1第第 8 8 章章 妊娠期合理妊娠期合理(hl)(hl)(hl)(hl)用药用药第一页，共三十三页。2 这是一个需要这是一个需要最大确定性的医学最大确定性的医学领域，但它具有的领域，但它具有的资料却是最少的。资料却是最少的。FDA我国我国4%-6%4%-6%新生儿有出生缺陷新生儿有出生缺陷(quxin)(quxin)；100100万畸形儿的调查：万畸形儿的调查： 先天性心脏病先天性心脏病 22万万 神经管畸形神经管畸形 10万万 唇腭裂唇腭裂 5万万 先天愚型先天愚型 3万万第二页，共三十三页。3历史(lsh)(lsh)回顾l19411941年，澳大利亚眼科医生年，澳大利亚眼科医生GreggGregg报道报道(bodo)(bodo)：妊娠期风疹妊娠期风疹先天性白内障有关先天性白内障有关风疹病毒风疹病毒( (四周内四周内)80%)80%严重畸形严重畸形l5050年代，有年代，有链霉素链霉素导致新生儿听神经损害报道导致新生儿听神经损害报道l6060年代，年代，乙烯雌酚乙烯雌酚(DES)(DES)事件：用事件：用DESDES预防预防“妊妊娠毒血症娠毒血症”的女子，其女儿出现青春期阴道腺癌的女子，其女儿出现青春期阴道腺癌l6060年代，年代，反应停反应停事件：事件：第三页，共三十三页。46060年代年代(nindi)(nindi)沙立度胺沙立度胺事件事件海豹海豹(hi bo)儿儿Phocomalia德国德国5500例例英国英国8000例例日本日本300例例(10个月间个月间)第四页，共三十三页。5妊娠期合理用药研究(ynji)(ynji)意义：l防止滥用药物防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点，充了解妊娠期药动学特点，充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响l防止延误病情防止延误病情：针对拒绝药物治疗的患者，适针对拒绝药物治疗的患者，适时适量适当时适量适当(shdng)用药用药19711971年，孕妇用药率年，孕妇用药率97%97%19871987年，美国达拉斯医院，用药率年，美国达拉斯医院，用药率46%46%19861986年，英国统计：孕妇用药年，英国统计：孕妇用药36%36%我国目前，孕妇用药率我国目前，孕妇用药率85%85%第五页，共三十三页。6本章主要本章主要(zhyo)(zhyo)内容内容：uu妊娠期药动学特点妊娠期药动学特点妊娠期母体药动学妊娠期母体药动学药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运胎儿的药动学特点胎儿的药动学特点uu妊娠期合理用药妊娠期合理用药(本章重点本章重点)孕早期安全用药重要性孕早期安全用药重要性FDA孕期用药分类孕期用药分类(fn li)孕期安全用药原则孕期安全用药原则孕期常用药物的选择孕期常用药物的选择u分娩期临床用药分娩期临床用药第六页，共三十三页。7胎儿胎儿(ti r)母体母体(mt)通过了解药物作用通过了解药物作用(zuyng)三环节：三环节：1.母体药动学母体药动学2.胎盘药动学胎盘药动学3. 胎儿药动学及药物对胎儿的影响胎儿药动学及药物对胎儿的影响掌握：掌握：妊娠期合理用药原则及药物选择妊娠期合理用药原则及药物选择药物药物胎胎盘盘生物学组合单位生物学组合单位(Maternal-placental-fetal unit, MPFU)部分部分第七页，共三十三页。8第1节 妊娠期药动学特点(tdin)(tdin) 由于胎儿生长发育的需要，胎由于胎儿生长发育的需要，胎儿、胎盘的存在及激素儿、胎盘的存在及激素(j s)的影响，的影响，妊娠妇女体内各系统发生了一系列妊娠妇女体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，使得药物代谢适应性的生理变化，使得药物代谢动力学过程产生不同程度的改变动力学过程产生不同程度的改变。第八页，共三十三页。9妊妊娠娠期期可可能能( (k k n n n ng g) )影影响响药药动动学学的的生生理理变变化化第九页，共三十三页。10妊娠期母体妊娠期母体(mt)(mt)药动学药动学-1l药物吸收药物吸收(xshu) tmax 吸收减慢吸收减慢胃酸减少胃酸减少胃肠运动胃肠运动(yndng)慢慢早孕反应：妊娠呕吐早孕反应：妊娠呕吐l药物分布药物分布结合型药物结合型药物 分布容积分布容积血浆容积加大血浆容积加大50%50%左右，药物左右，药物VdVd 白蛋白浓度低，游离药物浓度白蛋白浓度低，游离药物浓度第十页，共三十三页。11妊娠期母体妊娠期母体(mt)药动学药动学-2l药物排泄药物排泄 经肝肾经肝肾(n shn)排泄的药物情况不一排泄的药物情况不一经肝：胆汁经肝：胆汁(dnzh)郁积，排出郁积，排出经肾：滤过率增加约经肾：滤过率增加约50%，排出，排出l药物代谢药物代谢 活力活力肝微粒体酶活性肝微粒体酶活性 药物降解减少药物降解减少第十一页，共三十三页。12l功能：功能：生物膜特性、代谢、内分泌生物膜特性、代谢、内分泌 （胎盘屏障）（胎盘屏障）l构成：构成：血管血管(xugun)合体膜（合体膜（VSM）合体滋养细胞层合体滋养细胞层基底膜基底膜绒毛基质绒毛基质绒毛内毛细血管内皮绒毛内毛细血管内皮毛细血管基底膜毛细血管基底膜第2节 胎盘(tipn)药代动力学胎盘的运转胎盘的运转(ynzhun)方向方向：母血母血 胎儿胎儿血血蜕膜蜕膜绒毛膜绒毛膜羊膜羊膜 +第十二页，共三十三页。13胎盘胎盘(tipn)示示意图意图第十三页，共三十三页。14胎盘的结构与血循环模式图胎盘的结构与血循环模式图 箭头箭头(jintu)示血流方向，红色示富含营养与示血流方向，红色示富含营养与O2的血，黑色示的血，黑色示含代谢废物与含代谢废物与CO2的血的血子宫子宫(zgng)A绒毛绒毛(rngmo)间间隙隙 胎儿胎儿毛细血管毛细血管脐脐V药物药物羊膜羊膜羊水羊水第十四页，共三十三页。151. 胎盘的药物转运胎盘的药物转运(zhun yn)(zhun yn)方方式：式：被动扩散被动扩散 胎盘药物胎盘药物(yow)转运的主要方式转运的主要方式允许水、电解质、气体、分子量允许水、电解质、气体、分子量1000的药物通过的药物通过从从高高浓度到浓度到低低浓度转运，不耗能，不需载体浓度转运，不耗能，不需载体转运速度受胎盘厚度影响转运速度受胎盘厚度影响易化扩散易化扩散 如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运从从高高浓度到浓度到低低浓度转运，不耗能，浓度转运，不耗能，需要载体需要载体(zit)转运有饱和性转运有饱和性经同一载体转运的物质有竞争性抑制经同一载体转运的物质有竞争性抑制第十五页，共三十三页。16主动转运主动转运(zhun yn) 如如氨氨基基酸酸、水水溶溶性性维维生生素素、钙钙等的转运等的转运从从低低浓度到浓度到高高浓度转运，浓度转运，耗能耗能膜孔滤过膜孔滤过 少见少见(sho jin)的转运方式的转运方式从从高高浓度到浓度到低低浓度转运浓度转运只只允允许许分分子子量量 脂肪脂肪l不同器官分布不同不同器官分布不同肝血流大肝血流大 ，药物，药物60%-80%60%-80%进入进入脑血流充足，血脑屏障差，脑血流充足，血脑屏障差，CNSCNS易受损易受损部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高药物药物(yow)分布分布第二十一页，共三十三页。22l特点特点肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，代肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，代谢能力低下谢能力低下肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肺肺l结果结果主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活性主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活性增强，可干扰增强，可干扰(gnro)叶酸代谢，致畸叶酸代谢，致畸药物药物(yow)代谢代谢药物药物(yow)排排泄泄排泄缓慢排泄缓慢 肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘 逆转运回母体再由母体消除逆转运回母体再由母体消除第二十二页，共三十三页。23第4节 药物对胎儿(ti r)(ti r)的影响及危险度分级l药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响l孕早期安全用药的重要性孕早期安全用药的重要性l药物对胎儿危险度分级药物对胎儿危险度分级(fn j)l孕期安全用药的原则孕期安全用药的原则第二十三页，共三十三页。24导致导致(dozh)(dozh)胎儿致畸的因素胎儿致畸的因素：l遗传因素遗传因素(yn s)(yn s) 25% 25% 胎儿基因胎儿基因型型l环境因素环境因素 10% 10% l化学物质化学物质 1%-5% 1%-5% 药物药物l其他因素其他因素 60% 60% 母体的营养、母体的营养、疾病、精神状态疾病、精神状态 更多是由于更多是由于多种因素多种因素交互作用的结果。交互作用的结果。第二十四页，共三十三页。25药物引起的先天畸形是药物引起的先天畸形是遗传因素遗传因素(yn s)(yn s)与与药物药物相互作用的共同结果相互作用的共同结果特点：特点：l某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器官某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器官有选择作用。有选择作用。l药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器官形靶器官形成期。成期。l致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有相致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有相关性。关性。l畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括生畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括生理、生化反应理、生化反应(fnyng)及行为的异常。及行为的异常。第二十五页，共三十三页。26全或无全或无第二十六页，共三十三页。27孕早期安全孕早期安全(nqun)(nqun)用药的重要性：用药的重要性：一、药物与致畸的关系一、药物与致畸的关系1 1 全全或或无无期期：受受精精后后两两周周内内使使用用药药物物，对对胎胎儿儿是是“全全”或或“无无”的的影影响响，“全全”即即杀杀死死胚胚胎胎形形成成自自然然流流产产，“无无”即即完完全没有影响；全没有影响； 2 2 敏敏感感期期：3-123-12周周(3(3个个月月) )内内，胚胚胎胎发发育育、胎胎儿儿器器官官分分化化阶阶段段，药物毒性、病毒感染破坏新生细胞，药物毒性、病毒感染破坏新生细胞，致严重结构畸形致严重结构畸形。3 3 后后期期：生生殖殖系系统统、神神经经系系统统持持续续(chx)(chx)分分化化，药药物物主主要要影影响响这这些些系统的功能，致系统的功能，致发育迟缓或生长停滞发育迟缓或生长停滞。4 4 出出生生后后的的影影响响：乙乙烯烯雌雌酚酚可可能能致致女女婴婴到到青青春春期期发发生生生生殖殖道道畸畸形形与腺癌与腺癌第二十七页，共三十三页。28二、药物二、药物(yow)(yow)致畸性评定：致畸性评定：已知的致畸药物已知的致畸药物乙醇乙醇：酒精综合症，颜面异常、肢体心酒精综合症，颜面异常、肢体心 脏畸形脏畸形(jxng)、低体重儿和、低体重儿和CNS障碍障碍沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）：海豹肢：海豹肢抗肿瘤药物抗肿瘤药物：氮芥类、环磷酰胺等：氮芥类、环磷酰胺等叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤、异维：甲氨蝶呤、异维A 酸酸抗生素抗生素：四环素、氯霉素：四环素、氯霉素性甾体激素性甾体激素：乙烯雌酚、甲睾酮：乙烯雌酚、甲睾酮碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类等。等。(书表书表8-1)流行病学调查流行病学调查(dio ch)存在诸多不确定因存在诸多不确定因素素第二十八页，共三十三页。29常见常见(chn jin)有致畸作用的有致畸作用的 10 类药物类药物（王怀良）（王怀良）（王怀良）（王怀良）l抗惊厥和抗癫痫药抗惊厥和抗癫痫药 苯妥英钠苯妥英钠l抗躁狂症抗躁狂症 碳酸锂碳酸锂l性激素类、避孕药性激素类、避孕药l普利类降压药普利类降压药l抗生素抗生素 氨基氨基(nj)糖苷类、糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺四环素类、喹诺酮类、磺胺类胺类l维生素维生素 A类类异维异维A酸酸l抗凝药抗凝药 维生素维生素K 肝肝素素(n s)和香豆素类和香豆素类l抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 甲氨蝶甲氨蝶呤、抗代谢药呤、抗代谢药l糖皮质激素糖皮质激素l抗甲状腺药抗甲状腺药 PTU第二个反应停事件第二个反应停事件第二十九页，共三十三页。30药物药物(yow)(yow)对胎儿危险度分级对胎儿危险度分级 (美国美国FDAFDA，1979197919791979) )lA A类类：在设对照组的研究中在设对照组的研究中, ,妊娠前妊娠前3 3个月应用未见对胎儿个月应用未见对胎儿有损害迹象，有损害迹象，是最安全的一类是最安全的一类（书举例错误）（书举例错误）lB B类类：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足够：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足够的临床资料证实对人类胎儿无害，的临床资料证实对人类胎儿无害，部分药物属于此类部分药物属于此类lC C类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察(gunch(gunch ) )到，或对动物及人均无充分研究资料。到，或对动物及人均无充分研究资料。使用必须慎重！使用必须慎重！lD D类：类：有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗必有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗必须应用，须应用，效益危害时效益危害时, , 而又无合适替代药物时使用而又无合适替代药物时使用lX X类：类：已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用可已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用可能达到的有利作用。能达到的有利作用。孕妇禁用孕妇禁用第三十页，共三十三页。31孕期安全(nqun)(nqun)用药的8项原则：l l安全、有效、权衡对母胎利弊安全、有效、权衡对母胎利弊l l怀孕初怀孕初怀孕初怀孕初3 3个月，尽量避免用任何药物个月，尽量避免用任何药物个月，尽量避免用任何药物个月，尽量避免用任何药物l l注意药物对胎儿迟发不良反应注意药物对胎儿迟发不良反应注意药物对胎儿迟发不良反应注意药物对胎儿迟发不良反应l l禁止对孕妇试验性用药禁止对孕妇试验性用药l l禁止对孕妇使用已明确的致畸药物禁止对孕妇使用已明确的致畸药物禁止对孕妇使用已明确的致畸药物禁止对孕妇使用已明确的致畸药物l l动态地选取孕期用药动态地选取孕期用药动态地选取孕期用药动态地选取孕期用药l l经长期考验有安全记录的药物作为经长期考验有安全记录的药物作为经长期考验有安全记录的药物作为经长期考验有安全记录的药物作为(zuwi)(zuwi)一线药物一线药物一线药物一线药物l l严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用B类，少用类，少用C C类及不确切的新药，不用类及不确切的新药，不用D D类和类和类和类和X X类。类。类。类。第三十一页，共三十三页。32本本 章章 小小 结结 了解了解(lioji)药物经胎盘到胎儿体内的过程药物经胎盘到胎儿体内的过程l掌握掌握FDA妊娠安全用药的分类妊娠安全用药的分类l掌握孕早期安全用药的重要性掌握孕早期安全用药的重要性l熟悉妊娠期安全用药的原则熟悉妊娠期安全用药的原则l熟悉妊娠期常用药物的选择熟悉妊娠期常用药物的选择l熟悉孕期禁用药物熟悉孕期禁用药物 了解分娩期临床用药了解分娩期临床用药 第三十二页，共三十三页。内容(nirng)总结1。防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点，充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响。白蛋白浓度低，游离药物浓度。经肝肾排泄的药物情况不一。药物：母血胎盘胎儿血。不同器官分布不同。逆转运回母体再由母体消除。药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器官形成期。畸形不止是组织器官的形态(xngti)结构异常，也包括生理、生化反应及行为的异常。维生素 A类异维A酸。抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、抗代谢药。了解分娩期临床用药第三十三页，共三十三页。