肾上腺疾病n肾上腺是人体相当重要的内分泌器官，由于位于两侧肾脏的上方，故名肾上腺。肾上腺左右各一，位于肾的上方，共同为肾筋膜和脂肪组织所包裹。左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重10-15克。从侧面观察，腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是髓质。两者在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种内分泌腺。 n肾上腺皮质较厚，位于表层，约占肾上腺的80%，从外往里可分为球状带、束状带和网状带三部分。 肾上腺皮质分泌的皮质激素分为三类，即盐皮质激素、糖皮质激素和性激素。各类皮质激素是由肾上腺皮质不同层上皮细胞所分泌的，球状带细胞分泌盐皮质激素，主要是醛固醇（aldosterone）；束状带细胞分泌糖皮质激素，主要是皮质醇(cortisol)；网状带细胞主要分泌性激素，如脱氢雄酮(dehydroepiandrosterone)和雌二醇(estradiol)，也能分泌少量的糖皮质激素。肾上腺皮质激素属于类固醇（甾体）激素，其基本结构为环戊烷多氢菲。 n髓质位于肾上腺的中央部，周围有皮质包绕，上皮细胞排列成索，吻合成网，细胞索间有毛细血管和小静脉。此外，还有少量交感神经节细胞。该部上皮细胞形态不一，核圆，位于细胞中央，胞质内有颗粒。若经铬盐处理后，显棕黄色，故称为嗜铬细胞。嗜铬细胞用组织化学方法又可分为两型：一类为肾上腺素细胞，胞体大，数量多；另一类为去甲肾上腺素细胞，胞体小，数量少。电镜下，两种细胞的主要区别是胞质内颗粒的构造不同。含肾上腺素细胞的颗粒小，电子密度低；含去甲肾上腺素细胞的颗粒内有电子致密中心，其与颗粒包膜之间，常有一浅色区域。 n肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。前者的主要功能是作用于心肌，使心跳加快、加强；后者的主要作用是使小动脉平滑肌收缩，从而使血压升高。第七篇 内分泌系统疾病 第十三章Cushing综合征 （Cushings syndrome）1. 掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2. 病理生理要点、临床特征和治疗方法 讲授目的和要求讲授主要内容定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗 Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征.定 义病因及分类病因及分类nACTH依赖性：n垂体ACTH过度分泌（库欣病）：主要为垂体腺瘤，以微腺瘤为多；下丘脑功能紊乱CRH分泌异常。n异源性ACTH综合征：垂体以外肿瘤分泌ACTH或类似物致肾上腺皮质增生。n非ACTH依赖性： 肾上腺皮质肿瘤自主分泌，不依赖ACTH调节n肾上腺皮质腺瘤n肾上腺皮质腺癌n不依赖ACTH的双侧小结节性增生n不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生库欣综合征临床类型： 1.典型病例 2.重型 3.早期病例 4.以并发症为主者 5.周期性临床表现 机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，INS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性典型病例 2）蛋白质代谢紊乱： 皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折 机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡（3）糖代谢异常n血糖升高，60-90%患者糖耐量(Glucose intolerance)减退，20%发生类固醇性糖尿病(Diabetes)。n由于大量皮质醇：n促进糖异生；n增加肝糖输出；n降低组织利用葡萄糖；n拮抗胰岛素作用。（4）电解质紊乱n低血钾，重则低钾性碱中毒，可伴有明显的乏力，久之失钾性肾病；少数病人轻度水肿。n多见于肾上腺皮质腺癌及异源性ACTH综合征。n由于皮质醇本身的储钠排钾作用，加之脱氧皮质酮分泌增加所致。 5) 心血管病变 导致高血压的原因：nCortisol盐皮质样作用 n容量扩张n肾素-血管紧张素系统激活致血管活性物加压反应增强n血管舒张受抑制6）全身及神经系统肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂7）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱 8) 血液改变 n多血质:(RBC，WBC增多) n淋巴组织萎缩n淋巴细胞和白细胞百分比率减少 9) 性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软 满月脸满月脸腹部肥胖腹部肥胖易于感染易于感染创伤不易愈合创伤不易愈合水牛背水牛背下肢消瘦下肢消瘦皮肤变薄皮肤变薄高血压高血压 欣快（有欣快（有时出现抑时出现抑郁或精神郁或精神症状及情症状及情绪不稳定）绪不稳定）库欣综合征临床表现1、依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为2040岁 女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm, 蝶鞍受累达10%15%, 可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常)各种类型的病因及临床特点肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑 制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL (2)异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型常见原因(按发病率顺序)n小细胞肺癌、支气管类癌n胸腺癌n胰腺癌 (胰岛细胞癌)n嗜铬细胞瘤n神经母细胞瘤n甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质n睾丸、卵巢n腮腺n胃肠道肿瘤(1). 肾上腺皮质腺瘤l占库欣综合征20%l成年男性多见l腺瘤直径34cm l重量40g(530g) l包膜完整 n单个多见, 少数为多个 l起病缓,病情不重 l多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH的库欣综合征(2) 肾上腺皮质癌 l占Cushings syndrome 5%以下l体积常100g，腺瘤直径5cml包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮) (3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生 又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病 l多为儿童l库欣综合征表现或为家族性发病l肾上腺多结节(多数直径0.5cml多为良性lACTH降低l大剂量DXM抑制不明显Cushing病病异源性异源性ACTH综合综合症症肾上腺皮肾上腺皮质腺瘤质腺瘤肾上腺皮质肾上腺皮质腺癌腺癌小结节样增生小结节样增生大结节样增大结节样增生生发生发生率率7010以上以上15-205%以下以下少少少少病因病因80%垂体微垂体微腺瘤腺瘤垂体以外肿瘤：垂体以外肿瘤：小细胞肺癌、胸小细胞肺癌、胸腺癌胰腺癌、胃腺癌胰腺癌、胃肠肿瘤等；少数肠肿瘤等；少数肿瘤分泌肿瘤分泌CRH肾上腺良肾上腺良性腺瘤性腺瘤恶性肾上腺恶性肾上腺皮质癌皮质癌遗传免疫可能遗传免疫可能参与发病参与发病不明不明年龄年龄多成人多成人年龄较大年龄较大多成人多成人50%儿童儿童儿童青少年多见儿童青少年多见各年龄段各年龄段肾上肾上腺腺双侧束状带弥双侧束状带弥漫性增生漫性增生 久久病可伴大结节病可伴大结节样增生样增生双侧束状带增生双侧束状带增生皮质腺瘤皮质腺瘤直径直径3-4cm皮质癌直径皮质癌直径5-6cm以上以上束状带色素性束状带色素性增生结节周围增生结节周围组织萎缩组织萎缩双侧增生伴双侧增生伴非色素性大非色素性大结节结节临床临床特点特点典型典型Cushing综合征综合征 少数少数大腺瘤有垂体大腺瘤有垂体内外压迫症状内外压迫症状缓慢型类似库欣缓慢型类似库欣病急速型恶性度病急速型恶性度高进展快无库欣高进展快无库欣病面容病面容起病缓慢起病缓慢病情中等病情中等程度程度 少有少有男性化表男性化表现现病情严重进病情严重进展迅速极易展迅速极易远处转移；远处转移；男性化明显；男性化明显；腹部包块腹腹部包块腹背疼痛背疼痛一般一般Cushing综合征表现；综合征表现；家族显性遗传家族显性遗传伴皮肤粘膜色伴皮肤粘膜色素斑或蓝痣素斑或蓝痣一般一般Cushing综综合征表现合征表现Cushing综合症的临床及实验室特点综合症的临床及实验室特点Cushing病病异源性异源性ACTH综合综合症症肾上腺皮肾上腺皮质腺瘤质腺瘤肾上腺皮质肾上腺皮质腺癌腺癌小结节样增小结节样增生生大结节样增大结节样增生生低血钾低血钾性碱中性碱中毒毒重者可有重者可有常有常有无无常有常有无无无无尿尿17羟羟中度增高中度增高较肾上腺皮质癌更高较肾上腺皮质癌更高中度增高中度增高明显增高明显增高尿尿17酮酮中度增高中度增高明显增高明显增高正常正常/增高增高明显增高明显增高血、尿血、尿皮质醇皮质醇轻中度轻中度较肾上腺皮质癌更高较肾上腺皮质癌更高轻中度轻中度明显增高明显增高ACTH测测定定清晨轻度清晨轻度升高夜间升高夜间不下降不下降异常高，恶性程度异常高，恶性程度低时轻度升高低时轻度升高降低或测降低或测不出不出降低或测不降低或测不出出降低或测不降低或测不出出降低或测不降低或测不出出Cushing综合症的临床及实验室特点（续）综合症的临床及实验室特点（续）Cushing综合症的临床及实验室特点（续）综合症的临床及实验室特点（续）Cushing病病异源性异源性ACTH综综合症合症肾上腺皮质肾上腺皮质腺瘤腺瘤肾上腺皮肾上腺皮质腺癌质腺癌小结节样增小结节样增生生大结节样增生大结节样增生CRH兴奋试兴奋试验验正常正常/过度过度反应反应无反应，少数有无反应，少数有反应反应无反应无反应无反应无反应ACTH兴奋试兴奋试验验反应高于正反应高于正常常有反应，异源有反应，异源性分泌量特大性分泌量特大者无反应者无反应有反应有反应/无反应各无反应各半半多无反应多无反应大剂量大剂量DF抑抑制试验制试验多可被抑制多可被抑制结节样增生结节样增生者可不受抑者可不受抑制制不被抑制，少不被抑制，少数可被抑制数可被抑制不受抑制不受抑制不受抑制不受抑制不受抑制不受抑制受抑制不明受抑制不明显显蝶鞍蝶鞍X线片线片少数增大少数增大蝶鞍蝶鞍CT，MRI多微腺瘤少多微腺瘤少数大腺瘤数大腺瘤肾上腺扫描肾上腺扫描双侧增大显双侧增大显像像双侧增大显像双侧增大显像瘤侧显像瘤侧显像增大增大瘤侧显像瘤侧显像或不显像或不显像双侧增大双侧增大显像显像双侧增大显双侧增大显像像肾上腺超声肾上腺超声 CT M RI双侧增大双侧增大双侧增大双侧增大提示肿瘤提示肿瘤提示肿瘤提示肿瘤双侧增大双侧增大双侧增大双侧增大诊断步骤：(1)是否为库欣综合征(2)库欣综合征的病因 诊断及鉴别诊断临床表现：1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别 一、 确诊库欣综合征 （一）定性诊断 先确定有无高皮质醇血症存在：n血皮质醇、尿游离皮质醇及其代谢产物尿17-羟皮质类固醇增高。n昼夜节律紊乱（不符合8Am血中水平最高，4Pm为1/2 8Am ，0 Am 最低的规律。n增高的皮质醇及其代谢产物不被过夜（ 0 Am 1mg)或小剂量（2mg/天X2）地塞米松所抑制（正常为对照日的50%以下）。正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl)8Am：275550nmol/L(1020)4Pm：85275nmol/L (310)12N 140nmol/L (泼尼松40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经16-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定目的：鉴别肥胖与库欣病方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC结果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下a.小剂量地塞米松抑制试验目的：鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。 异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制b.大剂量地塞米松抑制试验n（一）单纯性肥胖及2型糖尿病 可有肥胖、高血压、糖代谢异常、月经紊乱、皮肤白纹等，血尿皮质醇及其代谢产物增高，但可被小剂量地塞米松所抑制，皮质醇及ACTH节律正常。n（二）假性Cushing综合征 酒精性肝损害时，不仅各种症状及激素水平类似本病，且对小剂量地塞米松无反应或反应减弱。n（三）抑郁症 虽增高的激素及其代谢产物不受小剂量地塞米松抑制，但无Cushing综合征 的临床表现。一、Cushings disease治疗：1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月。术后46个月ACTH分泌功能可恢复治 疗2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%20%4. 垂体大腺瘤：开颅手术 5. 药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine)： 多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：n手术治疗切除肿瘤n术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期n糖皮质激素替代治疗: 泼尼松2030mg/d,逐步减量, 维持量 2.57.5mg/d,维持时间为6至12个月三、 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗四、 异位ACTH综合征： 治疗原发性肿瘤， 不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂 甲吡酮(metopyronetest, metyrapone) 抑制11-羟化酶，从而抑制皮质醇合成 氨基导眠能(aminoglutethimide) 抑制TC转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成 米托坦(0,p-DDD) 可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死复习思考题1. 皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？2. Cushing病的主要诊断和治疗原则？3. Cushing病的实验室检查和特殊影像学检查 的临床意义？