因素。5.标准化标准化（standardization） 指指一一个个队队列列当当比比较较两两个个率率时时，如如果果两两组组对对象象内内部部构构成成存存在在差差别别，则则可可用用率率的的标标准化加以校正。准化加以校正。6.多因素分析方法多因素分析方法 对对临临床床预预后后研研究究中中，常常有有多多个个预预后后因因素素相相互互作作用用，可可通通过过多多因因素素分分析析，从从中中筛筛选出与疾病结局有关的主要预后因素。选出与疾病结局有关的主要预后因素。第四节第四节 疾病预后证据的展示及方法疾病预后证据的展示及方法 一、描述预后常用的指标一、描述预后常用的指标生存分析生存分析: （1）直接法直接法二、预后分析的统计学方法二、预后分析的统计学方法 式中式中nP0为为n年生存率，年生存率，N为进入研究的为进入研究的总人数，总人数，dx为各年（时期）死于本病的人数，为各年（时期）死于本病的人数，wx为各年（时期）失访人数（包括失去联系为各年（时期）失访人数（包括失去联系者、死于其他疾病者、进入研究时间短而未者、死于其他疾病者、进入研究时间短而未达到观察终点者）。达到观察终点者）。 该方法计算简便，但观察例数较少时抽该方法计算简便，但观察例数较少时抽样误差较大，常出现倒置现象。样误差较大，常出现倒置现象。（2 2）间接法）间接法（寿命表法、（寿命表法、Kaplan-Meier生存曲线）生存曲线） 寿命表法是描述生存率的最常用也较寿命表法是描述生存率的最常用也较准确的方法，多用于大样本。观察病例较准确的方法，多用于大样本。观察病例较少时可用少时可用Kaplan-Meier生存曲线分析法。生存曲线分析法。小样本的生存曲线小样本的生存曲线 大样本的生存曲线大样本的生存曲线 2.2.生存率的比较生存率的比较1）生存曲线直观比较生存曲线直观比较。2）时序检验时序检验（log-rank test）：）： 常用且较为理想的比较生存曲线的常用且较为理想的比较生存曲线的方法方法。3）Z检验检验： 比较两组某一相同时点上的生存率比较两组某一相同时点上的生存率差异。差异。4）Mantel-Haenszel2检验检验： 比较两组在整个观察期间的差异。比较两组在整个观察期间的差异。（二）多元回归分析（二）多元回归分析COX 比例危险率回归模型比例危险率回归模型（简称简称COX回归回归） 弥补生存分析中单因素分析的不足，弥补生存分析中单因素分析的不足，消除各因素之间的相互混杂。消除各因素之间的相互混杂。第五节第五节 疾病预后证据的疾病预后证据的评价评价一、预后证据的真实性评价1.被纳入各患者的代表样本，是否确定在临床病程的共同起点？被纳入各患者的代表样本，是否确定在临床病程的共同起点？2.研究对象的追踪观测时间是否长，追踪是否完全？研究对象的追踪观测时间是否长，追踪是否完全？3.结果测试的标准是否采用了盲法？结果测试的标准是否采用了盲法？4.如果亚组的预后不同，那么对于重要的预后因素如果亚组的预后不同，那么对于重要的预后因素以及对于独立的以及对于独立的“测试组测试组”的患者是否进行校正的患者是否进行校正？二、真实预后证据的重要性评价1.预后的结果能否合理表达全时效应？预后的结果能否合理表达全时效应？2.预后估计的精确度如何？预后估计的精确度如何？三、真实重要预后证据的适用性评价1.我们的患者情况与被评价证据中的患者情况是否相同？我们的患者情况与被评价证据中的患者情况是否相同？2.根据预后证据拟做的重要决策与患者交流根据预后证据拟做的重要决策与患者交流第六节第六节 疾病预后证据的疾病预后证据的临床应用临床应用一、病例及临床问题 患者为患者为67岁男性，建筑工程师，患有岁男性，建筑工程师，患有20年年的原发性高血压，一个月前出现了阵发性夜间的原发性高血压，一个月前出现了阵发性夜间呼吸困难、肺部散在呼吸困难、肺部散在湿啰音湿啰音以及双下肢水肿的以及双下肢水肿的充血性心力衰竭的症状和体征。充血性心力衰竭的症状和体征。十二导联心电图显示，左室肥大，超声心十二导联心电图显示，左室肥大，超声心动图结果为左室扩张和肥大，心脏舒张期功能动图结果为左室扩张和肥大，心脏舒张期功能和收缩期功能均受损，最大射血分数为和收缩期功能均受损，最大射血分数为35%。病人以期待的目光向主管医生询问到病人以期待的目光向主管医生询问到“我的心我的心衰很严重吗？我衰很严重吗？我的寿命会因此变短吗的寿命会因此变短吗？”二、疾病预后的循证实践步骤采用采用PICO原则将患者的问题转化成可检索的循证原则将患者的问题转化成可检索的循证预后问题：预后问题：P:（Patient/Popultation）-患有充血性心力衰竭的患有充血性心力衰竭的67岁男性岁男性 （一）提出临床预后问题，并按照PICO原则转化I:（Intervention/prognostic factor/exposure）-预后因素预后因素C:（Comparison）-没有没有O:（Outcome）-生存生存 临床问题临床问题：“充血性心力衰竭的患者，平均生存充血性心力衰竭的患者，平均生存时间是多少？有哪些预后因素会影响？时间是多少？有哪些预后因素会影响？”检索词检索词： congestive heart disease, hypertension, cohort study ，prognostic factor, survival, mortality（二）检索预后证据 进入进入PubMed Clinical Queries频道频道。1.键入键入“congestive heart failure and hypertension”,共出现共出现3153篇篇临床研究临床研究文文章；章；2.键入键入“and heart cohort study and population”，此时产生，此时产生557篇篇临床研究临床研究文文章；章；3.键入键入“and proportional hazards models and hazards ratio and median survival and mortality”共产生共产生10篇篇临床研究临床研究文文章。章。 在屏幕上逐一浏览，其中在屏幕上逐一浏览，其中“Survival After the Onset of Congestive Heart Failure in Framingham Heart Study Subjects”一篇可一篇可能最适合能最适合该该病人。病人。1.真实性评价真实性评价1）被纳入各患者的代表样本，是否确定在被纳入各患者的代表样本，是否确定在临床病程的共同起点临床病程的共同起点？ Framingham心衰研究开始于心衰研究开始于1948年，经年，经排除后共纳入排除后共纳入9405例无心衰史的居民。一直例无心衰史的居民。一直追踪到追踪到80年代共年代共652例心衰病例产生，从心衰例心衰病例产生，从心衰发作起，这些病例正式进入预后研究队列。发作起，这些病例正式进入预后研究队列。（三）评价预后证据（三）评价预后证据每个患者须满足心衰的两条主要标准或每个患者须满足心衰的两条主要标准或一条主要标准加上两条次要标准，且在一条主要标准加上两条次要标准，且在40年年的研究中，该诊断标准沿用不变。同时在考的研究中，该诊断标准沿用不变。同时在考虑诊断时，排除了肺动脉高压、慢性肺部疾虑诊断时，排除了肺动脉高压、慢性肺部疾病、肝硬化、腹水及肾病综合征等。病、肝硬化、腹水及肾病综合征等。研究样本因此具有良好的代表性，所有研究样本因此具有良好的代表性，所有心衰患者均是从首发病时即纳入研究，保证心衰患者均是从首发病时即纳入研究，保证了所有研究病例处于病程的早期阶段。了所有研究病例处于病程的早期阶段。2）研究对象的追踪观测时间是否长，追研究对象的追踪观测时间是否长，追踪是否完全踪是否完全？ 该研究对该研究对652例病人平均追踪年，共例病人平均追踪年，共计计551例病人死亡，病死率达，除例病人死亡，病死率达，除1例例病人外，全部进行了随访。因此，该研病人外，全部进行了随访。因此，该研究的随访时间足够长，追踪率基本完整，究的随访时间足够长，追踪率基本完整，近于近于100%。3）结果测试的标准是否采用了盲结果测试的标准是否采用了盲法法？ 研究中采用的终点指标是研究中采用的终点指标是“死亡死亡”，为临床硬指标，不需要采用盲法。，为临床硬指标，不需要采用盲法。 该研究除了观察心衰生存时间外，也该研究除了观察心衰生存时间外，也对影响心衰预后的因素进行了研究。并对对影响心衰预后的因素进行了研究。并对年龄等混杂因素进行了调整。年龄等混杂因素进行了调整。4）如果亚组的预后不同，那么对于重要如果亚组的预后不同，那么对于重要的预后因素以及对于独立的的预后因素以及对于独立的“测试组测试组”的的患者是否进行校正患者是否进行校正？ 研究发现性别对心衰预后有明显影响，研究发现性别对心衰预后有明显影响，女性比男性生存时间要长。年龄对两性的预女性比男性生存时间要长。年龄对两性的预后都有影响，随着年龄增加，心衰死亡率随后都有影响，随着年龄增加，心衰死亡率随之增高。亚组分析中发现，女性如果患有糖之增高。亚组分析中发现，女性如果患有糖尿病和超声心动图显示左室肥厚者预后差。尿病和超声心动图显示左室肥厚者预后差。其他临床特征，诸如高血压史、男性患其他临床特征，诸如高血压史、男性患有糖尿病、吸烟、心率、总胆固醇有糖尿病、吸烟、心率、总胆固醇水平和胸部片显示心脏普遍扩大等，与充水平和胸部片显示心脏普遍扩大等，与充血性心衰预后没有显著的统计学差异。血性心衰预后没有显著的统计学差异。.重要性评价重要性评价1）预后的结果能否合理表达全时效应预后的结果能否合理表达全时效应？ 此项研究证据表明，充血性心衰发生后，此项研究证据表明，充血性心衰发生后，中位生存时间在男性为年，女性年。中位生存时间在男性为年，女性年。1年、年、2年、年、5年、年、10年生存率，在男性分别为年生存率，在男性分别为57%、46%、25%和和11%，女性分别为，女性分别为64%、56%、38%和和21%。同时也向我们提供了生存率曲。同时也向我们提供了生存率曲线和影响生存的不良预后因素。线和影响生存的不良预后因素。2）预后估计的精确度如何预后估计的精确度如何？ 该文并未提及关于生存率的可信区间，该文并未提及关于生存率的可信区间，无法判断该研究对心衰病人生存率估计的无法判断该研究对心衰病人生存率估计的精确性如何，但是文中对每个预后因素提精确性如何，但是文中对每个预后因素提供了可信区间。因此，该证据对心衰患者供了可信区间。因此，该证据对心衰患者的预后判断有着重要的价值。的预后判断有着重要的价值。3.3.适用性评价适用性评价 此项研究证据包括了所有发生心衰的此项研究证据包括了所有发生心衰的轻、中、重型病人，样本量大，代表性好。轻、中、重型病人，样本量大，代表性好。完全适用于住院的心衰病人的预后判断参完全适用于住院的心衰病人的预后判断参考。考。本例所列举的病人是第一次发生心衰，本例所列举的病人是第一次发生心衰，年龄年龄67岁，与参与研究的心衰病人的人口学岁，与参与研究的心衰病人的人口学特征相符，病况相似，尽管存在人种及社会特征相符，病况相似，尽管存在人种及社会经济环境的差异，主管医生应该有信心使用经济环境的差异，主管医生应该有信心使用这个研究证据。这个研究证据。4.4.回答患者的预后问题回答患者的预后问题主管医生可以到病人床前，充满自信主管医生可以到病人床前，充满自信地告诉患者，进行心理安慰，并根据病情地告诉患者，进行心理安慰，并根据病情予以积极的治疗，以期获得更佳预后。同予以积极的治疗，以期获得更佳预后。同时，医生也增进和丰富了专业知识和提高时，医生也增进和丰富了专业知识和提高了业务能力。了业务能力。