复旦大学华山医院复旦大学华山医院 王坚王坚NEUROLOGY不安腿综合征不安腿综合征临床研究和治疗进展临床研究和治疗进展q 不安腿综合征不安腿综合征( (Restless legs SyndromeRestless legs Syndrome，RLS)RLS)在临床上并不少见在临床上并不少见q对健康虽然没有直接威胁，但重的病人十分对健康虽然没有直接威胁，但重的病人十分痛苦而轻的病人又经常延误诊断。痛苦而轻的病人又经常延误诊断。q是临床上的一个难题。是临床上的一个难题。概况概况q最早于最早于16721672年一位英国医生年一位英国医生Thomas Thomas WillisWillis用拉丁文作了描述至用拉丁文作了描述至16851685年才翻成年才翻成英文发表。英文发表。q19451945年由瑞典神经病学家年由瑞典神经病学家EkbonEkbon首先对首先对8 8例例病人进行了详细描述后并于病人进行了详细描述后并于19451945后正式称之后正式称之为不安腿综合征为不安腿综合征。也称为也称为EkbomEkbom综合征。综合征。q19951995年国际不安腿综合征研究组确定了诊年国际不安腿综合征研究组确定了诊断标准断标准概况概况不安腿综合征，不安腿综合征，不安腿综合征，不安腿综合征，EkbomEkbom综合症综合症综合症综合症q老年好发老年好发q女性女性 男性男性q不同人种的患病率不同人种的患病率 西方人种：西方人种：415 东方人种：东方人种：21岁以上岁以上 0.1% 55岁以上岁以上 0.6% 流行病学流行病学q阳性家族史：阳性家族史：6565，常染色体显性遗传。，常染色体显性遗传。 40 40岁前起病：常有家族史岁前起病：常有家族史 50 50岁后起病：家族史少，常伴周围神经病岁后起病：家族史少，常伴周围神经病qRLSRLS患者一级亲属患患者一级亲属患RLSRLS的风险增加的风险增加3.33.3倍倍流行病学流行病学怀孕怀孕 周围神经病周围神经病 慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭缺铁性贫血缺铁性贫血 腰骶根性神经病腰骶根性神经病 糖尿病糖尿病叶酸缺乏叶酸缺乏 脊髓病脊髓病 风湿性关节炎风湿性关节炎维生素维生素B B1212缺乏缺乏 帕金森病帕金森病 甲状腺功能低下甲状腺功能低下胃部分切除术后胃部分切除术后肿瘤肿瘤周围微栓塞周围微栓塞咖啡、酒精等咖啡、酒精等淀粉样变性淀粉样变性干燥综合征干燥综合征巨球蛋白血症巨球蛋白血症慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病病因和发病机制病因和发病机制q原发性。病因不明，部分属于遗传性。原发性。病因不明，部分属于遗传性。 q主要的易感基因的位点：主要的易感基因的位点：1212q q，首先从法国大家系发现首先从法国大家系发现q意大利家系：意大利家系：1414q qq继发性。相关因素：继发性。相关因素： 三环类抗抑郁剂三环类抗抑郁剂 H H2 2受体阻滞剂受体阻滞剂 镇静剂或镇静剂或 血管扩张剂的停药等血管扩张剂的停药等RLSRLS主要相关病因主要相关病因q成人成人v原发性原发性v主要的继发性主要的继发性 缺铁缺铁 怀孕怀孕 尿毒症尿毒症q儿童：儿童： 缺铁缺铁 ADHDADHD根据对治疗的反应，推测根据对治疗的反应，推测RLS机制：机制：q铁代谢异常铁代谢异常 q多巴胺功能异常多巴胺功能异常发病机制发病机制q中枢多巴胺能系统功能障碍中枢多巴胺能系统功能障碍 多巴胺受体阻断剂胃复安会加重症状多巴胺受体阻断剂胃复安会加重症状 多巴胺多巴胺D D2 2和和D D3 3受体激动剂疗效好受体激动剂疗效好q病理：人脑纹状体以外区域多巴胺能病理：人脑纹状体以外区域多巴胺能D D2 2D D3 3神经元逐渐缺失神经元逐渐缺失中枢多巴胺能系统障碍中枢多巴胺能系统障碍证据证据发病机制发病机制q缺铁时缺铁时RLSRLS症状明显加重，口服铁剂症状明显减轻症状明显加重，口服铁剂症状明显减轻q孕妇孕妇RLSRLS发病率增加可能与缺铁有关发病率增加可能与缺铁有关q6565脑脊液中铁含量减少而转铁蛋白增加脑脊液中铁含量减少而转铁蛋白增加3 3倍以上倍以上q特殊的特殊的MRIMRI和和PETPET A9( A9(黑质纹状体区黑质纹状体区) )、A11A11、A14A14区铁含量明显减少区铁含量明显减少 多巴胺能神经元铁转运和铁储备能力下降多巴胺能神经元铁转运和铁储备能力下降铁缺乏对铁缺乏对RLSRLS具有重要影响具有重要影响发病机制发病机制q铁是酪氨酸羟化酶的辅酶铁是酪氨酸羟化酶的辅酶q该酶控制酪氨酸代谢特别是线粒体中的氧化该酶控制酪氨酸代谢特别是线粒体中的氧化代谢有关，从而影响多巴胺的合成代谢有关，从而影响多巴胺的合成q多巴胺能受体及多巴胺转运体合成及功能与多巴胺能受体及多巴胺转运体合成及功能与铁的关系尚未完全明了铁的关系尚未完全明了缺铁引起缺铁引起RLSRLS的可能机制的可能机制影响多巴胺能神经元的代谢影响多巴胺能神经元的代谢发病机制发病机制q周围神经异常：周围神经异常： 感觉和运动神经传导速度异常感觉和运动神经传导速度异常 多无神经体征和周围神经紊乱多无神经体征和周围神经紊乱 电镜没有发现神经末梢结构异常电镜没有发现神经末梢结构异常q血管因素血管因素 腿部代谢产物堆积，运动促进血液循环，症状减轻腿部代谢产物堆积，运动促进血液循环，症状减轻 血管扩张剂可以减轻症状血管扩张剂可以减轻症状 引起引起RLSRLS的其他可能机制的其他可能机制临床表现及诊断临床表现及诊断q诊断取决于病史诊断取决于病史q重视患者及家庭成员的主诉重视患者及家庭成员的主诉q症状不典型或合并其他运动障碍和睡眠障症状不典型或合并其他运动障碍和睡眠障碍时，诊断则有一定的难度碍时，诊断则有一定的难度主要诊断标准主要诊断标准q常伴腿部难以描述的不适感常伴腿部难以描述的不适感 蠕动感蠕动感 蚁走感蚁走感 搔搔 痒痒 烧灼感烧灼感 灼痛感灼痛感 牵拉感牵拉感 冷热感冷热感 触电感触电感 坐立不安坐立不安 疼痛感疼痛感 比如，病人描述：汽水在静脉中的感觉。比如，病人描述：汽水在静脉中的感觉。q异常感觉位于肌肉或骨骼深部，很少位于关节异常感觉位于肌肉或骨骼深部，很少位于关节q感觉异常以下肢为主，半数患者也可影响上肢感觉异常以下肢为主，半数患者也可影响上肢q单侧或双侧肢体均可累及单侧或双侧肢体均可累及1. 1. 活动腿部的冲动活动腿部的冲动RLSRLS英文描述性术语英文描述性术语2.2.休息或静止时症状出现或加重休息或静止时症状出现或加重 越是舒适，越易出现症状越是舒适，越易出现症状主要诊断标准主要诊断标准q轻症者可能不必起来走动，在床上和椅子上伸轻症者可能不必起来走动，在床上和椅子上伸展一下肢体即可。展一下肢体即可。q重重症症者者常常来来回回踱踱步步、搓搓揉揉下下肢肢、伸伸屈屈肢肢体体以以减减轻症状。轻症状。q症症状状减减轻轻或或消消失失后后，当当患患者者平平躺躺或或坐坐下下时时，数数分钟至分钟至1 1小时后，症状会再次出现。小时后，症状会再次出现。主要诊断标准主要诊断标准3.3.活动后症状可部分或完全缓解活动后症状可部分或完全缓解q典型患者：典型患者： 症状最重：症状最重：2323点至次日点至次日4 4点间点间 症状最轻：早晨症状最轻：早晨6 6点至点至1212点点q周周期期性性的的规规律律受受药药物物治治疗疗的的影影响响，也也受受“三三班倒班倒”、睡眠疾病和睡眠不规则的影响、睡眠疾病和睡眠不规则的影响q一般而言，症状总是在夜间加重一般而言，症状总是在夜间加重主要诊断标准主要诊断标准4.4.症状常在傍晚或夜间出现或加重症状常在傍晚或夜间出现或加重1.1.多巴胺能药物治疗有效多巴胺能药物治疗有效 2.2.有家族史有家族史支持标准支持标准 3.3.伴伴发发周周期期性性肢肢体体运运动动（Periodic Periodic limb limb movementmovement，PLMPLM）: :RLS RLS 是是引起引起PLMPLM最常见的原因。最常见的原因。v定定义义：相相同同的的发发作作，在在一一定定的的时时间间内内（5-905-90秒秒）中发作中发作4 4次或次或4 4次以上，每次持续次以上，每次持续0.5-50.5-5秒。秒。v腿部刻板、重复的屈曲运动腿部刻板、重复的屈曲运动v单侧或双侧，对称或不对称单侧或双侧，对称或不对称 v多发生在快动眼相睡眠期多发生在快动眼相睡眠期v有时呈节律性发作，间歇期有时呈节律性发作，间歇期20-4020-40秒秒v老年人多发，老年人多发，RLSRLS以外的其它疾病也会伴发以外的其它疾病也会伴发v通通常常发发生生于于睡睡眠眠时时，但但也也会会发发生生觉觉醒醒时时，尤尤其其是是RLSRLS合并的合并的PLMPLM可发生在觉醒时。可发生在觉醒时。支持标准支持标准q初期病情呈波动性，以后持续性或慢性进展性初期病情呈波动性，以后持续性或慢性进展性 q睡眠节律紊乱睡眠节律紊乱9090以上入睡难或多醒以上入睡难或多醒 睡眠质量下降，白天常疲惫不堪。睡眠质量下降，白天常疲惫不堪。q神经科体检正常神经科体检正常 要特别重视脊髓和周围神经功能的检测要特别重视脊髓和周围神经功能的检测要特别重视脊髓和周围神经功能的检测要特别重视脊髓和周围神经功能的检测支持标准支持标准q变数很大变数很大q目前的研究均来源于严重病例，不能反目前的研究均来源于严重病例，不能反映真实的情况映真实的情况q总体上，缓慢进展，但部分患者可有自总体上，缓慢进展，但部分患者可有自发缓解。发缓解。 但有报道，个别分娩后但有报道，个别分娩后RLSRLS持持续存在。续存在。q继发性继发性RLSRLS：当病因去除后，多数当病因去除后，多数RLSRLS持持续缓解。续缓解。RLSRLS的自然进程的自然进程NIH筛选筛选RLS的询问表的询问表特殊时期可发生特殊时期可发生RLSRLSq 有报道，有报道，2020孕妇出现孕妇出现RLSRLSq 20 206262透析者出现透析者出现RLSRLSq 与周围神经病关系密切与周围神经病关系密切临床其他特点临床其他特点q一项一项303例的例的PD患者研究发现患者研究发现195患者同时存在不安腿综合征患者同时存在不安腿综合征q应用左旋多巴治疗也同样存在剂量逐渐应用左旋多巴治疗也同样存在剂量逐渐增加，并出现类似于增加，并出现类似于PD患者的症状波动、患者的症状波动、运动障碍等表现。运动障碍等表现。PD中的中的RLS儿童儿童RLSRLS症状与成人患者类似症状与成人患者类似q下肢轻至中度的感觉异常及烦躁不安下肢轻至中度的感觉异常及烦躁不安q症状多呈间歇性发作。而且由于语言描述困症状多呈间歇性发作。而且由于语言描述困难，常易误诊为疼痛发作。难，常易误诊为疼痛发作。 q睡眠时间常较正常儿童明显缩短，常导致精睡眠时间常较正常儿童明显缩短，常导致精神运动发育损害，特别是注意力和行为等神运动发育损害，特别是注意力和行为等儿童儿童RLS的诊断标准（的诊断标准（definite）儿童儿童RLSRLS诊断标准中的支持性标准诊断标准中的支持性标准实验室检查实验室检查除外继发性因素除外继发性因素q血液生化学检测血液生化学检测q血清铁蛋白、转铁蛋白和血清铁血清铁蛋白、转铁蛋白和血清铁 血中叶酸和维生素血中叶酸和维生素B B1212浓度浓度q甲状腺和甲状旁腺功能测定甲状腺和甲状旁腺功能测定qEMG,NCVEMG,NCVqEEGEEGPLM的脑电图的脑电图鉴别诊断鉴别诊断静坐不能（静坐不能（AkathisiaAkathisia）q均有用多巴胺能受体阻断剂的病史均有用多巴胺能受体阻断剂的病史q常有轻度锥体外系症状常有轻度锥体外系症状q内在的不安宁感内在的不安宁感q少有昼夜规律，睡眠也少有影响少有昼夜规律，睡眠也少有影响q常无家族史常无家族史鉴别诊断鉴别诊断q常不出现坐立不安常不出现坐立不安q运动后症状不改善运动后症状不改善q没有明显的昼夜规律没有明显的昼夜规律q与与PLMsPLMs无关无关q睡眠障碍较睡眠障碍较RLSRLS少见少见多发性周围神经病多发性周围神经病肢体的感觉异常和疼痛肢体的感觉异常和疼痛 共性不同同同一一病病人人中中同同时时出出现现鉴别诊断鉴别诊断动脉供血不足动脉供血不足q症状在运动后加重，休息后减轻症状在运动后加重，休息后减轻qB B超、血管造影等有助于区分超、血管造影等有助于区分周期性腿部运动周期性腿部运动(PLM)除了除了RLSRLS外，还可以出现在：外，还可以出现在：q睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停q神经变性疾病神经变性疾病q脊髓损坏脊髓损坏q中风中风q发作性睡病发作性睡病q抗抑郁剂、精神类药物抗抑郁剂、精神类药物鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断夜间腿肌痛性痉挛（夜间腿肌痛性痉挛（CrampCramp）q起病更突然起病更突然q常累及单侧肢体，呈局灶性常累及单侧肢体，呈局灶性q发病时常可触及肌肉的挛缩发病时常可触及肌肉的挛缩共性不同q通常也是夜间起病通常也是夜间起病q伸展腿部、站立、走动时症状缓解伸展腿部、站立、走动时症状缓解q有类似的昼夜规律，并干扰睡眠有类似的昼夜规律，并干扰睡眠治治 疗疗一般治疗一般治疗q 包括少用咖啡及含咖啡的饮料，因其可加包括少用咖啡及含咖啡的饮料，因其可加 重或诱发重或诱发RLSRLSq戒烟可减轻戒烟可减轻RLSRLS病人的症状，病人的症状，q少饮酒或睡前热水浴对改善症状有效；少饮酒或睡前热水浴对改善症状有效； 治治 疗疗多巴胺受体激动剂首选多巴胺受体激动剂首选（pramipexolepramipexole、ropiniroleropinirole、pergolidepergolide、溴溴隐亭）隐亭）q药物的半衰期长，无需夜间重复给药药物的半衰期长，无需夜间重复给药q耐受性好耐受性好q长期应用较少出现并发症长期应用较少出现并发症能够缓解能够缓解9090100%100%RLSRLS症状症状能够缓解能够缓解7070100100PLMPLM症状症状治治 疗疗多巴胺受体激动剂剂量切换多巴胺受体激动剂剂量切换q1 1mgmgofofpergolidepergolide协良行协良行q1 1mgmgofoflisuridelisurideq1 1mgmgofofpramipexolepramipexoleq5 5mgmgofof ropinirole ropiniroleq1010mgmgofofbromocriptinebromocriptine溴隐亭溴隐亭q2020mgmgofofdihydroergocriptinedihydroergocriptine克瑞帕克瑞帕 治治 疗疗复方多巴制剂的疗效复方多巴制剂的疗效多个临床对照研究验证了疗效多个临床对照研究验证了疗效q常用剂量是左旋多巴常用剂量是左旋多巴5050250250mgmg，睡前睡前1 1小时顿服小时顿服q严重病例严重病例tidtid或或qidqid给药给药q每天发病的时间提早每天发病的时间提早q发作间隙期变短发作间隙期变短q症状加重与症状加重与L-DAL-DA有关有关q扩展到上肢和躯干扩展到上肢和躯干q药效持续时间缩短药效持续时间缩短治治 疗疗qL-DAL-DA半衰期短半衰期短q症状在凌晨复现症状在凌晨复现q临时加服一次临时加服一次q改用半衰期长的多巴制剂改用半衰期长的多巴制剂多巴胺能治疗的问题多巴胺能治疗的问题反跳反跳（rebound）恶化恶化（augmentation）多巴胺受体激动剂的用法多巴胺受体激动剂的用法治治 疗疗治治 疗疗阿片制剂阿片制剂羟可酮羟可酮oxycodoneoxycodone、美沙酮、丙氧吩美沙酮、丙氧吩propoxyphenepropoxypheneq许多病人有效许多病人有效q其他药物无效、症状持续者有肯定疗效其他药物无效、症状持续者有肯定疗效q副作用和潜在的成瘾性限制其应用副作用和潜在的成瘾性限制其应用治治 疗疗抗痫药抗痫药卡马西平卡马西平 加巴喷丁加巴喷丁q尤其适用于伴疼痛或与多发性周围尤其适用于伴疼痛或与多发性周围 神经病有关的神经病有关的RLSRLSq安定只能诱导睡眠，不能直接消除症状安定只能诱导睡眠，不能直接消除症状治治 疗疗可乐亭可乐亭q最近的对照研究中，可乐亭能缓解最近的对照研究中，可乐亭能缓解RLSRLS病人的症状病人的症状q常见的副作用有：口干、识别力降低、头晕常见的副作用有：口干、识别力降低、头晕q治疗以治疗以0.10.1mg/mg/天开始。天开始。抗痫剂抗痫剂等治疗等治疗RLSRLS的具体用法的具体用法治治 疗疗治治 疗疗q血清铁低于血清铁低于45455050mcg/lmcg/l时需补充铁剂时需补充铁剂q研究表明：血清铁正常的研究表明：血清铁正常的RLSRLS患者补铁，患者补铁，多数患者症状也能显著缓解。多数患者症状也能显著缓解。补铁补铁积极治疗原发病积极治疗原发病如果能找到病因，原发病的治疗和加重因如果能找到病因，原发病的治疗和加重因素的去除对于减轻病人的症状往往奏效。素的去除对于减轻病人的症状往往奏效。治治 疗疗NEUROLOGY