江西省精神病院江西省精神病院 江西省精神卫生中心江西省精神卫生中心郭中孟 主任医师2015.11.32015中国精神分裂症防治指南第二版解读本指南目录第1章 精神分裂症概述第2章精神分裂症的病因与发病危险因素第3章 精神分裂症的临床评估和诊断分类第第4 4章章 精神分裂的治疗策略精神分裂的治疗策略第第5 5章章 精神分裂症的治疗方法精神分裂症的治疗方法第第6 6章章 精神分裂症的药物治疗程序精神分裂症的药物治疗程序第7章特殊人群精神分裂症第8章 精神分裂症的共病与治疗第9章 精神分裂症的康复参考文献（58篇）附件1 精神分裂症国际最新治疗指南附件2 缩略语一览表概述中国精神分裂症防治指南第一版自2003年9月起使用，2007年正式出版，使用已有12年。在临床中推广使用已近10年， 成为精神分裂症最佳合理临床治疗选择的重要参考依据。2015年第二版指南的主要变化包括：1、增补了国内外新上市的抗精神病药物，包括氨磺必利、帕利哌酮、洛沙平、阿塞纳平、鲁拉西酮、布南色林等，以及一些非典型抗精神病药物的长效注射剂；2、增加了国内外新的临床研究证据与Meta分析结果及先进的治疗理念；3、 参 考 了 包 括 APA（ 2009） 、 WFSBP（ 2012） 及NICE（2014）等机构发布的国外精神分裂症治疗指南的更新建议和内容。 新版指南强调：精神分裂症需要全程的长期治疗。抗精神病药物的维持治疗对预防疾病复发非常重要，是决定疾病预后和社会功能损害程度的关键因素，一定要保持急性期治疗获得的临床治愈疗效，避免疾病复发与症状的波动。维持治疗的时间为：首发患者：至少需要2年一次复发的患者：需要3-5年多次复发者：需要维持治疗5年以上 维持期治疗的时间需要依据个体化原则；维持期治疗推荐使用急性期获得临床治愈的抗精神病药物，以一种抗精神病药物为主，并使用适宜的个体化剂量；维持治疗中推荐使用安全性高且耐受性好的抗精神病药，减少药物不良反应并及时处理药物不良反应，提高患者药物治疗的依从性。治疗依从性差导致疾病多次复发的患者可以考虑使用长效剂型。另外，针对药物治疗安全性及耐受性的评估同样重要。 针对精神分裂症药物治疗程序，新版指南从以下各个方面进行了阐述：1、急性期治疗；2、非自愿住院患者的处理及治疗原则；3、慢性精神分裂症患者的急性期药物治疗；4、难治性精神分裂症的药物治疗；5、精神分裂症的长期治疗；6、阴性、认知、抑郁症状的辅助治疗；7、抗精神病药的不良反应与防治。指南同样就药物的超说明书使用（off-label use of medications）进行了说明。指南中介绍的药物中有一些药物仅在国外获得了精神分裂症的适应证许可，但在国内尚未获得精神分裂症的适应证许可；有一些药物在国内外均未获得精神分裂症的适应证许可（药品说明书上未标明精神分裂症为适应证），但经常被临床用于精神分裂症的增效治疗或辅助治疗。本指南介绍的药物超说明书使用主要来源于发表的研究论文、专家共识与临床经验，其剂量与用法仍需要参照药品说明书。本指南中的证据分级与推荐分级标准精神分裂症的临床评估确认精神分裂症相关症状的存在， 其数量和严重程度；了解精神分裂症发病情况、持续时间、病程特点； 了解对患者社会功能的影响；探索发病与影响预后的可能危险因素。2014年月正式公布的DSM-5根据精神分裂症临床症状的演变，将临床分型取消，取而代之的是发作的不同时期，分为：初次发作，目前在急性发作期；初次发作，目前为部分缓解；初次发作，目前为完全缓解； 多次发作，目前在急性发作期；多次发作，目前为部分缓解；多次发作，目前为完全缓解。近年来，有些学者根据症状的聚类分析结果， 将精神分裂症患者的临床表现分为以下个症状群（维症状）： 阳性症状、阴性症状、认知症状、攻击敌意、焦虑抑郁。该描述对加深对精神分裂症的认识以及探讨药物治疗的靶症状有一定的价值。DSM -5 中精神分裂症首次以谱系谱系分类,称为精神分裂症谱系及其他精神病性障碍，包括： 分裂型（人格） 障碍、妄想障碍、短暂精神病性障碍、精神分裂症样障碍、精神分裂症、分裂情感性障碍（双相型 抑郁型）、物质 药物所致的精神病性障碍、由于其他躯体疾病所致的精神病性障碍、紧张症、与其他精神 障碍有关的紧张症、由于其他躯体疾病所致的紧张症、未定的紧张症、其他特定的精神分裂症谱系及其它他精神病性障碍、未定的精神分裂症谱系及其他精神病性障碍。并且排在神经发育障碍之后， 这提示精神分裂症谱系障碍的发病存在一定的神经发育（障碍）基础。DSM-5精神分裂症（295.90；F20.9）的诊断标准症状标准症状标准存在项（ 或更多）下列症状，每一项症状均在个月中相当显著的一段时间里存在（ 如成功治疗，则时间可以更短），至少其中项必须是（）、（） 或（）：（） 妄想；（） 幻觉；（） 言语紊乱（例如频繁离题或不连贯）；（） 明显紊乱的或紧张症的行为；（） 阴性症状（即情绪表达减少或动力缺乏）。急性期治疗目标针对急性期治疗策略，指南强调早诊断，早治疗，针对急性期患者宜采取积极的药物治疗，争取缓解症状，预防病情的不稳定性。积极按照治疗分期进行长期治疗，争取扩大临床缓解患者的比例。根据病情、家庭照料情况和医疗条件选择治疗场所，包括住院、门诊、社区和家庭病床治疗；当患者具有明显的危害社会安全和严重自杀、自伤行为时，通过监护人同意需紧急收住院积极治疗。根据经济情况，尽可能选用疗效确切、不良反应轻、便于长期治疗的抗精神病药物。此外，指南还建议积极进行家庭教育，争取家属重视，建立良好的医患联盟，配合对患者的长期治疗；定期对患者进行心理治疗、康复和职业训练。抗精神病药物治疗原则、一旦确定精神分裂症的诊断，尽早开始抗精神病药物治疗。根据临床症状群的表现，可选择一种非典型药物如利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮或阿立哌唑等；也可选择典型药物如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇或舒必利等。、急性发作病例，包括复发和病情恶化的患者， 根据既往用药情况继续使用原有效药物，剂量低于有效治疗剂量者，可增加至治疗剂量继续观察；如果已达治疗剂量仍无效者，酌情加量或考虑换用另一种化学结构的非典型药物或典型药物。疗效不佳者也可以考虑使用氯氮平，但应该严格定期检查血液白细胞与中性粒细胞数量。、以单一用药为原则。治疗个体化，因人而异。从小剂量起始， 逐渐加至有效剂量。药物滴定速度视药物不良反应及患者症状改善而定。维持治疗期，剂量可酌情减少，足疗程治疗。、定期评价疗效，指导治疗方案。定期评定药物不良反应，并对症处理。、注重药物不良反应，因为药物不良反应既影响医生选药，也影响患者是否停药。药物不良反应可引起或加重精神症状，影响患者的生活质量。首发精神分裂症患者药物治疗的注意点 个体化选药：首次初次用药对药物敏感（疗效与不良反应），抗精神病药物的选择应注意个体化，综合考虑患者的精神症状和躯体状况，特别关注药物的不良反应，包括长期不良反应； 低剂量起始：对于首次发作的精神分裂症患者，无论是第一代抗精神病药（FGA）还是第二代抗精神病药（SGA），均应从标准剂量的最低剂量开始用药； EPS风险：对于首次发作的精神分裂症患者，抗精神病药物更容易引起锥体外系不良反应，应格外引起重视； 代谢问题：治疗过程中应对代谢相关的指标加以注意。 首发精神分裂症药物治疗的指南推荐 FGA和SGA治疗首发精神分裂症都有效（A级证据，1级推荐） 治疗首发精神分裂症患者的治疗剂量应低于慢性精神分裂症患者（A级证据，1级推荐） 鉴于SGA引起神经系统不良反应风险更低，基于有限的证据推荐SGA作为首发精神分裂症患者的一线用药（C级证据，3级推荐）。另外，有限的证据支持SGA在减少首发精神分裂症患者治疗中断方面的优势。例如EUFEST研究显示，氨磺必利、齐拉西酮、奥氮平及喹硫平的一年总停药率分别为13%、14%、17%和19%,均低于氟哌啶醇的30%。首发精神分裂症部分治疗药物的治疗剂量推荐复发或多次发作患者的评估针对复发或多次发作患者，应对患者以往治疗方案进行详细、认真的回顾和评价，包括： 治疗药物的选择、不同治疗阶段的药物剂量、持续治疗时间； 以往疗效评价、治疗依从性、中断治疗原因、治疗相关不良反应； 患者躯体健康状况、物质滥用等共病问题； 药物经济学及社会支持系统影响因素等。复发及多次发作患者药物治疗的注意点 选药原则：抗精神病药物的选择应参照以下信息：患者既往药物治疗的症状变化和不良反应、合并的疾病，可能与同时使用其他药物产生的相互作用； 尽快加量：药物剂量应尽快增加至可耐受的目标剂量，同时监测患者的临床状态； 不良反应：特别关注抗精神病治疗相关的不良反应； 依从性问题：多次发作患者常见诱因是依从性差，治疗不规范，应激性生活事件等；如患者治疗依从性差，应进一步加强。证据显示，不同抗精神病药针对精神分裂症症状的疗效不尽相同。2009年，一项发表于柳叶刀的Meta分析对SGAs和FGAs对症状的控制效果进行了比较，共纳入了150项短期研究、21533例患者。该研究显示，氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齐拉西酮和佐替平中，仅有氨磺必利、氯氮平、奥氮平及利培酮对总体症状及阳性症状的控制优于氟哌啶醇。复发和多次发作精神分裂症药物治疗推荐意见总结 FGAs和SGAs均可有效治疗急性发作（A级证据，1级推荐）； 部分证据支持SGAs在减少治疗中断以及预防慢性患者疾病复发方面有优势（B/C3级证据，3/4级推荐）； 部分证据支持某些SGAs的总体疗效优于其他SGAs和FGAs（B/C3级证据，3/4级推荐）； 除非患者对药物不耐受或与正在使用的其他药物存在禁忌，否则在更换为另一种抗精神病药前，患者应在恰当的剂量下治疗2-8周（C级证据，4级推荐）。与首发患者的主要区别在于，复发和多次发作患者目标剂量普遍更高。复发和多次发作精神分裂症部分治疗药物的治疗剂量推荐精神分裂症阴性症状的治疗建议 SGAs治疗原发性阴性症状优于FGAs（B级证据，3级推荐）； 治疗以阴性症状为主的精神分裂症患者，氨磺必利/奥氮平证据充足，推荐级别较高（A级证据，1级推荐）； 利培酮、喹硫平、齐拉西酮也可应用于以阴性症状为主的患者，但证据强度不及上述两种SGAs（B级证据3级推荐）；部分抗抑郁药（如西酞普兰）对精神分裂症阴性症状的增效治疗无明显效果，若使用抗抑郁药，可酌情选择氟西汀、曲唑酮或米氮平、米安舍林（B级证据，2级推荐）。 rTMS对精神分裂症阴性症状具有巨大潜力（B级证据，2级推荐） 阴性症状为主患者的目标治疗剂量相对较低：氨磺必利200-300mg/d、阿立哌唑10-20mg/d、利培酮2-4mg/d、帕利哌酮3-6mg/d、奥氮平5-10mg/d、喹硫平100-300mg/d和齐拉西酮40-80mg/d 的剂量范围更有利于阴性症状的改善； 或者谨慎使用小剂量氯氮平50-100mg/d。精神分裂症激越症状的治疗建议 劳拉西泮和FGAs治疗急性期攻击行为和精神运动激越的疗效相当（C级证据，4级推荐）； 氯丙嗪因其疗效和耐受性不佳，不推荐用于激越和兴奋症状（C级证据，4级推荐）； 若患者的激越行为明确与精神症状有关，可以联合使用抗精神病药物和劳拉西泮（C级证据，4级推荐）； SGAs的肌注剂型（奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮）的疗效并不优于氟哌啶醇的肌注剂型，但运动不良反应较后者更少（A级证据，1级推荐）。精神分裂症认知损害的治疗建议 抗精神病药物对患者神经认知功能可产生轻至中度获益（B级证据，3级推荐）； 没有证据支持FGAs对患者认知功能的改善，有证据推荐SGAs用于改善患者认知功能（C3级证据，4级推荐）； 在一项比较奥氮平和氨磺必利的研究（Wagner et al.2005）中观察到二者均对患者认知功能有中度改善，并在另一项研究（Mortimer et al.2007）中也获证实（C3级证据，4级推荐）。 紧张症状群或精神运动抑制治疗的建议DSM-5：紧张症可能是一种特定的抑郁症、双相障碍、精神病性障碍或未定型的躯体疾病。紧张症精神分裂症 开始治疗前，应明确诊断和排除各种器质性脑病、精神药物所致恶性综合征或药源性紧张症及心境障碍相关精神运动性抑制症状。 首选电抽搐治疗，或舒必利静脉滴注治疗，起始剂量50-100mg/d，3-5d内滴定至目标治疗剂量200-600mg/d，可持续治疗1-2周。治疗有效后，可继续口服舒必利；或转换非典型抗精神病药治疗。 对于精神运动性抑制患者，应重视躯体营养状况及水、电解质平衡，应及时合并躯体支持治疗。以突出的自杀或自伤行为为主要临床相患者的处理 首选高效价、剂量滴定迅速、起效相对较快、对心境症状疗效相对更好的非典型抗精神病药物， 如奥氮平、阿立哌唑、氨磺必利、齐拉西酮和帕利哌酮等，自杀或自伤行为突出的患者可联合改良电抽搐治疗。 氯氮平是目前治疗精神分裂症伴自杀或自伤行为患者获得循证研究支持证据最多的治疗选择。 如果第二步治疗确认无效，可考虑氯氮平联合改良电抽搐治疗。虽然电抽搐治疗存在耐受性问题而应尽可能避免短期内频繁重复治疗疗程， 但因自杀或自伤行为严重威胁患者的生命， 可根据此类风险或行为严重程度作为优先考虑的治疗选择之一。精神分裂症抑郁症状的药物治疗SSRI类：舍曲林（50md/d)作为首选合并抗精神病药物治疗精神分裂症的抑郁症状是安全有效的（证据类别A，推荐1级）NaSSA类：米氮平30mg/d对精神分裂症抑郁症状有改善作用（证据类别B，推荐2级）对于精神分裂症后抑郁或精神分裂症伴发的抑郁症状，合并抗抑郁药物疗效不满意者，可以考虑使用碳酸锂。抗精神病药物：有证据显示第二代抗精神病药物在治疗伴发的抑郁症状优于第一代药物。难治性精神分裂症的药物治疗近年来的研究结果显示精神分裂症的发病具有神经发育异常的基础。 约1015患者在起病初期即为治疗抵抗精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia，TRS), 也被称为难治性精神分裂症， 最终约3060的患者会发展为TRS。TRS的定义ane等在比较氯氮平和氯丙嗪治疗TRS的研究中所用的定义被多数人认可。Kane等定义：难治性精神分裂症是指过去5年对3种足量相当于1000mg/d的氯丙嗪（CPZ）等效剂量和足疗程（至少周）抗精神病药物（至少种不同化学结构）治疗，未获得改善的患者（BPRS 总分45分,CGI-S4分，或者4项阳性症状中，至少项分）。Conley和Kelly定义：过去年经过至少2种抗精神病药足量（400600mg/d CPZ 等效剂量）治疗4 6 周后，未获临床改善（BPRS 总分45分， CGI-S分，或者项阳性症状中，至少项分）的患者。导致TRS的结果通常起因有四个方面：患者因素：依从性 疾病本身的因素：如合并躯体情况、共患其他疾病、拒医拒药社会环境因素：例如心理应激，家庭成员高EE表达医生因素（医源性）：如漏诊、误诊、过快过频换药、不合理多种药物合用等 对这群患者的治疗一直是临床中的巨大挑战。TRS治疗策略1.重新审定诊断， 进一步了解患者既往用药史及掌握形成TRS 的相关因素， 评估患者既往的治疗依从性， 着重考虑用药个体化， 必要时监测药物血浆浓度。.重新制定治疗方案， 更换合适的药物， 足量足疗程治疗。可以选择以下几种治疗方案：（）换为氯氮平治疗： 一系列的研究一致证明了氯氮平治疗TRS 患者的显著疗效，而且氯氮平还可有效改善患者的自杀风险和攻击性行为。由于氯氮平潜在的血液系统严重不良反应和代谢综合征发生风险，换到氯氮平治疗需要密切监测其不良反应。（）氯氮平联合其他药物治疗策略：尽管氯氮平治疗TRS有效，仍然有30 50的TRS患者对氯氮平治疗无反应或不能耐受氯氮平的不良反应。 在氯氮平治疗基础上联合其他治疗的增效策略， 是临床上常见的治疗选择，包括联合其他抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药和促认知药物等。但是支持氯氮平联合增效策略对TRS的疗效证据非常弱（表7-6），最好的疗效仅获得中等效应值；而且研究方法也存在一些缺陷。目前一致的观点还是应当保证氯氮平的足量（300800 mg/d）和足疗程（至少8周）。（）换为其他第二代抗精神病药治疗：其他第二代抗精神病药单药治疗TRS的研究证据相对较少。涉及到的药物包括利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑，其中利培酮的研究较多。超过项随机对照研究比较了利培酮和氯氮平治疗TRS患者的疗效及安全性，总体疗效利培酮并不优于氯氮平，但是安全性和耐受性优于氯氮平。项关于奥氮平的研究，项比较了奥氮平和氯氮平，项比较了奥氮平和第一代抗精神病药氯丙嗪和氟哌啶醇。奥氮平治疗TRS 的总体疗效不如氯氮平，与第一代药物相似， 不良反应少于第一代抗精神病药物。一项随机双盲平行对照研究用喹硫平600mg/d 治疗TRS，周未获得明显效果后增加到1200mg/d，虽然仍有良好的耐受性，但疗效与600mg/d相当。有个案报告使用高剂量的喹硫平（12002400mg/d）治疗TRS的阳性症状、攻击行为、行为障碍等有轻微的改善。两项随机对照研究和两个案例报告，氯氮平治疗无效或不能耐受氯氮平不良反应的TRS患者，换为阿立哌唑单药治疗，患者病情获得改善。两项随机对照研究分别评价齐拉西酮与氯氮平和氯丙嗪治疗TRS 患者的疗效，齐拉西酮介于氯氮平和氯丙嗪之间，不良反应比两个对照药少。由于研究证据较少，仍需要更多与设计更严格的研究系统评价。（） 换为电抽搐治疗： 有一些高质量的研究结果显示电抽搐短期治疗伴或不伴抗精神病药治疗的TRS患者，获得总体显著改善。电抽搐对心血管系统（如心律不齐、心脏骤停）和认知功能的不良反应较常见。（）其他治疗策略： 如经颅磁刺激（rTMS）等，目前证据不多，来自于个案报告，显示可能短期治疗有效。表表-氯氮平联合增效剂治疗难治性精神分裂症氯氮平联合增效剂治疗难治性精神分裂症患者的疗效汇总患者的疗效汇总抗精神病药物的不良反应与防治恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome,NMS）NMS是一种严重的抗精神病药物不良反应，几乎所有的抗精神病药物均可引起，其发生率不明确， 第一代抗精神病药物的发生率低于，第二代抗精神病药物引起的可能更少。NMS 的发生机制尚不明了，可能与多巴胺功能下降有关。临床表现为肌张力障碍（肌肉强直、肌紧张）、高热（可达4142）、意识障碍、自主神经系统症状（大汗、心动过速、血压不稳等）等四大典型症状。实验室检查发现白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、磷酸激酶活性升高、肝转氨酶升高、血清铁镁钙降低。发生NMS的危险因素包括抗精神病药物剂量骤增骤减、多种抗精神病药物合用、紧张症者、合并躯体疾病或脑病、注射用药等。病程持续数小时7（45）天。严重者死于肾、呼吸功能衰竭，死亡率约2030。需与脑炎、致死性紧张症、氯氮平撤药反应鉴别。非典型抗精神病药物中，有氯氮平、利培酮、奥氮平致NMS 的个案报道。有报告氯氮平合并锂盐的患者出现类似于NMS 的症状。氯氮平常引发一些非常类似于NMS 的症状或体征的不良反应如：高热、心血管影响、谵妄、多汗、磷酸激酶升高和白细胞降低等， 医生应该警惕是否氯氮平所致NMS。一旦诊断是抗精神病药物所致NMS，应立即停药， 并进行支持治疗如补液、降温、预防感染、抗痉挛、吸氧等，大剂量胞二磷胆碱可增加多巴胺受体活性，也可用多巴胺激动剂溴隐亭（5mg, q4h）治疗。有报道电抽搐治疗有效。撤药症状(撤药综合症）氯氮平慢性治疗期间突然停药，大多数患者常出现撤药症状，具体表现为胆碱能症状反跳、精神症状恶化以及一些躯体症状如寒战、震颤、激越和意识紊乱。此外，还有严重运动障碍和肌张力障碍的报道，患者在停用氯氮平5-14d内出现了严重的肢体、躯干和颈部肌张力障碍和运动障碍， 运动不稳，蹒跚步态，吞咽时出现哽噎等。氯氮平的多受体作用可能是产生撤药症状的原因。其发生机制包括：胆碱受体超敏、多巴胺受体超敏、可能还涉及4受体、5-HT 能、NE和GABA 能系统。氯氮平的撤药症状用典型抗精神病药物治疗的反应差，因此应该在有严格适应证的情况下逐渐停用氯氮平。如果必须即刻停氯氮平，建议患者住院，如何预防胆碱能反跳症状（“有学者认为使用苯海索1mg,可对抗40mg的氯氮平胆碱能反跳症状”），目前没有任何可操作性的防治指南。可使用小剂量氯氮平治疗。抗精神病药物的妊娠期安全性讲者建议增补讲者建议增补精神分裂症强迫症状的药物治疗建议：优先选择阿立哌唑、氨磺必利、氟哌啶醇，可合并使用SSRI类抗抑郁药物。参考文献增补：1.The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements.Schizophr Bull.2010 Jan;36(1):71-93. 2.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis.Lancet.2009 Jan 3;373(9657):31-41.3.Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet.2013 Sep 14;382(9896):951-62. 精神分裂症国际最新治疗指南不当之处，请予指正不当之处，请予指正