第六章第六章 激素及其作用机制激素及其作用机制2第一节第一节 概述概述根据作用距离分：根据作用距离分： 内分泌激素内分泌激素：分泌之激：分泌之激素经血流作用于远距离素经血流作用于远距离靶细胞；靶细胞； 旁分泌激素旁分泌激素：其分泌激：其分泌激素只作用于邻近细胞；素只作用于邻近细胞； 自分泌激素自分泌激素：分泌激素：分泌激素只作用于自身细胞。只作用于自身细胞。一、定义一、定义 激素激素hormone：内分泌腺以及具有内分泌功能：内分泌腺以及具有内分泌功能的组织产生的的组织产生的微量化学信息分子微量化学信息分子.二、激素的特性二、激素的特性 1.合成的可调控性合成的可调控性： 其合成速度和合成量受机体生理状态、机体内外环其合成速度和合成量受机体生理状态、机体内外环境改变而调控；境改变而调控； 在特定组织（细胞）合成，储存于特定部位；在特定组织（细胞）合成，储存于特定部位； 2.作用特异性作用特异性： 一种激素只专一地使一类或一种细胞产生特定的生理效一种激素只专一地使一类或一种细胞产生特定的生理效应应； 通过靶细胞存在的通过靶细胞存在的特异受体特异受体识别其来实现识别其来实现 3.作用微量性作用微量性： 靶细胞产生效应所需激素量很少，且激素与其结合的特靶细胞产生效应所需激素量很少，且激素与其结合的特异受体亲和力很高异受体亲和力很高；4.分泌的可调控性分泌的可调控性 严谨性，多级调控严谨性，多级调控5.作用通过中间介质作用通过中间介质： 激素作用于靶细胞并不直接引起生理效应，通过一系列中激素作用于靶细胞并不直接引起生理效应，通过一系列中间介质的参与完成级联放大效应；间介质的参与完成级联放大效应；6.作用的作用的“快快”和和“慢慢”反应反应： 快反应快反应：一些激素作用于靶细胞后，在较短时间内其生理：一些激素作用于靶细胞后，在较短时间内其生理效应就显现出来的现象，作用时间短；（酶的快速调节）效应就显现出来的现象，作用时间短；（酶的快速调节） 慢反应慢反应：激素作用于靶细胞后，需较长时间潜伏才产生生：激素作用于靶细胞后，需较长时间潜伏才产生生理效应的现象，效应持续时间长理效应的现象，效应持续时间长；（酶的慢速调节）（酶的慢速调节） 7.脱敏脱敏： 激素长时间作用于靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其自身激素长时间作用于靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其自身对激素应答强度的倾向，此现象对激素应答强度的倾向，此现象激素的脱敏作用激素的脱敏作用。三、激素的化学本质和分类三、激素的化学本质和分类 以以化学本质化学本质分：分： AA衍生物类、蛋白质多肽类、甾体类、脂肪酸衍生物类衍生物类、蛋白质多肽类、甾体类、脂肪酸衍生物类1.AA衍生物衍生物 （1）甲状腺素）甲状腺素T3/T4 （2）酪氨酸衍生物）酪氨酸衍生物儿茶酚胺类：儿茶酚胺类： 多巴胺（脑），（肾上腺髓质）肾上腺素，去甲肾上腺素。多巴胺（脑），（肾上腺髓质）肾上腺素，去甲肾上腺素。 黑色素（黑色素细胞）黑色素（黑色素细胞） 2.蛋白质或多肽类蛋白质或多肽类 下丘脑、垂体分泌激素多属肽及蛋白质下丘脑、垂体分泌激素多属肽及蛋白质 胰岛及胎盘等分泌激素也属多肽或蛋白质胰岛及胎盘等分泌激素也属多肽或蛋白质 3.甾醇类甾醇类 胆固醇为原料：胆固醇为原料： 肾上腺皮质肾上腺皮质球状带细胞球状带细胞-睾丸酮睾丸酮 束状带细胞束状带细胞-皮质醇皮质醇 网状带细胞网状带细胞-雄激素；雄激素； 睾丸睾丸间质细胞间质细胞-睾丸酮；睾丸酮； 卵巢卵巢的卵泡细胞及的卵泡细胞及黄体黄体-雌二醇及孕酮雌二醇及孕酮 4.脂衍生物类脂衍生物类 前列腺：前列腺素前列腺：前列腺素PG，A-I等等9型型 血小板：血栓噁烷血小板：血栓噁烷TXA2 白细胞：白三烯白细胞：白三烯LTs（D、C、B、E型）型）以以溶解性质溶解性质分：分： 水溶性激素、水溶性激素、 脂溶性激素脂溶性激素特征特征脂溶性激素脂溶性激素水溶性激素水溶性激素固醇类、甲状腺素固醇类、甲状腺素肽类激素、肾上腺素肽类激素、肾上腺素合成后合成后储存储存少见少见储存储存结合蛋白结合蛋白存在存在少见少见半衰期半衰期长长短短受体受体胞质胞质/胞核胞核胞膜胞膜作用机制作用机制直接直接间接间接第二节第二节 主要激素的化学与生理生化功能主要激素的化学与生理生化功能下丘脑分泌激素: 激素简称英文化学本质生理效应促肾上腺皮质激素释放因子CRFCorticotropin releasing factor(RF)911肽促进或抑制相应促激素或激素的分泌促黄体生成激素释放因子LRFLuteinizing hormone RF10肽促卵泡激素释放因子FRF多肽生长激素释放因子GRF多肽生长激素释放抑制因子GRIF14肽催乳激素释放因子PRF多肽促黑色细胞激素释放因子MRF多肽促黑色细胞激素释放抑制因子MRIF多肽促甲状腺激素释放因子TRF三肽 激素释放因子或促激素释放因子、激素释放抑制因子或促激素释放抑制因子 调节脑垂体相应激素分泌或促激素分泌胃肠激素：促胃液素、胰泌素、胆囊收缩素、激肽第三节第三节 激素作用机制激素作用机制 多细胞生物体能够生存并行使功能，其细多细胞生物体能够生存并行使功能，其细胞需协调，细胞间的应答（通讯）完成协调胞需协调，细胞间的应答（通讯）完成协调 信号分子（一个细胞提供）信号分子（一个细胞提供） 接受器（受体）（另一细胞）接受器（受体）（另一细胞） 通过信号应答转换系统，转变为细胞内信通过信号应答转换系统，转变为细胞内信号，细胞应答号，细胞应答生理学效应生理学效应一、受体一、受体（一）受体（一）受体receptor 细胞组成的一类生物大分子，能够特异识别并结合有生细胞组成的一类生物大分子，能够特异识别并结合有生物活性化学信号分子。物活性化学信号分子。化学本质化学本质： 主要是蛋白质（糖蛋白）；主要是蛋白质（糖蛋白）； 糖脂也有作为受体，如霍乱毒素破伤风毒素的受体为神经糖脂也有作为受体，如霍乱毒素破伤风毒素的受体为神经节苷脂节苷脂（二）配体：（二）配体：Ligand 对受体具有选择性结合能力，结合后使该细胞产生特定生对受体具有选择性结合能力，结合后使该细胞产生特定生物效应的生物活性化学信号分子。物效应的生物活性化学信号分子。 激动剂，拮抗剂激动剂，拮抗剂 受体存在两种活性结构具不同作用受体存在两种活性结构具不同作用 正向活性构象正向活性构象激动剂；反向活性构象激动剂；反向活性构象拮抗剂；效应相反拮抗剂；效应相反功能功能：识别特异信号（配体）；识别接收信号，准确无误地：识别特异信号（配体）；识别接收信号，准确无误地放大并传递到细胞内部，启动一系列的级联反应，导致细胞放大并传递到细胞内部，启动一系列的级联反应，导致细胞生物学效应生物学效应（二）受体配体结合的特性（二）受体配体结合的特性1.结合的饱和性结合的饱和性 配体与受体的结合具有饱和性配体与受体的结合具有饱和性.配体增加到一定水平配体增加到一定水平,所有受体都所有受体都被配体所占据时达到饱和被配体所占据时达到饱和,增加配体结合数并不增加增加配体结合数并不增加饱和状态饱和状态 靶细胞上特定受体数目会变化靶细胞上特定受体数目会变化(调节作用调节作用) 2.结合的高亲和力结合的高亲和力3.结合的高度专一性结合的高度专一性 同工受体同工受体isoreceptor:具有结构和功能上区别的几种受体具有结构和功能上区别的几种受体均能均能识别并结合同一配体识别并结合同一配体,此类受体称之此类受体称之.4.结合的可逆性结合的可逆性 非共价键非共价键, 可结合并解离可结合并解离(原形原形)5.结合的生物学效应结合的生物学效应:导致靶细胞产生特殊的生物学效应导致靶细胞产生特殊的生物学效应 10-9mol/L的激素可使靶细胞内代谢物的浓度发生的激素可使靶细胞内代谢物的浓度发生106倍的变化倍的变化(巨大巨大)6.体外重组功能的再现性体外重组功能的再现性三、受体的分类三、受体的分类共性：共性： 活性部位：识别并结合配体的部位；活性部位：识别并结合配体的部位； 负责应答的功能部位负责应答的功能部位（一）细胞膜受体（一）细胞膜受体 配体分子多为亲水性的生物大分子配体分子多为亲水性的生物大分子 靶细胞膜上受体靶细胞膜上受体偶联的效应器偶联的效应器： G蛋白、蛋白、 细胞膜离子通道、受体的胞内激酶活细胞膜离子通道、受体的胞内激酶活性域、性域、 胞内激酶分子等，引起快速效应胞内激酶分子等，引起快速效应 （二）细胞内受体（二）细胞内受体 信号分子为脂溶性，或小分子、气体分子信号分子为脂溶性，或小分子、气体分子 此类受体进入细胞核，作用位点在细胞染色体上的此类受体进入细胞核，作用位点在细胞染色体上的DNA分子分子核受体核受体 引起长期效应引起长期效应 （一）（一） G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G proteinlinked receptors 这类受体需与这类受体需与G蛋白蛋白偶联偶联,才能使靶细胞内产生第二才能使靶细胞内产生第二信使，将配体作用的信号传至胞内。信使，将配体作用的信号传至胞内。 受体结构特征：受体结构特征： 一条跨膜多肽，其中心疏水区域一条跨膜多肽，其中心疏水区域形成七次跨膜。形成七次跨膜。N端在胞外，为配体端在胞外，为配体结合结构域，结合结构域，C端在胞内，胞内部分端在胞内，胞内部分（环（环3）有与）有与G蛋白结合结构域。蛋白结合结构域。四、膜受体类型四、膜受体类型G蛋白：鸟苷酸结合蛋白蛋白：鸟苷酸结合蛋白 由由亚基组成异源三聚体亚基组成异源三聚体非活性形式：非活性形式： GDP 活性形式：活性形式： GTP、 解离解离 配体受体复合物使配体受体复合物使G蛋白从蛋白从无活性形式无活性形式转变为转变为活性形式活性形式。 G蛋白本身具蛋白本身具GTPase活性，活性，当当G蛋白活化时即被激活，缓慢蛋白活化时即被激活，缓慢将将GTP水解，本身水解，本身“灭活灭活”。重新构建成三聚体。重新构建成三聚体。 已发现20多种类型的亚基亚基和和、亚基，可形成上百种组亚基，可形成上百种组合的三聚体合的三聚体 P196 表表7-5（二）离子通道受体（二）离子通道受体共同特点：共同特点： 多亚基组成多亚基组成受体受体/离子通道离子通道复合体复合体。 有配体（信号）接受部位，本有配体（信号）接受部位，本身又是离子通道。身又是离子通道。 接受配体刺激后接受配体刺激后,通道开放或关通道开放或关闭闭,导致离子跨膜流动导致离子跨膜流动,使靶细胞产使靶细胞产生生物效应生生物效应.配体门控离子通道配体门控离子通道： AchR，GABAR，AA受体；受体；电压门控离子通道电压门控离子通道： 电压敏感。电压敏感。 （三）具有内在酶活性的受体（三）具有内在酶活性的受体特点：受体本身为具有特点：受体本身为具有跨膜结构的酶蛋白跨膜结构的酶蛋白。 胞外结构域与配体结合后，通过胞内侧胞外结构域与配体结合后，通过胞内侧激酶的激酶的激活激活,反应产生生理效应。反应产生生理效应。1.受体酪氨酸蛋白激酶系统受体酪氨酸蛋白激酶系统受体特点：受体特点： 本身具有本身具有酪氨酸蛋白激酶活性酪氨酸蛋白激酶活性 动物细胞生长因子等及胰岛素受体动物细胞生长因子等及胰岛素受体受体分子结构受体分子结构 细胞膜外域细胞膜外域配体结合区；配体结合区； 细胞内侧具有细胞内侧具有酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性活性的结构区；的结构区； 跨膜结构区跨膜结构区连接上两结构区连接上两结构区此系统激活机制：此系统激活机制： 在没有配体存在的情况下，在没有配体存在的情况下，受体为单体且胞内侧无激酶受体为单体且胞内侧无激酶活性；活性；配体激活受体：配体激活受体： 配体使得受体多聚化配体使得受体多聚化（二聚化）（二聚化）酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶激活酶激活，自身磷酸化自身磷酸化（受体（受体间特异的间特异的酪氨酸酪氨酸被被磷酸化磷酸化） 受体被激活后，激酶信受体被激活后，激酶信号由两条途径传导：号由两条途径传导： 磷酸化下游靶分子磷酸化下游靶分子( (酪氨酪氨酸残基酸残基) ) 建立特异建立特异识别磷酸化残识别磷酸化残基基的蛋白质的的蛋白质的信号传导复合信号传导复合物物24图6-15 受体酪氨酸蛋白激酶的激活受体酪氨酸蛋白激酶的激活配体与受体结合，引起受体的二聚化及自身磷酸化。2.受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶系统苏氨酸蛋白激酶系统 受体激活需多聚化（同前）受体激活需多聚化（同前）, 激活可使靶蛋白的激活可使靶蛋白的丝氨酸丝氨酸/苏氨酸残基苏氨酸残基磷酸化磷酸化 配体配体+II型受体型受体征集征集I型受体型受体,对丝氨酸磷酸化而被激活对丝氨酸磷酸化而被激活,再磷酸化下游靶分子再磷酸化下游靶分子; 配体配体+I型受体而激活型受体而激活 双功能蛋白激酶双功能蛋白激酶: 即使即使丝丝/苏氨酸苏氨酸磷酸化磷酸化,亦使亦使酪氨酸酪氨酸磷酸化磷酸化3.受体鸟氨酸环化酶系统受体鸟氨酸环化酶系统 Guanylate cyclase GC亦称蛋白激酶G系统 以cGMP为第二信使,激活PKG,为丝/苏氨酸激酶,激活后使靶分子上特异丝/苏氨酸磷酸化,产生生物学效应4.受体受体NOS(一氧化氮合酶一氧化氮合酶)系统系统 NOSArg+O2+NADPH+H+ 瓜氨酸瓜氨酸+NO+H+NO+H2 2O+NADPO+NADP+ + NOS:两个亚基组成 原生型:内皮细胞、脑组织中，已存在（依赖Ca+-CaM) 诱导型:特殊条件下，基因才诱导表达 （细胞因子，细菌内毒素LPS)27 非受体TPK一般存在于细胞浆和胞内颗粒性组分中，分子量在40120 kDa左右，广泛存在于各组织细胞中，在细胞因子受体的信号传递中发挥重要作用。 SH2、SH3及PH结构是大多数信号传递蛋白特有的结构，它们既能与其它上游或下游信号分子结合，又能使TPK激活，从而传递信息。 (四)非受体型酪氨酸蛋白激酶的分类及结构第四节第四节 细胞膜受体作用机制细胞膜受体作用机制第一信使第一信使：信息分子（多为肽类激素）信息分子（多为肽类激素）第二信使第二信使：将激素信号转换为某种细胞内化学成分。将激素信号转换为某种细胞内化学成分。 Ca+、cAMP、IP3、DAG、神经酰胺、神经酰胺、花生四烯酸、花生四烯酸、NO等等一、通过一、通过第二信使第二信使介导的信号传导介导的信号传导（一）（一）G蛋白偶联产生的第二信使蛋白偶联产生的第二信使 G-GTP（亦有（亦有二聚体）二聚体）对对效效应应器器发挥发挥作用。作用。 1.腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）系统）系统 激素与受体结合后，引起靶细胞膜上激素与受体结合后，引起靶细胞膜上AC，AC催催化化ATP分解生成分解生成cAMP，cAMP作为第二信使作为第二信使，产，产生生理效应。生生理效应。 组成组成： 受体、受体、 G调节蛋白、腺苷酸环化酶（调节蛋白、腺苷酸环化酶（AC) GTP 为活化形式；为活化形式； GDP- 为无活性状态。为无活性状态。 基本过程基本过程： Adr（信息分子） Gs Adr-R GTP、 AC（腺苷酸环化酶）（腺苷酸环化酶） ATP cAMP cAMP依赖蛋白激酶依赖蛋白激酶 （PKA） 靶蛋白磷酸化（靶蛋白磷酸化（ser/thr） 生物学效应（升高血糖）生物学效应（升高血糖） （酶、膜蛋白磷酸化，转录因子磷酸化调节基因转录）（酶、膜蛋白磷酸化，转录因子磷酸化调节基因转录） Gs蛋白活化后，激活AC，产生cAMP, 激活A激酶32GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2 cAMP2 cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域DNA结合域细胞膜核 膜cAMP-蛋白激酶途径ATPcAMPPKAPKA( (无活性无活性) )PKAPKA( (有活性有活性) )Gs第一信使第一信使+受体（胞膜）受体（胞膜）AC细胞内特异靶蛋白磷酸化细胞内特异靶蛋白磷酸化细胞表现生物学活性细胞表现生物学活性cAMPcAMPPKAPKA通路通路通路通路2.磷脂酰肌醇系统磷脂酰肌醇系统 第二信使第二信使：甘油二酯：甘油二酯DAG 肌醇三磷酸肌醇三磷酸IP3（促钙释放）（促钙释放）过程：过程： “TSH-R” PIP2 Gp PLC（磷脂酶（磷脂酶C) DAG IP3 PKC（Ca+等）等） Ca+胞浆升高胞浆升高 Ca-CAM CAMK 靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化 生理学效应生理学效应膜受体磷脂酰肌醇和膜受体磷脂酰肌醇和Ca+级联反应级联反应（二）第二信使-Ca+ Ca+来源：胞外，内质网Ca+的作用： 通过钙调蛋白（CAM）激活CAMK（激酶）（三）第二信使（三）第二信使-环核苷酸环核苷酸（四）第二信使（四）第二信使-NONOGC cGMP PKA 平滑肌松弛 Gs(Gi) cAMP GC NO cGMP血管内皮细胞中Hb(NO）巨噬细胞中与氧负离子形成自由基，杀死细菌G-pAch,组胺，Adr，TSHGPCRPLCPIP2IP3DAGCa+PKC细胞反应细胞反应CAMPKCAMCa+PS磷脂与磷脂与Ca2蛋白激酶通路蛋白激酶通路NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏丝、苏氨酸残基磷酸化氨酸残基磷酸化依赖依赖cGMP的蛋白激酶（的蛋白激酶（PKG）GCG蛋白蛋白GTPcGMP激激 素素R胞 膜或受体本身为鸟氨酸环化酶，不通过G蛋白介导二、通过相关蛋白激酶的信号转导二、通过相关蛋白激酶的信号转导 （胞内的靶蛋白）（胞内的靶蛋白）（一）酪氨酸蛋白激酶（一）酪氨酸蛋白激酶 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶protein tyrosine kinase PTK 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶RTK 非受体酪氨酸蛋白激酶非受体酪氨酸蛋白激酶（二）丝（二）丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶S/T-PK 受体受体S/T-PK,PKA,PKC,PKG,依赖于依赖于CaM-Ca2+的蛋白激酶的蛋白激酶,依赖依赖DNA的蛋白激酶的蛋白激酶,有丝分裂原激活蛋白激酶有丝分裂原激活蛋白激酶,MOS/Raf蛋白激酶等蛋白激酶等(三三)其他蛋白激酶其他蛋白激酶 半胱氨酸激酶；半胱氨酸激酶；Arp/Glu激酶；激酶；His/Lys/Arg激酶等等激酶等等 三、有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导有丝分裂原有丝分裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶MAPK mitogen-activated protein kinase 为丝为丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶配体信号：细胞因子配体信号：细胞因子/生长因子生长因子/神经递质神经递质/激素激素（一）（一）Ras蛋白家族蛋白家族 小小G蛋白蛋白 EGF、PDF等等具具TPK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS Pras-GTP Praf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKK PMAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化（SH2）（SH3）（Pro)（二（二 ）Raf蛋白（三）蛋白（三）MAPK2蛋白和蛋白和MAPK蛋白蛋白 MAPK2为双特异性激酶为双特异性激酶 （ MAPK蛋白上蛋白上Thr，tyr双磷酸化而激活）双磷酸化而激活）四、靶细胞对配体信号的反应四、靶细胞对配体信号的反应 靶细胞为信息加工整合的中心，它表面的外界信息被转换成为相应活性的不同分子的合成和激活。 当靶细胞不再接受配体信号的刺激时，靶细胞又恢复到它原始环境下的平衡的生理状态（二）细胞内受体（二）细胞内受体 甾体类激素受体存在于胞浆或胞核内。甾体类激素受体存在于胞浆或胞核内。 甲状腺素，胰岛素等受体亦属此类。甲状腺素，胰岛素等受体亦属此类。核受体：此类受体最后都进入细胞核内，作核受体：此类受体最后都进入细胞核内，作用点在细胞核。用点在细胞核。第五节第五节 细胞内受体作用机制细胞内受体作用机制信息分子信息分子：脂溶性激素：脂溶性激素 肾上腺皮质激素、性激素、甲状腺素肾上腺皮质激素、性激素、甲状腺素受体受体：胞内（核、胞浆）：胞内（核、胞浆） 未接受信息分子时受体与蛋白（未接受信息分子时受体与蛋白（HSPS）结合存）结合存在。封闭受体上核靶向标志。在。封闭受体上核靶向标志。过程过程：激素进入细胞内结合特异受体：激素进入细胞内结合特异受体 受体与受体与HSP脱离，进入核内，二聚化（反式作用脱离，进入核内，二聚化（反式作用元件）作用于元件）作用于DNA上特异核苷酸序列（顺式作用上特异核苷酸序列（顺式作用元件）对相应基因进行调控元件）对相应基因进行调控 （如受体位于核内，（如受体位于核内，HSP不封闭靶向识别标志）不封闭靶向识别标志）类固醇激素受体活化与热休克蛋白 一、名次解释：一、名次解释：G蛋白耦联受体、蛋白耦联受体、G蛋白、蛋白、 第二信使、第二信使、受体鸟苷酸环化酶系统、受体一氧化氮合酶系统受体鸟苷酸环化酶系统、受体一氧化氮合酶系统二、问答题二、问答题简述简述膜受体类型膜受体类型腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）系统及磷脂酰肌醇系统可能的信）系统及磷脂酰肌醇系统可能的信号传导途径号传导途径酪氨酸激酶相关受体途径（两类）酪氨酸激酶相关受体途径（两类）