第三篇第三篇 药物制剂的药物制剂的新技术新技术与与新剂型新剂型第十九章第十九章 缓释、控释制剂和迟释制剂缓释、控释制剂和迟释制剂v1、掌握缓、控释制剂的概念、特点、释药机制和方法；v2、熟悉缓、控释制剂的设计原理、质量评价。【目的要求目的要求目的要求目的要求】引引引引 言言言言 第一代第一代 普通制剂普通制剂 第二代第二代 缓释制剂缓释制剂（长效制剂）、肠溶制剂（长效制剂）、肠溶制剂 第三代第三代 控释制剂、控释制剂、靶向制剂靶向制剂 第四代第四代 靶向于细胞水平的给药系统靶向于细胞水平的给药系统药物制剂的发展药物制剂的发展DDS药物传递系统（药物传递系统（drug delivery system, DDS）是通过制剂技术影响药是通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。 速度控制型（缓、控、迟释）速度控制型（缓、控、迟释） 方向控制型（靶向、定位）方向控制型（靶向、定位） 应答式（外调式、自调式）应答式（外调式、自调式）DDS的类型的类型缓控迟释制剂的发展缓控迟释制剂的发展国外始于国外始于20世纪世纪60年代（年代（50年代末就有文献发表）开始研制口服缓、年代末就有文献发表）开始研制口服缓、控释制剂，控释制剂，70年代被医药界认可（上市）。年代被医药界认可（上市）。我国则是在我国则是在20世纪世纪90年代（年代（80年代末）当药物剂型和制剂研究已进年代末）当药物剂型和制剂研究已进入药物传递系统（入药物传递系统（DDS）时代时，新型的药物释放系统的研究才真）时代时，新型的药物释放系统的研究才真正成为药学领域的重要发展方向。正成为药学领域的重要发展方向。口服缓释、控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的口服缓释、控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的一个重要方向，其发展速度最快。（开发周期短、投入较少，经济一个重要方向，其发展速度最快。（开发周期短、投入较少，经济风险低、技术含量高）。风险低、技术含量高）。国内外上市的该类制剂品种达国内外上市的该类制剂品种达300余种，余种，500多个规格。目前，国内多个规格。目前，国内市场已近百种。市场已近百种。一、一、基本定义基本定义1. 缓释制剂缓释制剂 指用药后能在机体内指用药后能在机体内缓慢释放药物缓慢释放药物，使药物在，使药物在较长时较长时间间内维持内维持有效血药浓度有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下符的制剂，药物的释放多数情况下符合一级或合一级或Higuchi动力学过程。动力学过程。（sustained-release preparations, extended-release , prolonged action ）一一一一 缓、控释给药系统概述缓、控释给药系统概述缓、控释给药系统概述缓、控释给药系统概述2. 控释制剂控释制剂 指药物按预先设定好的程序缓慢地指药物按预先设定好的程序缓慢地恒速恒速或或接近恒速接近恒速释释放的制剂，一般符合零级动力学过程，其特点是释放速度放的制剂，一般符合零级动力学过程，其特点是释放速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件（如仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件（如pHpH、酶、酶、胃肠蠕动等因素）的影响。胃肠蠕动等因素）的影响。 （controlled-release preparations）广义广义：控释制剂包括控制释药控释制剂包括控制释药速度速度、方向方向和和时间时间，靶向制剂、，靶向制剂、 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义狭义：在预定时间内以：在预定时间内以零级或接近零级速度零级或接近零级速度释放药物的制剂。释放药物的制剂。USP（美国药典），（美国药典），EP（欧洲药典）对缓控释制剂无严（欧洲药典）对缓控释制剂无严格区分，美国格区分，美国FDA和和USP将其统称为将其统称为modified-release preparations 。缓释制剂缓释制剂系指在规系指在规定释放介质中，按定释放介质中，按要求要求缓慢地非恒速缓慢地非恒速释放释放药物，与相应药物，与相应的普通制剂比较，的普通制剂比较，给药频率比普通制给药频率比普通制剂减少一半或有所剂减少一半或有所减少，且能显著增减少，且能显著增加患者依从性加患者依从性的制的制剂。剂。控释制剂控释制剂系指在规系指在规定的释放介质中，定的释放介质中，按要求按要求缓慢地缓慢地恒速恒速释放释放药物，与相应药物，与相应的普通制剂比较，的普通制剂比较，给药频率比普通制给药频率比普通制剂减少一半或有所剂减少一半或有所减少，减少，血药浓度比血药浓度比缓释制剂更加平稳，缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者且能显著增加患者依从性依从性的制剂。的制剂。二、缓控释制剂的特点二、缓控释制剂的特点治疗窗治疗窗减少服药次数，大大提高了病人的减少服药次数，大大提高了病人的顺应性顺应性；释释药药徐徐缓缓，使使血血药药浓浓度度平平稳稳，避避免免峰峰谷谷现现象象，有有利利于于降低药物的降低药物的毒副作用毒副作用，减少耐药性的发生；，减少耐药性的发生；可发挥药物的最佳可发挥药物的最佳治疗效果治疗效果；按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。可减少对胃肠道的刺激性。可减少对胃肠道的刺激性。（某某些些对对胃胃肠肠道道刺刺激激性性大大的的药药物物，通通过过释释药药速速度度的的控控制制，可可降降低低在在胃胃肠肠道道的的局局部部浓浓度度，防防止止或或减减轻轻因因刺刺激激胃胃肠肠道道黏黏膜膜所所产产生生的的恶恶心心、呕呕吐吐等等副副作作用。）用。）优点：优点：剂剂量量调调节节的的灵灵活活性性较较差差，如如出出现现副副作作用用，不不能能立立即即停停止止治疗；治疗；基基于于健健康康人人群群的的平平均均动动力力学学参参数数设设计计的的，当当药药物物在在疾疾病病状状态态的的体体内内动动力力学学特特征征有有所所改改变变时时，不不能能灵灵活活调调整整给给药药方案；方案；设备和工艺费用高。设备和工艺费用高。缺陷：缺陷：生活中常用的缓控释制剂生活中常用的缓控释制剂 骨架型（基质型）骨架型（基质型）缓、控释制剂缓、控释制剂 膜控型（包衣型）膜控型（包衣型）缓、控释制剂缓、控释制剂渗透泵渗透泵控释制剂（单室、双室）控释制剂（单室、双室）其它：其它： 植入型植入型缓、控释制剂缓、控释制剂 透皮透皮缓、控释制剂缓、控释制剂三、分类三、分类u 骨架型骨架型 骨骨架架型型缓缓、控控释释制制剂剂：药药物物和和一一种种或或多多种种骨骨架架材材料料通通过过压压制制、融融合合等等技技术术手手段段制制成成的的片片状状、粒粒状状或或其其他他形形式式的的制制剂剂。药药物物均均匀匀分分散散在在骨骨架架材料中。材料中。 按骨架材料的不同按骨架材料的不同分为：分为： 不溶性骨架片不溶性骨架片 蜡质骨架片蜡质骨架片 亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片u 膜控型膜控型（贮库型）贮库型） 贮贮库库型型缓缓、控控释释制制剂剂：药药物物被被包包裹裹在在高高分分子子聚聚合合物物膜膜内内，而而形形成成的的制剂制剂。 包衣片包衣片 包衣小丸包衣小丸u 渗透泵型渗透泵型 渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。按结构分为：特征的一种释药系统。按结构分为： 单芯渗透泵片单芯渗透泵片 多芯渗透泵片多芯渗透泵片 胶囊型渗透泵胶囊型渗透泵一、影响口服缓控释制剂设计的因素一、影响口服缓控释制剂设计的因素1. 药物药物理化因素理化因素1）剂量剂量（0.51.0g）2）解离常数解离常数pKa、溶解度溶解度（一般应（一般应0.01mg/ml） 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）物利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）分散体、包合物等）二二二二 缓、控释制剂设计原则缓、控释制剂设计原则缓、控释制剂设计原则缓、控释制剂设计原则3）油水）油水分配系数分配系数 4）胃肠道）胃肠道稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶、细菌）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶、细菌） 药物分配系数过高药物分配系数过高脂溶性过大，与细胞膜亲和、滞留脂溶性过大，与细胞膜亲和、滞留;水溶性过小水溶性过小胃肠液中浓度低，胃肠液中浓度低， 药物分配系数过低药物分配系数过低脂溶性过小，水溶性过大脂溶性过小，水溶性过大较难透过较难透过细胞膜细胞膜吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低2. 生物因素（药动学性质）生物因素（药动学性质）1）生物半衰期（评估消除速度）生物半衰期（评估消除速度） t1/224h 药物一般不宜（一般口服药物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收吸收 全胃肠道吸收药物较合适全胃肠道吸收药物较合适 主动转运吸收药物、局部吸收药物不宜主动转运吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢代谢 胃肠道首过效应胃肠道首过效应生物利用度生物利用度（增加剂量或酶抑制剂增加剂量或酶抑制剂）但胃内滞留型、生但胃内滞留型、生物粘附型可解决物粘附型可解决二、设计要求二、设计要求1. 药物选择药物选择半衰期适宜半衰期适宜 t1/2=2-8 h需长期用药需长期用药不适宜：不适宜： 剂量很大剂量很大 药效强烈药效强烈 溶解吸收差溶解吸收差 剂量需精密调节剂量需精密调节 抗生素类抗生素类 首过强者首过强者2.2.设计总体要求设计总体要求生物利用度应是普通制剂的生物利用度应是普通制剂的80%80%120%120%峰峰/ /谷浓度比（谷浓度比（C Cmaxmax/C/Cminmin）普通制剂普通制剂胃、小肠吸收胃、小肠吸收 12h12h缓释缓释 结肠吸收结肠吸收 24h24h缓释缓释3.3.剂量计算剂量计算无速释部分（全部剂量缓释）无速释部分（全部剂量缓释）有速释部分（迅速达到治疗血浓）有速释部分（迅速达到治疗血浓）骨架型缓释材料骨架型缓释材料包衣阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂增稠剂水溶性高分子材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料不溶性骨架材料蜡质：蜂蜡、巴西棕榈蜡蜡质：蜂蜡、巴西棕榈蜡脂肪酸及酯：硬脂酸、脂肪酸及酯：硬脂酸、GMS明胶、明胶、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCAS、CMECEC、醋酸纤维素（、醋酸纤维素（CA）、）、 Eurdragit RS、RL、NEEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯MC、HPMC、PVA、Carbopol、Chitosan 其它其它增塑剂、致孔剂增塑剂、致孔剂三三三三 缓、控释制剂的辅料缓、控释制剂的辅料缓、控释制剂的辅料缓、控释制剂的辅料四四四四 释药机制释药机制释药机制释药机制与结构特征、聚合物材料密切有关与结构特征、聚合物材料密切有关溶出溶出扩散扩散溶蚀溶蚀渗透压渗透压离子交换离子交换 S 控制粒子大小（胰岛素）控制粒子大小（胰岛素） Cs 制成溶解度小的盐或酯（制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐青霉素普鲁卡因盐） 与高分子化合物形成难溶性的盐与高分子化合物形成难溶性的盐 （鱼精蛋白胰岛素）（鱼精蛋白胰岛素）一、一、溶出原理溶出原理 Noyes-Whitney溶溶出速率方程出速率方程： Ct 扩散速度扩散速度不溶性骨架型不溶性骨架型Higuchi方程方程释药机制：释药机制：通过骨架中许多弯弯曲曲的通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散孔道扩散进行的进行的非零级非零级 包衣包衣 微囊、微球等微囊、微球等 不溶性骨架制剂（片）不溶性骨架制剂（片） 增加粘度增加粘度 植入剂植入剂 乳剂乳剂 经皮吸收制剂经皮吸收制剂2. 制剂手段制剂手段水溶性的药物成水溶性的药物成W/O乳乳剂型注射剂剂型注射剂水不溶性药物水不溶性药物注射液等液体制剂注射液等液体制剂水溶性药物水溶性药物不同材料、不同厚度不同材料、不同厚度囊材种类和用量囊材种类和用量三、三、溶蚀与扩散结合溶蚀与扩散结合 药物通过扩散、溶蚀方式释药。药物通过扩散、溶蚀方式释药。制剂手段制剂手段 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架膨胀型控释骨架（减少突释）膨胀型控释骨架（减少突释）四、四、渗透压原理渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚半渗透膜（水不溶性聚合物合物CA、EC、EVA等等包衣）包衣）水溶性药物、水溶性药物、水溶性聚合物、水溶性聚合物、电解质等电解质等激光打孔、激光打孔、加入致孔剂加入致孔剂1. 结构和原理结构和原理单室单室含药含药渗透芯渗透芯H2ODrug2. 特点特点 水渗透进入膜内的流速水渗透进入膜内的流速: : 药物通过细孔的释放速率：药物通过细孔的释放速率： 片芯的吸水速度决定于膜片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透的渗透性能和片芯的渗透压压膜内药物维持饱和溶液状膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与零级速率释放药物，且与胃肠道胃肠道pH无关无关影响药物释放速率的关键因素：影响药物释放速率的关键因素：片芯处方组成，包衣膜的渗透性、厚度，释药小孔大小片芯处方组成，包衣膜的渗透性、厚度，释药小孔大小H2O药物药物溶液溶液Drug不含药不含药渗透芯渗透芯双室（液体渗透泵）双室（液体渗透泵）特点特点药物释放与药物性质无关药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用推拉型推拉型渗透泵中最著名的产品之一：硝苯地平控释片，由拜尔公司于欧洲上市。五、五、离子交换作用（药树脂）离子交换作用（药树脂） X-和和Y+为为消化道中的离子消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊制剂形式：片剂、胶囊 只有只有解离型的药物解离型的药物才适用制成药树脂才适用制成药树脂离子交换树脂的离子交换树脂的交换容积小交换容积小，剂量大的药物不适合制备。，剂量大的药物不适合制备。制备工艺：静态交换、动态交换法制备工艺：静态交换、动态交换法分类分类骨架型（基质型）骨架型（基质型）缓、控释制剂缓、控释制剂膜控型（包衣型）膜控型（包衣型）缓、控释制剂缓、控释制剂渗透泵渗透泵控释制剂（单室、双室）控释制剂（单室、双室）五五五五 处方及制备工艺处方及制备工艺处方及制备工艺处方及制备工艺40( (一一) )骨架型缓释制剂骨架型缓释制剂v亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片v蜡质骨架片蜡质骨架片v不溶性骨架片不溶性骨架片v骨架型小丸骨架型小丸411.1.亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片v骨架材料：骨架材料：HPMCHPMC（K4MK4M、K15M K15M 、K100MK100M）、）、MCMC、HECHEC、CMC-NaCMC-Nav药物释放：药物释放：扩散扩散+ +溶蚀溶蚀 水溶性药物水溶性药物释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定 水溶性小的药物水溶性小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定42v制备：粉末直接压片湿法制粒压片v特点：特点：骨架完全溶解，药物全部释放，生物利用度高。骨架完全溶解，药物全部释放，生物利用度高。v主要控释参数主要控释参数骨架材料与主药的比例、材料分子量及类型、粒径骨架材料与主药的比例、材料分子量及类型、粒径例例 茶碱茶碱亲水性凝胶骨架亲水性凝胶骨架片剂的制备片剂的制备处方: 茶碱5g HPMC 2g 乳糖 2.5g 80%乙醇 适量 硬脂酸镁0.12g50片茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的波动，降低毒副作用，减少服药次数波动，降低毒副作用，减少服药次数亲水凝胶型骨架材料亲水凝胶型骨架材料稀释剂，改善片剂的外观、硬度稀释剂，改善片剂的外观、硬度润湿剂润湿剂润滑剂润滑剂茶碱、乳糖、茶碱、乳糖、HPMCHPMC粉碎过筛粉碎过筛80%80%乙醇乙醇软材软材过筛制粒过筛制粒60-7060-70干燥干燥干颗粒干颗粒整粒整粒加润滑剂加润滑剂压片压片缓释片缓释片452.2.蜡质骨架片蜡质骨架片v骨架材料：骨架材料：巴西棕榈蜡、硬酯醇、硬脂酸和单硬脂酸巴西棕榈蜡、硬酯醇、硬脂酸和单硬脂酸甘油酯等甘油酯等水不溶但可被溶蚀水不溶但可被溶蚀v药物释放：药物释放：通过孔道扩散与溶蚀相结合通过孔道扩散与溶蚀相结合v制备：制备：湿法制粒湿法制粒溶剂蒸发溶剂蒸发熔融技术熔融技术热混合热混合463.3.不溶性骨架片不溶性骨架片v骨架材料：骨架材料：ECEC、EVAEVA、聚乙烯、丙烯酸树脂等、聚乙烯、丙烯酸树脂等骨架随骨架随粪便排出粪便排出v药物释放：药物释放：孔道扩散孔道扩散v制备：制备：粉末直粉末直接压片；湿法制粒压片接压片；湿法制粒压片v缺点：缺点：药物有时药物有时释放不完全释放不完全，大量药物包裹在骨架中。，大量药物包裹在骨架中。47( (二二) )膜控型缓、控释制剂膜控型缓、控释制剂v一种或多种包衣材料对颗粒、片、小丸等进行一种或多种包衣材料对颗粒、片、小丸等进行包衣包衣以控制以控制药物的释放速率、释放时间、或释放部位的制剂。药物的释放速率、释放时间、或释放部位的制剂。v包衣液组成：包衣液组成：包衣材料包衣材料、增塑剂、溶剂、致孔剂（、增塑剂、溶剂、致孔剂（PEGPEG、表面活性剂）、着、表面活性剂）、着色剂、抗黏剂、遮光剂。色剂、抗黏剂、遮光剂。48制剂类型制剂类型v微孔膜包衣片微孔膜包衣片v膜控释小片膜控释小片v肠溶膜控释片肠溶膜控释片v膜控释小丸膜控释小丸1.1.微孔膜包衣片微孔膜包衣片胃肠道中胃肠道中不溶解的聚合物不溶解的聚合物作为包衣材料，包衣液中作为包衣材料，包衣液中加入加入致孔剂致孔剂（水溶性物质），包在普通片剂上。（水溶性物质），包在普通片剂上。2.2.膜控释小片膜控释小片常规压制成常规压制成小片小片( (3 mm)3 mm)，控释膜，控释膜包衣包衣后装入胶囊。同一后装入胶囊。同一胶囊可装不同包衣胶囊可装不同包衣材料材料及不同及不同厚度厚度包衣小片，获理想的恒包衣小片，获理想的恒定释药速度。定释药速度。3.3.肠溶膜控释片肠溶膜控释片v药物片芯药物片芯外包肠溶衣，外包肠溶衣，再包含药的糖衣再包含药的糖衣。含药糖衣层在。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中药物释出，延长了释药时间。中药物释出，延长了释药时间。v肠溶衣材料肠溶衣材料：4.4.小丸小丸v膜控释小丸膜控释小丸 丸芯丸芯与控释膜衣两部分组成。与控释膜衣两部分组成。v骨架型小丸骨架型小丸 由由骨架型材料骨架型材料( (与骨架片相同与骨架片相同) )、药物、调节释药速率的辅、药物、调节释药速率的辅料等制成的大小均匀、硬度适当、光滑圆整的小丸。可料等制成的大小均匀、硬度适当、光滑圆整的小丸。可填充于胶囊中制成胶囊剂。填充于胶囊中制成胶囊剂。制备方法：旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压滚圆制丸法离心流化制丸法v微丸应用：微丸应用： 不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放特性；含不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放特性；含不同药物的微丸组合可制成复方制剂。不同药物的微丸组合可制成复方制剂。新康泰克新康泰克 本品内容物：本品内容物：v速释小丸，速释小丸，v能在一定时间内能在一定时间内发挥作用的缓释发挥作用的缓释小丸，小丸，v其有效浓度可维其有效浓度可维持持12小时。小时。新康泰克小丸结构新康泰克小丸结构新康泰克膜控小丸结构新康泰克膜控小丸结构聚合物缓释包聚合物缓释包衣层衣层药物层药物层基丸基丸色衣层色衣层三、渗透泵型控释制剂三、渗透泵型控释制剂v定义：定义：利用渗透压原理设计，主要由药物、半透膜材料、利用渗透压原理设计，主要由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和助推剂组成，能均匀恒速释放药物的控渗透压活性物质和助推剂组成，能均匀恒速释放药物的控释制剂。释制剂。v优点：优点：零级释药零级释药释药行为不受介质环境释药行为不受介质环境pHpH值、胃肠蠕动和食物因素的影响值、胃肠蠕动和食物因素的影响体内外释药相关性较好体内外释药相关性较好单室、双室单室、双室处方组成：片芯、包衣膜处方组成：片芯、包衣膜 药物药物 渗透压活性物质：渗透压活性物质：NaCl、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖 助推剂：助推剂：PEO (polyethylene oxide)、PVP 其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等半透膜材料：半透膜材料：CA、EC（可加（可加致孔剂致孔剂） 片芯片芯v常用于常用于水溶性水溶性药物的控释，制备工艺相对简单，适合工业化生产。药物的控释，制备工艺相对简单，适合工业化生产。v目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如：目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如： Efidac 24Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱）（盐酸伪麻黄碱） Efidac 24Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏）（马来酸氯苯那敏） Volmax（硫酸沙丁胺醇）（硫酸沙丁胺醇） Slow-Trasicor（普萘洛尔）（普萘洛尔）v国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于2000年批年批准生产。准生产。v常用于常用于难溶性难溶性（或（或水溶性过大水溶性过大）药物的控释，制备工艺繁琐，限制了）药物的控释，制备工艺繁琐，限制了其应用。其应用。v目前国外只有少数大型制药公司有产品上市，如：目前国外只有少数大型制药公司有产品上市，如： 拜新通（拜新通（Procardia XL，硝苯地平），硝苯地平） 瑞易宁（瑞易宁（Glucotrol XL，格列吡嗪），格列吡嗪） 可多华（可多华（Cardura XL，甲磺酸多沙唑嗪），甲磺酸多沙唑嗪）v避免了双层渗透泵在打孔之前要辨别含药层的缺避免了双层渗透泵在打孔之前要辨别含药层的缺陷，两侧开孔一定程度减小了局部刺激性。陷，两侧开孔一定程度减小了局部刺激性。v制备难度很高，不利于工业化。制备难度很高，不利于工业化。制备：制备：硝苯地平渗透泵片硝苯地平渗透泵片（1 1）片芯片芯含药层的制备含药层的制备 药、药、PEO(20PEO(20万，万，4040目目) )、HPMCHPMC、MSMS、KClKCl 混合混合 制粒制粒 干燥干燥 压片压片（2 2）助推层助推层的制备的制备 PEO(500PEO(500万万) )、NaClNaCl、MSMS（3 3）压好双层片，）压好双层片，包衣，干燥包衣，干燥（4 4）打孔打孔（0.26mm0.26mm）一、体外释放度试验一、体外释放度试验1. 释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）测定释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）测定2. 释放介质：释放介质： 模拟人体胃肠道模拟人体胃肠道 pH、酶（最真实、较烦琐）、酶（最真实、较烦琐） 采用水性缓冲液（采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 难溶性药物：漏槽条件难溶性药物：漏槽条件 SDS水溶液水溶液体积：体积：250、500、750、900、1000ml温度温度:（370.5）搅拌速率搅拌速率: 模拟胃肠道的运动，常用模拟胃肠道的运动，常用50r/min、75r/min、100r/min。释放溶剂的体积应不少于形成药物饱释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的和溶液量的3倍倍 溶出介质需脱气处理溶出介质需脱气处理五五五五 质量评价质量评价质量评价质量评价3. 取样点和释放标准取样点和释放标准 数学模型拟合：数学模型拟合： 零级方程零级方程 一级方程一级方程 Higuchi方程方程Peppas方程方程取样时间点取样时间点累积释放率累积释放率作用作用0.5-2h约约30%考察是否有突释考察是否有突释中间取样时间点中间取样时间点4-6h约约50%确定释药特性确定释药特性最后取样时间点最后取样时间点75%考察释药量是否基本完全考察释药量是否基本完全二、体内生物利用度试验二、体内生物利用度试验1. 生生物物利利用用度度(bioavailability): :指指剂剂型型中中药药物物吸吸收收进进入入体体内人体血液循环的内人体血液循环的速度速度和和程度程度。 2. 生生物物等等效效性性(bioequivalence): :指指一一种种药药物物的的不不同同制制剂剂在在相相同同的的试试验验条条件件下下，给给以以相相同同的的剂剂量量，其其吸吸收收的的速速度度和和程程度没有明显的差异。度没有明显的差异。Cmax、tmax评价评价AUC评价评价3. 生物等效性实验设计生物等效性实验设计1）研究对象：动物（研究对象：动物（Beagle狗）狗）人类（健康、自愿）人类（健康、自愿）2）参比制剂：同类主导产品参比制剂：同类主导产品3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏4）试验方案：试验方案：双周期交叉双周期交叉（双盲）（双盲） 单剂量和多剂量单剂量和多剂量 绝对回收率绝对回收率70%；RSD10%； 低浓度低浓度20%5）数据统计分析数据统计分析 AUCCmaxTmaxCssVss方差分析方差分析90%置信区间置信区间双单侧双单侧t检验检验制剂间制剂间周期间周期间个体间个体间三、体内外相关性评价三、体内外相关性评价体外累积释放率体外累积释放率-时间时间的释放曲线的释放曲线体内吸收率体内吸收率-时间时间的吸收曲线的吸收曲线相关相关预测预测体内血药浓度体内血药浓度-时间时间曲线曲线线性最小二乘法回归线性最小二乘法回归 Release %Absorption%体内吸收率体内吸收率- -时间的吸收曲线时间的吸收曲线1.单室模型单室模型: : Wagner-Nelson方法（ W-N法）2. 双室模型双室模型: : Loo-Riegelman方法 （L-R法）