慢性肾脏疾病治疗思考慢性肾脏疾病治疗思考中南大学湘雅二医院 彭佑铭医师应勤于思考医师应勤于思考 18871887年卢比年卢比. .华尔兹华尔兹 油画油画医生医生遗传因素环境因素遗传性疾病传染性疾病环境因素与遗传因素的关系环境因素与遗传因素的关系肾脏疾病治疗的哲学问题肾脏疾病肾脏疾病ESRD缓解痊愈临床表现病理病因微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化未病之病将病之病已病之病上医中医下医CKD干预思考干预思考肾脏疾病治疗的哲学问题发展认识肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病定义慢性肾脏疾病定义标准标准1 1、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）/= 3个月, 可以有或无GFR下降,可表现为下面任何一条: 肾脏病理学检查异常肾脏病理学检查异常肾脏病理学检查异常肾脏病理学检查异常 肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像 学学学学检查异常检查异常检查异常检查异常2 2、 GFR/= 3个月, 有或无肾脏损伤证据慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病分期慢性肾脏疾病分期阶段描述GFRml/min/1.73m2 处理方案CKD危险增加 /=/=90，有危险因素筛查，减少危险因素1肾脏损伤GFR正常或增加/=90诊断治疗，减少CVD危险，延缓进展2轻度下降60 - 89评估进展3中度30 - 59治疗并发症4重15 - 29替代治疗准备5肾衰竭15（透析）替代治疗K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式: Ccr(ml/min)=(140 年龄)(0.85女性)/(72 Scr)慢性肾脏疾病定义分期及发病率CKDESRD1million20million慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病发病率：城市10%；农村11%；欧美稍低湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因组成湖南地区湖南地区IgA肾病所占肾病所占ESRD病因中的比重病因中的比重IgA肾病肾病其他慢性肾炎其他慢性肾炎慢性肾炎慢性肾炎 IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病，常以单纯血尿和/ /或蛋白尿为主要表现，肾活检是确诊IgA肾病的主要方法。 IgAN是导致慢性肾衰竭的常见原因之一。IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病是我国最常见的原发性肾小球疾病2011年新导入患者的原发病情况年新导入患者的原发病情况54.254.254.254.219.419.419.419.49.99.99.99.92.72.72.82.810.910.9原发性肾小球疾病糖尿病肾病高血压肾损害肾结石多囊肾病其它原发疾病原发疾病原发疾病原发疾病2010201020102010年新导入年新导入年新导入年新导入2011201120112011年新导入年新导入年新导入年新导入原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病55.7%55.7%54.2%54.2%糖尿病肾病糖尿病肾病17.3%17.3%19.4%19.4%高血压肾损害高血压肾损害9.6%9.6%9.9%9.9%肾结石肾结石3.0%3.0%2.8%2.8%多囊肾病多囊肾病2.7%2.7%2.7%2.7%其它其它11.7%11.7%10.9%10.9%病因层面干预慢性肾脏疾病原发病因慢性肾脏疾病原发病因原发性肾脏疾病 IgA肾病继发性肾脏疾病 糖尿病肾病 原发性高血压肾损害 梗阻性肾病 其他 病因层面干预病因层面干预IgA 肾病 占 405026概述概述 IgA肾病的临床特点肾病的临床特点血尿血尿/ /血尿血尿+ +蛋白尿蛋白尿 大于大于95 %95 %纯蛋白尿纯蛋白尿小于小于5%尿检异常尿检异常起病隐匿（半数起病隐匿（半数体检发现）体检发现）相当部分或多或相当部分或多或少存在上呼吸道少存在上呼吸道感染感染尿检多为血尿尿检多为血尿/ /血血尿尿+ +蛋白尿蛋白尿部分伴有高血压部分伴有高血压肾功能不全肾功能不全27概述概述 IgA肾病病理表现特点肾病病理表现特点病理表现多样化病理表现多样化系膜增殖系膜增殖轻微病变轻微病变新月体新月体局灶节段硬化局灶节段硬化增生硬化增生硬化呼吸道感染消化道感染血液中多聚血液中多聚IgAIgA增多增多血尿蛋白尿高血压肾损害病因病理生理临床表现我们的研究思路我们的研究思路病因层面干预-IgA 肾病 29扁桃体是粘膜免疫系统最大器官扁桃体是粘膜免疫系统最大器官我们在思考我们在思考我们在思考我们在思考IgAN是否存在是否存在扁桃体粘膜免疫扁桃体粘膜免疫过度的免疫应答过度的免疫应答?病因层面干预-IgA 肾病 一些长期的临床病例随访研究的结果提示病情早期的扁桃体切除可以改善IgA肾病患者的尿检异常并维持稳定肾功能刘伏友，彭佑铭刘伏友，彭佑铭 等.中华肾病杂志, 1993, 9(1). 。 自1988年开始，Hotta O等 以扁桃体切除激素，治疗超过500例的IgAN病人，发现早期治疗可使绝大部分病人进入临床缓解期，即尿检无异常期 Acta Otolaryngol Suppl. 2004 Dec;(555):43-8 。 Akagi H等对肾活检证实为IgA肾病的71例患者,其中41例切除扁桃体。十年回顾性对照研究。发现即使扁桃体切除组肾小球损伤重于对照组，但手术组的临床缓解率、肾功能稳定率、肾脏生存率均高于对照组 Acta Otolaryngol Suppl. 2004 ,555:38-42 。扁桃体摘除与扁桃体摘除与IgA肾病疗效观察肾病疗效观察病因层面干预-IgA 肾病 Xie Y等观察了1973至1980年间通过肾活检确诊118例（其中48例切除扁桃体）IgAN患者长期肾脏存活率。 10年后，扁桃体切除组和对照组的肾脏存活率分别为89.6% 和63.7% Kidney Int. 2003 ,63(5):1861-7 。 Komatsu H等将IgAN患者分为扁桃体切除+激素组和单用激素组，发现扁桃体切除组蛋白尿与血尿的缓解率均高于对照组。重复肾活检，发现患者系膜增殖和IgA沉积明显减少，且联合治疗在消除蛋白尿的效果相当于对照组的6倍Clin J Am Soc Nephrol. 2008 ,3(5):1301-7 。 我们近期研究也证实，在切除腭扁桃体后适时抗感染、适当给予雷公藤多甙和/或联用ACEI及ARB治疗等，可使病人血尿和/或蛋白尿获得较长期缓解刘虹 彭佑铭 刘伏友 中华肾脏病杂志 2009 25(1):64-65。扁桃体摘除与扁桃体摘除与IgA肾病疗效观察肾病疗效观察病因层面干预-IgA 肾病 位于呼吸道和消化道的入口处位于呼吸道和消化道的入口处属于粘膜相关淋巴组织属于粘膜相关淋巴组织(MALT)(MALT)在粘膜局部产生在粘膜局部产生IgAIgA发挥免疫效应发挥免疫效应扁桃体隐窝易为细菌病毒存留扁桃体隐窝易为细菌病毒存留繁殖，形成病灶繁殖，形成病灶血液供应十分丰富血液供应十分丰富静脉血汇入颈内静脉静脉血汇入颈内静脉扁桃体结构与功能扁桃体结构与功能Waldeyer 环环病因层面干预-IgA 肾病 腭扁桃体腭扁桃体咽扁桃体咽扁桃体腭扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体舌根扁桃体腭扁桃体腭扁桃体咽扁桃体咽扁桃体腭扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体舌根扁桃体未吞咽未吞咽吞咽吞咽扁桃体环扁桃体环安检门安检门扁桃体环是空气和食物进入人体的安检门扁桃体环是空气和食物进入人体的安检门扁桃体的主要功能是作为抵抗病毒、细菌和食物抗原进入上呼吸道及消化道的第一道防线。免疫组化研究显示在8岁之前扁桃体比在8岁之后活跃。IgA免疫细胞总数在5-7岁达到高峰，此后随年龄增长减少。血清IgA与唾液分泌的IgA水平在11至13岁达到成人水平。学龄前儿童的扁桃体作为一个局部的粘膜免疫防御结构是重要的。扁桃体结构与功能扁桃体结构与功能病因层面干预-IgA 肾病 扁桃体功能细胞有T, B淋巴细胞、树突状细胞等。扁桃体T淋巴细胞在网状上皮中约占细胞数量40%，在淋巴滤泡占5%-l0%。主要作用为接受抗原提呈细胞(APC)传递抗原信息后产生各种细胞因子，促进B淋巴成熟。滤泡间区可以产生IgG、IgA、IgM和IgD；生发中心可以产生少量IgM和IgD。树突状细胞为扁桃体中主要的APC。 B细胞产生的分泌型IgA二聚体具有亲水特性，能够防止细菌或病毒粘附和侵入上呼吸道粘膜。扁桃体激活的T细胞可产生Th-1型和Th-2型细胞因子，充分显示了它们既能支持细胞免疫介导的应答又支持体液免疫介导应答的多样性Am J Pathol 157:20232035, 2000。扁桃体结构与功能扁桃体结构与功能病因层面干预-IgA 肾病 IgANIgAN组生发中心组生发中心CD21反应强于非肾炎组反应强于非肾炎组在小结间区，在小结间区，IgANIgAN组组CD3反应强于非肾炎组反应强于非肾炎组IgANIgAN组生发中心组生发中心CD68反应强于非肾炎组反应强于非肾炎组非肾炎组非肾炎组IgAN IgAN 组组IgANIgAN组组IgAIgA阳性细胞多阳性细胞多IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体过度免疫应答证据扁桃体免疫病理形态学改变与扁桃体免疫病理形态学改变与非肾炎组不同非肾炎组不同刘莎，彭佑铭，刘虹,刘伏友 IgA肾病与慢性扁桃体炎患者腭扁桃体病理形态学对比研究 中华肾脏病杂志 2007；23；11，非肾炎组非肾炎组IgAN IgAN 组组非肾炎组非肾炎组IgAN IgAN 组组非肾炎组非肾炎组IgAN IgAN 组组病因层面干预-IgA 肾病 IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体过度免疫应答证据 CD5+CD19+ B 细胞在细胞在IgAIgAN N扁桃体表达扁桃体表达增强增强 IgAN与与no- -IgAN扁桃体扁桃体CD5+CD19+BCD5+CD19+B细胞百分率的比较细胞百分率的比较（P0.01P0.01）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009组别组别n nCD5+CD19+BCD5+CD19+B细胞百分率中位数细胞百分率中位数CD5+CD19+BCD5+CD19+B细胞四分位间距细胞四分位间距IgAN10100.11950.11950.0.113-0.123113-0.123no- -IgAN10100.0400.0400.020.024-0.0584-0.058CD19+CD5+B细胞胞IgANCD19CD5No-IgAN病因层面干预-IgA 肾病 IgA1阳性细胞阳性细胞在在IgA肾病病人扁桃体中的表达肾病病人扁桃体中的表达IgA1表达在扁桃体中浆细胞的胞浆，其阳性细胞弥漫分布在上皮内、上皮下交界区、小结帽。生发中心、弥漫淋巴组织表达较少组别组别n nIgA1IgA1阳性细胞百分率中位数阳性细胞百分率中位数IgA1IgA1阳性细胞四分位间距阳性细胞四分位间距IgAN10100.06550.06550.00.0615-0.080615-0.080no- -IgAN10100.03550.03550.00.021-0.04321-0.043IgANIgAN组与非肾炎组扁桃体组与非肾炎组扁桃体IgA1IgA1阳性细胞百分率的比较（阳性细胞百分率的比较（ P0.01 P0.01 ）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料 2009IgANNo-IgAN病因层面干预-IgA 肾病 IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体过度免疫应答证据脂多糖和灭活甲型链球菌刺激脂多糖和灭活甲型链球菌刺激IgANIgAN病人扁桃体单个核细胞产生病人扁桃体单个核细胞产生IgA1IgA1甲型链球菌上调甲型链球菌上调IgAIgA肾病肾病TMCsTMCs上清液上清液IgA1/IgAIgA1/IgA比例比例( (P0.05) ) 甲型链球菌、脂多糖刺甲型链球菌、脂多糖刺激后，激后，IgA、IgA1产生明显产生明显增加。增加。甲型链球菌刺激后甲型链球菌刺激后IgA1/IgA比例上升比例上升中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料 2009病因层面干预-IgA 肾病 IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体过度免疫应答证据 IgAN病人扁桃体单个核细胞病人扁桃体单个核细胞IgA类别转换相关基因表达类别转换相关基因表达IgA肾病扁桃体单个核细胞I-C胚系转录本mRNA表达上调IgAIgA肾病扁桃体单个核细胞肾病扁桃体单个核细胞 胞嘧啶脱胞嘧啶脱氨酶（氨酶（AID）mRNA 表达上调表达上调中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料 2009病因层面干预-IgA 肾病 甲型链球菌上调甲型链球菌上调IgAN TMCsFcRI蛋白蛋白表达表达中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009IgAN扁桃体单个核细胞扁桃体单个核细胞IgA受体受体FcRI表达表达IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体过度免疫应答证据未刺激组未刺激组IgAN TMCsFcRImRNA 表达高表达高病因层面干预-IgA 肾病 IgANIgAN组术后第组术后第3 3天血清天血清IgAIgA、IgA1IgA1水平较术前增高（水平较术前增高（n=17n=17） 血清指标血清指标术前术前术后术后0 0小时小时术后术后1 1天天术后术后3 3天天 术后术后5 5天天IgAIgA（g/Lg/L）2.572.570.790.792.522.520.880.882.582.581.011.013.193.191.22*1.22*2.642.640.820.82IgA1IgA1（g/Lg/L）2.292.290.870.872.122.120.720.722.312.310.840.842.892.891.27*1.27*2.242.240.750.75非肾炎组手术前后血清非肾炎组手术前后血清IgAIgA和和IgA1IgA1水平无显著变化水平无显著变化（n=17n=17） 血清指标血清指标术前术前术后术后0 0小时小时 术后术后1 1天天术后术后3 3天天术后术后5 5天天IgAIgA（g/Lg/L）2.032.030.540.541. 901. 900.470.471.961.960.660.661.961.960.560.561.841.840.520.52IgA1IgA1（g/Lg/L）1.681.680.470.471.551.550.430.431.691.690.650.651.621.620.520.521.591.590.450.45IgANIgAN组发生尿检恶化率高与血清组发生尿检恶化率高与血清IgA1IgA1同步同步分组有尿检恶化有尿检恶化无尿检恶化无尿检恶化合计合计发生率发生率()()IgANIgAN组组15 15 （血尿/蛋白尿增加）2 2 （血尿/蛋白尿未增加）171788.20*88.20*非肾炎组非肾炎组2 2（仅蛋白尿微量）15 15 （尿检正常）171711.7611.76IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体过度免疫应答证据 IgAN扁桃体扁桃体摘除术前后血清摘除术前后血清IgA1及尿检变化及尿检变化中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009病因层面干预-IgA 肾病 过度免疫应答过度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答腭扁桃体摘除并非只是清除病灶腭扁桃体摘除或非手术处理腭扁桃体摘除或非手术处理由由过度免疫应答过度免疫应答变为变为适度免疫应答适度免疫应答IgAN扁桃体摘除降低过度的免疫应答扁桃体摘除降低过度的免疫应答?病因层面干预-IgA 肾病 45扁桃体的作用扁桃体的作用骨髓来源骨髓来源IgA肾病肾病的学术争议的学术争议与非与非IgA扁桃体有差异扁桃体有差异摘除扁桃体可改善尿检异常摘除扁桃体可改善尿检异常尽管是回顾性研究尽管是回顾性研究RCT难操作难操作IgA肾病骨髓中有大量肾病骨髓中有大量IgA1浆细胞浆细胞IgA病人骨髓移植给非病人骨髓移植给非IgA病病人出现肾炎人出现肾炎非非IgA骨髓移植给骨髓移植给IgA病人肾病人肾炎减轻炎减轻是否存在粘膜免疫轴？是否存在粘膜免疫轴？粘膜相关淋巴组织粘膜相关淋巴组织(扁桃体扁桃体?)淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环粘膜相关粘膜相关淋巴组织淋巴组织骨骨 髓髓脾脾 脏脏胸胸 腺腺血液循环淋巴循环何维主编 医学免疫学 人民卫生出版社 第一版 2005淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢病因层面干预-IgA 肾病 47菜花型菜花型萎缩粘连型萎缩粘连型充血肿胀型充血肿胀型火山型火山型黄色斑点型黄色斑点型溃疡型溃疡型粘液包裹型粘液包裹型正常正常IgAN是否需要治疗干预的其他标记物是否需要治疗干预的其他标记物 IgA肾病腭扁桃体表型肾病腭扁桃体表型mTTh0BmBAgDCTh1Th2pBpB低糖基化多聚IgA1生发中心扁桃体扁桃体粘膜免疫粘膜免疫骨骨 髓髓？过强的粘膜免疫应答？过强的粘膜免疫应答？胸胸 腺腺IgAN扁桃体过度免疫应答的认识扁桃体过度免疫应答的认识粘膜粘膜-骨髓轴骨髓轴病因层面干预-IgA 肾病 49“扳机式扳机式” 损伤损伤粘膜粘膜免疫免疫组织组织骨髓骨髓抗原抗原IgA肾病治疗环节思考肾病治疗环节思考肾脏肾脏肾脏：肾脏： 损伤损伤-修复，再损伤修复，再损伤-再修复再修复- 硬化硬化肾脏病理改变的多样化肾脏病理改变的多样化抗原抗原肾活检明确为肾活检明确为IgAIgA肾病肾病肾脏IgA免疫荧光及病理改变扁桃体表观尿液成分改变确定腭扁桃体处理指征血尿和/或蛋白尿未消失抗感染治疗1个月免疫抑制治疗36个月有蛋白尿或/和肾纤维化者合用ACEIARBIgAN治疗的新思路治疗的新思路?手术或非手术？手术或非手术？象汽车保养一样象汽车保养一样, 对对IgAN患者进行终身医学维护患者进行终身医学维护?病因层面干预-IgA 肾病 51 0%20%40%60%80%100%0136912随访时间IgA肾病患者未切扁桃体血尿缓解情况无效部分缓解完全缓解中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（20112011）IgAN是否需要治疗干预的其他标记物是否需要治疗干预的其他标记物 IgA肾病腭扁桃体表型肾病腭扁桃体表型（摘除后血尿变化）（摘除后血尿变化）52 注：切除扁桃体后注：切除扁桃体后IgAIgA肾病患者血尿缓解持续时间中位数肾病患者血尿缓解持续时间中位数30.930.9月，未切除扁桃体月，未切除扁桃体IgAIgA肾病患者血尿缓解持肾病患者血尿缓解持续时间中位数续时间中位数6.36.3月，月，P P0.05.0.05.IgAIgA肾病病人摘除肾病病人摘除“病态病态”腭扁桃腭扁桃体对体对血尿血尿缓解持缓解持续时间的影响续时间的影响n=201n=187中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（20112011）IgAN是否需要治疗干预的其他标记物是否需要治疗干预的其他标记物 IgA肾病腭扁桃体表型肾病腭扁桃体表型（摘除后血尿变化）（摘除后血尿变化）53 0%20%40%60%80%100%-12-9-6-3-10136912随访月份IgA肾病患者切除扁桃体前后蛋白尿缓解情况无效部分缓解完全缓解0%20%40%60%80%100%0136912随访时间IgA肾病患者未切扁桃体蛋白尿缓解情况无效部分缓解完全缓解中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（20112011）IgAN是否需要治疗干预的其他标记物是否需要治疗干预的其他标记物 IgA肾病腭扁桃体表型肾病腭扁桃体表型（摘除后蛋白尿变化）（摘除后蛋白尿变化）54 注：切除扁桃体后注：切除扁桃体后IgAIgA肾病患者蛋白尿缓解持续时间中位数肾病患者蛋白尿缓解持续时间中位数 36 36 月，未切除扁桃体月，未切除扁桃体IgAIgA肾病患者蛋白尿缓肾病患者蛋白尿缓解持续时间中位数解持续时间中位数5.55.51.411.41月月(P(P0.05).0.05). IgAIgA肾病病人摘除肾病病人摘除“病态病态”腭扁桃腭扁桃体对体对蛋白尿蛋白尿缓缓解持续时间的影解持续时间的影响响n=201n=187中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（中南大学湘雅二医院肾内科待发表资料（20112011）IgAN是否需要治疗干预的其他标记物是否需要治疗干预的其他标记物 IgA肾病腭扁桃体表型肾病腭扁桃体表型（摘除后蛋白尿变化）（摘除后蛋白尿变化）551 1年后：年后：2525个肾小球，个肾小球，1 1个球性硬化，个球性硬化，2 2个节段硬个节段硬化化(3/25=0.12)(3/25=0.12)IgA+IgA+1 1年前年前：1414个肾小球，个肾小球，2 2个细胞新月体，个细胞新月体，1 1个纤维个纤维新月体（新月体（3/14=0.223/14=0.22）女，女，34岁，血尿岁，血尿+蛋白尿蛋白尿（2+3+），第），第一次肾活检，激素一次肾活检，激素3月停用，摘扁桃月停用，摘扁桃体，小剂量激素体，小剂量激素+MMF3个月后个月后血尿蛋白尿消失，血尿蛋白尿消失，6个月后重复肾活个月后重复肾活检检IgA肾病肾病1 1年重复肾活检年重复肾活检56IgA肾病肾病 5 5年年 重复肾活检重复肾活检5 5年前：年前：2323个肾小球，个肾小球，8 8个肾小个肾小球球性硬化，球球性硬化，3 3个肾小球节段个肾小球节段性硬化，性硬化，1 1个肾小球纤维性新个肾小球纤维性新月体形成月体形成(12/23=0.52)(12/23=0.52)5 5年后：年后：1919个肾小球，个肾小球，5 5个肾小个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜球球性硬化，其余肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增细胞、系膜基质节段性轻度增生（生（5/19=0.265/19=0.26），），IgA(3+)5 5年后：年后：7 7个肾小球，肾小球系个肾小球，肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度膜细胞、系膜基质节段性轻度增生增生5 5年前：年前：2828个肾小球，个肾小球，6 6个肾小个肾小球球性硬化，球球性硬化，2 2个肾小球节段个肾小球节段性硬化（性硬化（8/28=0.298/28=0.29）IgA(+)IgA(3+)IgA(-)男，45岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐156nml/l,轻度高血压，激素+免疫抑制，血尿蛋白尿消失，复发频率高，第二年摘除扁桃体，继续用药，血尿蛋白尿消失，血肌酐正常，停药八个月，接受第二次肾活检，随后骁悉1片维持3个月。女，26岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐正常，激素+免疫抑制，半年难恢复正常，摘除扁桃体，继续免疫抑制治疗，逐渐好转，已发，一年后，血尿蛋白尿消失，停药一年接受第二次肾活检肥胖糖尿病高血压高血脂病因层面干预 糖尿病，高血压 病因层面干预 糖尿病，高血压 糖尿病肾病发病概况全球两亿糖尿病病人其中3040患有糖尿病肾病病因层面干预 糖尿病，高血压 肾结石多饮水病因层面干预 梗阻性肾病 病理层面干预病理层面干预免疫损伤局部血流动力学损伤网络信息处理中心肾脏结构重朔RASMMP/TIMPPA/PAI病理层面干预肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞 巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等 在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢 肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化病理层面干预 肾脏初始损伤肾脏初始损伤 （炎症免疫、高血压、高糖，等）（炎症免疫、高血压、高糖，等） 炎症细胞炎症细胞 肾脏固有细胞肾脏固有细胞 血液动力学改变血液动力学改变 炎症介质炎症介质 细胞因子生长因子细胞因子生长因子 RAS 纤溶系统，纤溶系统，AGEs 补体补体 ，MIF IL-1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1 细胞张力改变细胞张力改变 ECM 合成合成 降解降解 肾脏结构重塑肾脏结构重塑 肾小球血液动力学改变（三高）肾小球血液动力学改变（三高） 肾脏硬化肾脏硬化慢性肾脏疾病的病理机制慢性肾脏疾病的病理机制病理层面干预免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响免疫因素免疫因素免疫因素免疫因素非免疫因素非免疫因素非免疫因素非免疫因素时间推移时间推移时间推移时间推移病理层面干预ATII 对肾小球硬化的作用对肾小球硬化的作用生长因子生长因子(TGF-beta) Ang II 直接作用直接作用 基质基质 PAI-1 t-PA 纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解 u-PA Fogo,etFogo,et al. AJKD 2001 al. AJKD 2001病理层面干预PAI-1的作用的作用tPA uPA 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 PAI-1 PAI-2 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白纤维蛋白 降解产物降解产物 Alpha2-AP病理层面干预局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs肾小球血流动力学紊乱信号通路，细胞因子网络病理层面干预糖皮质激素免疫抑制剂ACEI&ARB肾炎治疗史上三个里程碑病理层面干预History of Immunosuppressant Development1910sCTX(nitrogenmustards)1949Hench-Corticosteroids (NobelPrize)1952Elion6-MP(NobelPrize),AZA1972Hoffmeister-MTX1983Calne-CSA1993Starzl-FK5061995Solinger-Mycophenolatemofetil 1998BartlettLeflunomide1998Biological Agents1999Morris-Rapamycin病理层面干预糖皮质激素基本构型糖皮质激素基本构型曲安西龙曲安西龙强的松龙强的松龙强的松强的松O HO6119166位甲基化（受体结合）；11位羟基化（不经肝）；9位氟化（HPA轴抑制）；16位羟基化（盐皮质活性） 怎样合理使用糖皮质激素？病理层面干预常用糖皮质激素类药物的比较 类别类别药物药物对受体的对受体的亲和力亲和力* *水盐代谢水盐代谢（比值）（比值）糖代谢（比糖代谢（比值）值）抗炎作用抗炎作用（比值）（比值）短效氢化可的松1.01.01.01.0可的松0.010.80.80.8中效泼尼松泼尼松0.050.050.60.63.53.53.53.5泼尼松龙泼尼松龙2.22.20.60.64.04.04.04.0甲泼尼龙甲泼尼龙11.911.90.50.55.05.05.05.0曲安西龙曲安西龙( (去炎去炎松松) )1.91.90 05.05.05.05.0长效地塞米松地塞米松7.17.10 030303030倍他米松5.4030-3525-35* *胎儿肺细胞胎儿肺细胞 病理层面干预这能否认为是标准口服糖皮质激素疗程吗？612163060标准疗程要服多少强的松？病理层面干预RAS系统与KKS的联系激肽原血管紧张素原（112）Ang I（110）Ang II（18）Ang 17激肽释放酶肾素ACEACE缓激肽（BK）肽链内切酶无活性肽BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体AT17受体无活性肽血管收缩基质增生醛固酮分泌血管舒张抗增殖淍亡？血管完整性 PAI-1血管舒张抗增殖病理层面干预ACEI和ARB在RAS系统与KKS的地位激肽原血管紧张素原（112）Ang I（110）Ang II（18）Ang 17激肽释放酶肾素ACEACE缓激肽（BK）肽链内切酶无活性肽BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体AT17受体无活性肽血管收缩基质增生醛固酮分泌血管舒张抗增殖淍亡？血管完整性 PAI-1血管舒张抗增殖ACEIARB病理层面干预肾小球硬化靶向治疗假设肾小球硬化靶向治疗假设肾小球硬化靶向治疗假设肾小球硬化靶向治疗假设 细胞凋亡，细胞外基质分泌减少，降解增加细胞凋亡，细胞外基质分泌减少，降解增加细胞凋亡，细胞外基质分泌减少，降解增加细胞凋亡，细胞外基质分泌减少，降解增加病理层面干预病理层面干预病理层面干预病理层面干预病理层面干预病理层面干预糖尿病肾病分期Mogensen(1984年年)I I期：期：期：期： 肾小球高滤过和肾脏肥大期（部分缓解）肾小球高滤过和肾脏肥大期（部分缓解）肾小球高滤过和肾脏肥大期（部分缓解）肾小球高滤过和肾脏肥大期（部分缓解）II II期：期：期：期： 正常白蛋白尿期（运动后白蛋白尿）正常白蛋白尿期（运动后白蛋白尿）正常白蛋白尿期（运动后白蛋白尿）正常白蛋白尿期（运动后白蛋白尿）IIIIII期：期：期：期：早期糖尿病肾病（早期糖尿病肾病（早期糖尿病肾病（早期糖尿病肾病（UAE20-200ug/min,30-UAE20-200ug/min,30- 300ug/24h,BP 300ug/24h,BP升高）升高）升高）升高）IVIV期：期：期：期：临床糖尿病肾病（大量蛋白尿，临床糖尿病肾病（大量蛋白尿，临床糖尿病肾病（大量蛋白尿，临床糖尿病肾病（大量蛋白尿，GFRGFR， KWKW结节）结节）结节）结节）V V期：期：期：期： 终末期肾衰竭（终末期肾衰竭（终末期肾衰竭（终末期肾衰竭（GFR1ml/monthGFR1ml/month下降）下降）下降）下降）病理层面干预希氏内科学（希氏内科学（19971997年，年，2020版）版）早期糖尿病肾病早期糖尿病肾病早期糖尿病肾病早期糖尿病肾病（UAE20-200ug/min,30-UAE20-200ug/min,30-300ug/24h, 6300ug/24h, 6个月内重复检查个月内重复检查个月内重复检查个月内重复检查2 2次）次）次）次）临床期糖尿病肾病临床期糖尿病肾病临床期糖尿病肾病临床期糖尿病肾病UAEUAE持续超过持续超过持续超过持续超过20-200ug/min20-200ug/min或或或或尿蛋白超过尿蛋白超过尿蛋白超过尿蛋白超过0.5g/24h0.5g/24h，肾功能进行性下降，肾功能进行性下降，肾功能进行性下降，肾功能进行性下降，血压增高。除外其他肾病血压增高。除外其他肾病血压增高。除外其他肾病血压增高。除外其他肾病晚期糖尿病肾病晚期糖尿病肾病晚期糖尿病肾病晚期糖尿病肾病氮质血症氮质血症氮质血症氮质血症 水肿水肿水肿水肿 高血压加重高血压加重高血压加重高血压加重 合并其他微血管病变合并其他微血管病变合并其他微血管病变合并其他微血管病变病理层面干预糖尿病肾病分期Brenner (Kidney 2000年年)正常白蛋白尿正常白蛋白尿(Normoalbuminuria)微量白蛋白尿微量白蛋白尿(Microalbuminuria)肾病（肾病（Nephropathy）病理层面干预糖尿病肾病分期希氏内科学（希氏内科学（20072007年，年，2323版）版）病理层面干预糖尿病肾病分期希氏内科学（希氏内科学（20072007年，年，2323版）版）病理层面干预 分期分期 GFRGFR UAEUAE 血压血压 病理病理病程病程1 高滤过高于正常小于30mg/d正常肥大02 微量白蛋白尿高于正常正常30-300开始增高肥大基质增多5-153 明显蛋白尿正常下降300增高基质增多 K-W结节10-204 进展性肾病下降增高增高K-W结节硬化15-255 ESRD小于15ml/min大量增高硬化25-30Thekidneyphysiologyandpathophysiology2007（4th）病理层面干预糖尿病肾病分期糖尿病肾病的发病机制ThepolyolpathwayThehexosaminebiosyntheticpathwaySignalingthroughproteinkinaseCOxidativestressasacommoninitiatorNonenzymaticglycationofproteinsRoleofamadori-glycatedalbuminRenin-angiotensin-aldosteronesystemTGF-bedaisthecommon,downstreammediatorofdiabeticnephropathyHypoxiaanddiabeticnephropathyThekidneyphysiologyandpathophysiology2007病理层面干预糖代谢异常糖代谢异常细胞内葡萄糖水平增高高糖高糖细胞膜葡萄糖转运体功能失常多元醇代谢通路的激活多元醇代谢通路的激活NADPH+H+NADP-激活醛糖还原酶（AR）山梨醇 脱氢酶（SDH） 葡萄糖山梨醇果糖NAD-NADH+H-山梨醇细胞内聚集 细胞内高渗细胞结构破坏细胞结构破坏NA-K ATP活性降低竞争性结合肌醇载体耗竭肌醇池病理层面干预糖代谢异常糖代谢异常蛋白激酶C（PKC）激活PKC血小板血小板血小板血小板二酰甘油（DAG）合成血高葡萄糖影响和调节血管多种生理功能影响和调节血管多种生理功能影响和调节血管多种生理功能影响和调节血管多种生理功能细胞合成细胞合成细胞合成细胞合成ECMECM增多增多增多增多钾钠钾钠钾钠钾钠ATPATP酶抑制酶抑制酶抑制酶抑制启动增强启动增强启动增强启动增强ECMECM转录水平转录水平转录水平转录水平PLA2PLA2活性增加活性增加活性增加活性增加NONO生成降低生成降低生成降低生成降低增加增加增加增加PAI-1PAI-1病理层面干预糖代谢异常糖代谢异常糖基化终末产物糖基化终末产物（AGEAGE）影响AGE生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）葡萄糖 + 氨基酸R amadriamadri 产物产物（糖（糖- -蛋白复合物）蛋白复合物）AGEAGESchiff Schiff 缄缄数天数周、数月胶原降解减慢 基质堆积 基膜增厚肾小球肥大硬化病理层面干预 （导致糖尿病肾病发生功能形态学改变的基础）肾小球高滤过肾小球毛细血管压增高（糖尿病肾损伤关键）入球和出球小动脉阻力下降入球小动脉阻力下降更明显细胞因子作用糖代谢异常病理层面干预肾小球毛细血管压增高肾小球高滤过肾功能恶化肾功能恶化蛋白尿细胞增生 ECM增多血浆中大分子物质滞留内皮细胞 系膜细胞 上皮细胞张力增高病理层面干预病理层面干预糖尿病肾病的诊断问题糖尿病蛋白尿糖尿病肾病？病理层面干预糖尿病肾病的诊断问题病例1男，49岁，发现血糖增高23年，高血压45年，蛋白尿3月。2003年6月人院。住院后肾活检：系膜基质增宽。病理层面干预糖尿病肾病的诊断问题病例2男，64岁，糖尿病10年，近年用胰岛素控制血糖，07年7月感冒35天好转，35天后出现大量蛋白尿，在省内多家医院诊断为“糖尿病肾病”，经常规治疗4个月无好转，11月下旬作肾活检。口服糖皮质激素10余天后，尿蛋白已明显减轻。病理层面干预糖尿病肾病的诊断问题病例2 免疫荧光IgG(+)、IgM(+)沉积于毛细血管襻；16个肾小球，1个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生，基底膜不厚，毛细血管腔开放尚可。刚果红染色：阴性。 考虑为： 轻微病变病理层面干预糖尿病肾病的诊断问题糖尿病肾病的诊断应该是：排除性诊断？病理层面干预临床层面干预高血压的严重程度慢性肾脏疾病（CKD）进展历程 150120906030150GFRml/min/1.73m2微量白蛋白尿大量白蛋白尿高血压和蛋白尿是慢性肾脏病进展的重要危险因素高血压和蛋白尿是慢性肾脏病进展的重要危险因素第1阶段高灌注第2阶段肾功能轻度第5阶段ESRDESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植第3阶段肾功能中度第4阶段肾功能重度Segura J,et al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49心血管和肾脏心血管和肾脏危险危险临床层面干预临床层面干预控制蛋白尿控制血压 130/80mmHg 300mg/24hr临床层面干预临床层面干预 高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/90 18岁及以上成人的血压分类分类收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)理想血压理想血压120和和80正常血压正常血压130和和85正常高值正常高值130-139或或85-89高血压高血压*1期期140-159或或90-992期期160-179或或100-1093期期180或或110*在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。高血压高血压慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预临床层面干预控制血压临床层面干预临床层面干预临床层面干预临床层面干预Effect of Proteinuria on Loss of GFR24-H Proteinuria（g）GFR Decline（mL/min/y）131-363-710717As the magnitude of proteinuria increases, GFR declines at a faster rate.慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素蛋白尿蛋白尿临床层面干预临床层面干预蛋白尿蛋白尿慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预临床层面干预血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与GFRGFR下降速率的关系（下降速率的关系（MDRDMDRD研究）研究）蛋白尿蛋白尿1 13g/d MAP 983g/d MAP 98（135/80135/80）mmHgmmHg有协同肾保护作用有协同肾保护作用蛋白尿蛋白尿 3g/d MAP 923g/d MAP 92（125/75125/75）mmHgmmHg有协同肾保护作用有协同肾保护作用高血压高血压慢性肾脏疾病的危险因素慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预临床层面干预首选首选 ACEI ACEI 或或 AT1RAAT1RA尿蛋白小于1克/天，BP应降达130/80mmHg(MAP97mmHg); 尿蛋白大于1克/天，BP应降达125/75mmHg(MAP92mmHg)临床层面干预临床层面干预Individual levels of urinary protein excretion in basal conditions and after Individual levels of urinary protein excretion in basal conditions and after CEI+LOS, LOS alone, and LOS+CEI in CEI+LOS, LOS alone, and LOS+CEI in lgAlgA nephropathy nephropathy控制蛋白尿控制蛋白尿临床层面干预临床层面干预控制蛋白尿控制蛋白尿临床层面干预临床层面干预蛋白尿肾间质损伤的病理机制蛋白尿肾间质损伤的病理机制临床层面干预临床层面干预临床层面干预临床层面干预平均动脉压平均动脉压(MAP)mmHg 推荐推荐降压剂量降压剂量可耐受的可耐受的最佳肾保护最佳肾保护剂量剂量120120110110100100 90 90 80 80LavermanGD,etal.KidneyInt2005;94Suppl,S54-59剂量增加剂量增加降压降压最佳剂量最佳剂量推荐推荐肾保护剂量肾保护剂量使降压疗效最大化使降压疗效最大化, 以蛋白尿达标为标准以蛋白尿达标为标准, 探索可耐受的最大肾保护剂量探索可耐受的最大肾保护剂量正确使用正确使用ARB兼顾血压和蛋白尿达标？兼顾血压和蛋白尿达标？临床层面干预临床层面干预蛋白尿达标的定义肾功能肾功能 进展进展 缓解缓解 逆转逆转蛋白尿蛋白尿 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h GFR 下降下降 稳定稳定 上升上升肾组织改变肾组织改变 恶化恶化 稳定稳定 改善改善Ruggenenti, et al. Lamcet, 2002; 347: 1601-1608临床层面干预临床层面干预It is not impossible, if we work togetherThen, I can reach it.需要团队精神谢 谢