自身免疫性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝病诊断与治疗新进展诊断与治疗新进展蚌埠医学院一附院感染病科赵守松自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎肝小叶（肝小叶（中度或重度门静脉周围或间隔区淋巴细胞碎屑样坏死中度或重度门静脉周围或间隔区淋巴细胞碎屑样坏死）原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化肝内最小胆管肝内最小胆管原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎大胆管大胆管(肝内肝内 和和/或或 肝外肝外)自身免疫性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎病情严重病情严重, 需免疫抑制治疗需免疫抑制治疗原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化病程进展缓慢病程进展缓慢, 对对UDCA反应良好反应良好原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎病程多变病程多变, 治疗反应差治疗反应差自身免疫性肝病自身免疫性肝病Royal Free Hospital Trial:AP Kirk, S Jain, S Pocock, HC Thomas, and S Sherlock: Gut 1980; 21: 78-83自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎:治疗对提高生存率至关重要治疗对提高生存率至关重要!自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎: 个体化治疗的平均预期寿个体化治疗的平均预期寿命命Kanzler et al.; Z. Gastroenterol. 2001, 39: 339-348自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见自身免疫性肝炎在年轻女性中罕见?自身免疫性肝炎首发年龄分布自身免疫性肝炎首发年龄分布年龄年龄(岁岁)患者（人数）患者（人数）自身免疫性肝炎首发年龄分布自身免疫性肝炎首发年龄分布年龄年龄(岁岁)患者（人数）患者（人数）25% 男性男性发生在所有国家和种族发生在所有国家和种族不同的不同的 HLA相关相关 (欧洲欧洲 B8, DR3 or DR4)患病率患病率 1 : 10 00075% 女性女性所有年龄组所有年龄组(中位发病年龄中位发病年龄 45 岁岁)自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎:流行病学流行病学自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 何时需要考虑诊断？何时需要考虑诊断？任何转氨酶升高的患者任何转氨酶升高的患者暴发性肝衰竭暴发性肝衰竭急性肝炎急性肝炎复发性肝炎复发性肝炎慢性肝炎慢性肝炎无症状患者无症状患者国际自身免疫性肝炎小组国际自身免疫性肝炎小组修订的修订的诊断积分系统诊断积分系统Alvarez F et al; J. Hepatol. 1999; 31: 929 - 938供科学研究使用供科学研究使用临床验证数据有限临床验证数据有限过于复杂过于复杂偏倚偏倚 (如如 女性女性)假阳性和假阴性假阳性和假阴性自身免疫性肝炎诊断自身免疫性肝炎诊断: 新标准新标准血清总血清总IgG 升高升高自身抗体自身抗体慢性肝炎组织学表现慢性肝炎组织学表现排除病毒性肝炎排除病毒性肝炎Hennnes EM et al., Hepatology 2008; 48; 169-76自身免疫性肝炎诊断自身免疫性肝炎诊断: 新标准新标准血清总血清总IgG 升高升高IgG 16 g / l1 分分IgG 18.5 g / l2 分分自身抗体自身抗体ANA, SMA or LKM 1 : 40 1 分分 1 : 80, or SLA/LP positive2 分分慢性肝炎组织学表现慢性肝炎组织学表现符合符合AIH 1 分分典型典型AIH表现表现 2 分分排除病毒性肝炎排除病毒性肝炎 2 分分 自身免疫性肝炎诊断自身免疫性肝炎诊断: 新标准新标准血清总血清总IgG 升高升高IgG 16 g / l1 分分IgG 18.5 g / l2 分分自身抗体自身抗体ANA, SMA or LKM 1 : 40 1 分分 1 : 80, or SLA/LP positive2 分分慢性肝炎组织学表现慢性肝炎组织学表现符合符合AIH 1 分分典型典型AIH表现表现 2 分分排除病毒性肝炎排除病毒性肝炎 2 分分 5 = AIH可能可能; 6 = 确诊确诊 AIH 自身免疫性肝炎诊断新标准自身免疫性肝炎诊断新标准876543210AIHPBCNASHHBVHCVHennes EM et al., Hepatology 2008; 48; 169-76AIH自身抗体自身抗体ANA: 抗核抗体抗核抗体 50-60%SMA: 平滑肌抗体平滑肌抗体 50-60%LKM: 肝肾微粒体抗体肝肾微粒体抗体 1 : 10 000女性女性 : 男性男性 9 : 1年龄年龄 40 - 60 岁岁症状隐匿症状隐匿疲乏疲乏大约占肝炎的大约占肝炎的20% (自身免疫性肝病第二位自身免疫性肝病第二位)(重叠综合征重叠综合征 PBC / AIH)原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 (PBC)肝细胞胆管胆管慢性、非化脓性胆管炎慢性、非化脓性胆管炎原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 (PBC)原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化:诊断诊断临床表现临床表现:无症状或疲乏无症状或疲乏; 10%出现干燥综合征出现干燥综合征 疾病进展疾病进展: 皮肤瘙痒皮肤瘙痒, 黄疸黄疸实验室表现实验室表现:碱性磷酸酶升高碱性磷酸酶升高, 球蛋白球蛋白, IgM抗线粒体抗体抗线粒体抗体 (AMA)AMA-M2 (丙酮酸脱氢酶复合体丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位亚单位)ANA 亚型亚型 核点型核点型 (sp100) or 核周型核周型 (gp210)组织学组织学: 非化脓性胆管炎非化脓性胆管炎核点型核点型“HEp-2-细胞胞核周型核周型“肝肝组织ANA:AMA:HEp-2-细胞胞大鼠大鼠肾脏靶抗原靶抗原 sp100靶抗原靶抗原 gp210肝肝组织原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化:诊断诊断熊去氧胆酸熊去氧胆酸 (UDCA) 12-15 mg / kg / d早期阶段疗效较好早期阶段疗效较好延缓病情进展延缓病情进展免疫抑制治疗：病情较重者和免疫抑制治疗：病情较重者和UDCA无效者无效者治疗方案与治疗方案与AIH相似相似 (剂量较低剂量较低)预防骨质疏松预防骨质疏松 (特别是伴有黄疸者特别是伴有黄疸者)原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化:治疗治疗皮肤瘙痒皮肤瘙痒润肤乳润肤乳 1 - 2 次次 / 天天利福平利福平干燥综合征干燥综合征保持室内空气湿润保持室内空气湿润滴眼液滴眼液疲乏疲乏保持作息规律保持作息规律原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化:治疗治疗 2Corpechot et al., Gastroenterology 2005;128:30010080604005101520健康对照生存率健康对照生存率 (年龄、性别和观察时间匹配年龄、性别和观察时间匹配)UDCA治疗患者生存率治疗患者生存率 (未进行肝移植未进行肝移植) 未使用未使用UDCA患者预期生存率患者预期生存率 (Mayo-Score)时间年UDCA对早期对早期PBC生存率的改善生存率的改善 ( 1-2期期) 存活率存活率%n=16210080604005101520健康对照生存率健康对照生存率 (年龄、性别和观察时间匹配年龄、性别和观察时间匹配)UDCA治疗患者生存率治疗患者生存率 未使用未使用UDCA患者预期生存率患者预期生存率 (Mayo-Score)时间年生存率生存率%n=115Corpechot et al., Gastroenterology 2005;128:300UDCA对进展期对进展期PBC生存率的改善生存率的改善 ( 3-4期期) PBC的治疗UDCA “良好的生化学应答”标准“巴塞罗那”标准:治疗1年时AKP较治疗前水平下降超过40%或恢复正常“巴黎”标准:治疗1年后血清胆红素水平1 mg/dl(17mol/L)，AKP3倍ULN且AST2倍ULNSurvival without transplantation, according to the 1-year biochemical response to UDCA.Barcelonacriteria.respondersnonrespondersHepatology48(2008),pp.871877重叠综合征重叠综合征: PBC - AIH 存在基因易感性存在基因易感性PBCAIHOVERLAPHLA-B8, DR3 or DR4重叠综合征重叠综合征 AIH / PBC相关患病率相关患病率 (占所有占所有PBC患者的患者的10 - 20% )从单纯从单纯PBC逐渐进展而来逐渐进展而来治疗方案的制定依据其炎症（治疗方案的制定依据其炎症（AIH）成分）成分:强的松龙强的松龙 + 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 + UDCA原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎患病率患病率存在地区差异存在地区差异女性女性 : 男性男性 1 : 2年龄年龄 30 - 50 岁岁 50% 合并有炎症性肠病合并有炎症性肠病儿童患者多具有儿童患者多具有AIH的特点的特点自身免疫性硬化性胆管炎自身免疫性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎 :诊断诊断胆管损害胆管损害 (MRCP/ERCP): 肝内和肝内和/或肝外胆管狭窄或肝外胆管狭窄排除排除其他原因引起的继发性硬化性胆管炎其他原因引起的继发性硬化性胆管炎手术后手术后感染感染组织学组织学: 硬化性胆管炎硬化性胆管炎早期组织学表现假阴性早期组织学表现假阴性 (病灶性病灶性!)PSC 诊断诊断组织学组织学ERCMRCCanJGastroenterol2008;22(8):689-698. PSC ERCPMultifocalstrictureswithinterveningsacculardilation(“beads-on-a-string”appearance)ofbothintrahepaticandextrahepaticbileductsPSC: 治疗指南治疗指南PSC治疗使用高剂量的治疗使用高剂量的UDCA(B). (DGVS 德国消化学会德国消化学会)临床资料有限无法推荐临床资料有限无法推荐UDCA常用剂量常用剂量. (EASL 欧洲肝脏研究学会欧洲肝脏研究学会)对于成人对于成人PSC患者，不推荐使用患者，不推荐使用UDCA治疗治疗 (1A). (AASLD 美国肝病美国肝病研究学会研究学会)Z Gastroenterol 2008;46:1094; J Hepatol 2009;51:237; Hepatology 2010;51:660原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎:治疗治疗UDCA (熊去氧胆酸熊去氧胆酸) 12 - 15 mg / kg / d实验室指标改善实验室指标改善对预后的改善尚不明确对预后的改善尚不明确; 早期应用效果好早期应用效果好?减少癌变风险减少癌变风险 (?)免疫抑制治疗免疫抑制治疗 强的松龙强的松龙+ 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 ?扩张主要的狭窄扩张主要的狭窄UDCA改善PSC肝功能105例患者进行双盲安慰剂对照试验，应用UDCA13-15mg/kg 2年。结果：血清肝功能改善，但症状和肝脏组织学分期未见改善 NEnglJMed1997;336:691-5PSC推荐治疗意见资料显示资料显示UDCAUDCA（15-20mg/kg/d15-20mg/kg/d）可以改善血清肝）可以改善血清肝功能和预后生化指标（功能和预后生化指标（I/B1I/B1），但是对生存率受），但是对生存率受益并未证明益并未证明()()。基于目前有限的数据并没有作出特殊推荐基于目前有限的数据并没有作出特殊推荐UDCAUDCA作作为为PSCPSC一般治疗药物的许可一般治疗药物的许可EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JHepatol2009;51:237-267Stiehl et al. J Hepatol 2002;36:151Baluyut et al. Gastrointest Endosc 2001;53:308,原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎 :内镜治疗内镜治疗重叠综合征重叠综合征 AIH / PSCGOT 288 U/l GPT 312 U/l AP 986 U/l IgG 28 g/l重叠综合征重叠综合征 AIH / PSCGOT 288 U/l 17 U/lGPT 312 U/l 18 U/lAP 986 U/l 323 U/lIgG 28 g/l 12 g/l重叠综合征重叠综合征 AIH / PSC: 治疗治疗Lth S et al.; J. Clin. Gastroenterol 2009重叠综合征重叠综合征 AIH / PSC: 预后预后Lth S et al.; J. Clin. Gastroenterol 2009从PSC诊断之日起随时间而变化的胆管细胞癌（CCA）发生率Buraketal.,AmJGastroenterol2004;99:523-526Rudolphetal.,EurJGastroenterol2007;19:487-491CCA每每100人年人年自身免疫性肝病自身免疫性肝病:关键点关键点 1诊断诊断!IgG 和和 IgM 实验室指标可信实验室指标可信自身抗体自身抗体肝脏活检肝脏活检胆管造影（胆管造影（PSC）自身免疫性肝病自身免疫性肝病:关键点关键点 2AIH 需要免疫抑制治疗需要免疫抑制治疗起始足量起始足量 缓慢减量缓慢减量 个体化治疗个体化治疗PBC UDCA治疗治疗有有AIH表现，联合应用免疫抑制剂表现，联合应用免疫抑制剂PSC UDCA治疗可能有效，有治疗可能有效，有AIH表现联用免疫抑制剂表现联用免疫抑制剂2024/9/182024/9/18蚌埠医学院第一附属医院蚌埠医学院第一附属医院 7171谢谢！