华法林临床合理使用存在的诸多问题及解决办法目前华法林治疗存在问题目前华法林治疗存在问题治疗窗窄；治疗窗窄；药物起效和失效缓慢；药物起效和失效缓慢；疗效受食物和药物的影响；疗效受食物和药物的影响；需要频繁调整药物剂量；需要频繁调整药物剂量；医师主观上不愿使用华法林治疗；医师主观上不愿使用华法林治疗；患者依从性不好。患者依从性不好。一、药理学一、药理学华法林药理学比较复杂，治疗华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量窗很窄，即使很小的剂量-反应变反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。生的难题。作用机制作用机制华发林通过干扰维生素华发林通过干扰维生素K环氧化物环氧化物还原酶的互变产生抗凝作用还原酶的互变产生抗凝作用华法林通过抑制维生素华法林通过抑制维生素K环氧化物环氧化物还原酶，阻止维生素还原酶，阻止维生素K还原形式还原形式KH2的形成。的形成。KH2通过对维生素通过对维生素K依赖性凝血因依赖性凝血因子子、氨基末端谷氨氨基末端谷氨酸残基的酸残基的羧化作用，使其具有羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素抗凝蛋白调制素C和和S的羧化作用。的羧化作用。香豆素类药物抗凝作用能被低剂量香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素的维生素K1拮抗。维生素拮抗。维生素K1在肝在肝脏中的储积使维生素脏中的储积使维生素K环氧化物还环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素的维生素K1治疗（通常治疗（通常5mg），），通过启动维生素通过启动维生素K环氧化物还原酶环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。旁路，能在一周内引起华法林抵抗。药代动力学药代动力学华法林是等量消旋异构体华法林是等量消旋异构体R和和S的的混合物。混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。分钟后血浆浓度达高峰。消旋华法林半衰期为消旋华法林半衰期为3642小时，小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。在肝脏中储积。药代动力学药代动力学华法林几乎完全通过肝脏代谢，代华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁）通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。令的剂量。影响药效的因素影响药效的因素遗传因素遗传因素华发林的量效关系受遗传和环境因华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。素影响。编码细胞色素编码细胞色素P450的基因突变的基因突变肝脏酶遗传多态性肝脏酶遗传多态性与低剂量使与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。用华法林时高出血并发症有关。药物的相互影响药物的相互影响消胆胺等药物通过减少华法林胃肠消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（华法林异构体代谢清除（S-华法林华法林异构体比异构体比R-华法林异构体抗凝效率华法林异构体抗凝效率高高5倍，因此临床上抑制倍，因此临床上抑制S-华法林华法林异构体的代谢尤为重要）。异构体的代谢尤为重要）。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制制R-华法林异构体代谢清除，适当华法林异构体代谢清除，适当延长凝血酶原时间延长凝血酶原时间(PT)。胺碘酮对胺碘酮对S-和和R-华法林异构体代谢华法林异构体代谢清除都有抑制作用。清除都有抑制作用。有些药物通过抑制维生素有些药物通过抑制维生素K依赖凝依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝每天的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。素等。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。华法林抗凝作用的机制不清。阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量青霉素，能抑制血小板功能增加量青霉素，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。临床且作用时间长。食物中维生素食物中维生素K摄入不足时，磺胺摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。除有关。饮食因素饮食因素接受华法林长期治疗的病人对饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素中维生素K的变化非常敏感。维生素的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成林非敏感途径生成KH2，抵消华法，抵消华法林的抗凝作用。林的抗凝作用。富含维生素富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每菜。每100g干燥食物中维生素干燥食物中维生素k的的含量为，菠菜、白菜、菜花、豌豆、含量为，菠菜、白菜、菜花、豌豆、胡萝卜、番茄、马铃薯、猪肝、蛋。胡萝卜、番茄、马铃薯、猪肝、蛋。疾病状态影响药效疾病状态影响药效肝功能异常（包括心源性肝损害）肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加凝血因子合成减少，华法林作用加强。强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收腹泻、呕吐可影响药物吸收。抗血栓作用抗血栓作用华法林的抗栓作用主要来自于血浆华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子原和凝血因子减少比因子减少比因子、减少更重要。减少更重要。凝血酶原体内半衰期较长为凝血酶原体内半衰期较长为6072小时，而维生素小时，而维生素K依赖凝血因子体内依赖凝血因子体内半衰期为半衰期为624小时，因此华法林的小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝天，而抗凝作用发生在治疗后两天。作用发生在治疗后两天。抗血栓作用的监测抗血栓作用的监测多数专家建议用凝血酶原浓度多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、凝血外也可用凝血酶原抗原水平、凝血酶原时间酶原时间(PT)值监测抗栓疗效。其值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时间间(PT)值更能准确反映抗栓活性。值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量华法林起始剂量5mg与与10mg凝血酶凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持原降低率相似，因此华法林的维持量（每天量（每天5mg）比负荷量更合理。）比负荷量更合理。二、口服抗凝治疗策略二、口服抗凝治疗策略抗凝强度监测抗凝强度监测、凝血酶原时间、凝血酶原时间(PT)是抗凝治疗是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种最常用的监测指标，它能反映三种维生素维生素K依赖凝血因子（依赖凝血因子（、）的减少，但不够精确。）的减少，但不够精确。、INR标准模型在标准模型在1982年被采年被采用，计算公式为用，计算公式为INR=（凝血酶原时间（凝血酶原时间(PT)/平均正常凝血酶原时间平均正常凝血酶原时间(PT)）ISI（ISI为国际敏感指数，代表为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）凝血激酶反应性）INR中文称为国际标准化比值，是中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的和测定试剂的国际敏感指数国际敏感指数(ISI)推算出来的，推算出来的，INR=(病人病人PT/正常对照正常对照PT)ISI，采，采用用INR使不同实验室和不同试剂测使不同实验室和不同试剂测定的定的PT具有可比性，便于统一具有可比性，便于统一用用药标准。药标准。INR监测存在的一些问题监测存在的一些问题INR测定的准确性与试剂的测定的准确性与试剂的ISI有关。有关。凝血活酶试剂的凝血活酶试剂的ISI值越高，值越高，INR测定测定的变异系数越大。的变异系数越大。不同仪器系统对不同仪器系统对ISI值有影响，因此应值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的活酶的ISI，以进一步减少误差。，以进一步减少误差。INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（性（INR是规律的抗凝治疗是规律的抗凝治疗6周后根据周后根据ISI计算所得出）。计算所得出）。剂量与监测剂量与监测华法林剂量分为起始量和维持量。华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗，治疗45天后。天后。对华法林敏感的病人、老年人和出对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应血高危病人，起始剂量应4时出血危险性增加，时出血危险性增加，5时危时危险性急剧增加。险性急剧增加。以下三种方法可降低以下三种方法可降低INR：停用华法林治疗停用华法林治疗使用维生素使用维生素K1输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。治疗方法。停用华法林停用华法林INR可在几天后降到正可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在将在24小时内降到正常。小时内降到正常。高剂量的维生素高剂量的维生素K1（如：（如：10mg）可过度降低可过度降低INR，并在一周内引起，并在一周内引起华法林抵抗。华法林抵抗。静脉输注维生素静脉输注维生素K1起效快，但可起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发剂量可避免这一少见而严重的并发症。症。维生素维生素K1皮下注射效果不可预测，皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。有时起效延迟。与之相比口服给药具有方便、安全、与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维疗效确切的优点。口服低剂量的维生素生素K1能有效降低华法林引起的能有效降低华法林引起的高高INR，INR在在410之间时，口之间时，口服服维生素维生素K1已足够，当已足够，当INR10时需口服时需口服5mg维生素维生素K1。2001年美国心胸内科医生协会（年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低高对降低高INR的建议的建议INR9但临床上无明显出血，可但临床上无明显出血，可口服维生素口服维生素K1（35mg），），INR将在将在2448小时内降低，必要时可小时内降低，必要时可重复使用；重复使用；有严重出血或华法林过量有严重出血或华法林过量（INR20）时，可根据情况应用）时，可根据情况应用维生素维生素K1（10mg），新鲜血浆和），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素小时可重复给予维生素K1；出现威胁生命的出血或严重的华出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素代治疗，同时缓慢静注维生素K1（10mg），必要时重复使用。），必要时重复使用。出血问题出血问题最主要的并发症最主要的并发症危险程度和抗凝强度有关。危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：其它影响因素包括：潜在的临床疾病；潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素的药物或其它影响维生素K依赖凝依赖凝血因子合成的药物。血因子合成的药物。严重出血和高龄（严重出血和高龄（65岁）、中风岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少岁以上者剂量需减少1mg/d。时发生的出血经常和创伤及胃肠道时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。损伤有关。有有23个危险因素的患者出血危险个危险因素的患者出血危险性高于有一个或没有危险因素的患性高于有一个或没有危险因素的患者。者。 需要应用华法林而发生出血的病人，需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果换瓣的病人如果INR在目标范围内在目标范围内发生出血，可将发生出血，可将INR维持在维持在。房颤者可将抗凝强度降到房颤者可将抗凝强度降到或者用或者用阿司匹林代替华法林治疗。阿司匹林代替华法林治疗。手术病人的抗凝治疗手术病人的抗凝治疗多数病人术前多数病人术前45天停用华法林，天停用华法林，使手术时使手术时INR降到正常（），术前降到正常（），术前23天无抗凝剂保护（华法林空白天无抗凝剂保护（华法林空白期）。期）。口服维生素口服维生素K1（），华发林空白（），华发林空白期可减少到期可减少到2天。天。术前、术后华法林空白期内可给予术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。肝素或分子量肝素治疗。*换瓣者低分子量肝素疗效不确切，换瓣者低分子量肝素疗效不确切，美国美国FDA警告不建议换瓣者应用低警告不建议换瓣者应用低分子量肝素分子量肝素Lovenox(依诺肝素钠依诺肝素钠)预防血栓预防血栓根据血栓危险程度可选用以下治疗方法根据血栓危险程度可选用以下治疗方法口腔手术，可用氨甲环酸或氨基己口腔手术，可用氨甲环酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治疗酸漱口，而不需停用抗凝治疗。栓塞低危病人（如房颤），可将华栓塞低危病人（如房颤），可将华法林于术前法林于术前45天减量，使天减量，使INR接接近正常（近正常（）。术后重新使用维持）。术后重新使用维持剂量的华法林。必要时可加用低剂剂量的华法林。必要时可加用低剂量的肝素（量的肝素（5000U）或低分子量肝）或低分子量肝素皮下注射。素皮下注射。栓塞中危病人，术前肝素的预防剂栓塞中危病人，术前肝素的预防剂量为量为5000U（或低分子量肝素（或低分子量肝素3000U）每）每12小时皮下注射。术后小时皮下注射。术后12小时联合应用预防剂量的肝素或小时联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林低分子量肝素和华法林45天，直天，直到到INR达到目标范围。如病人术后达到目标范围。如病人术后出血危险性高，可在术后出血危险性高，可在术后24小时或小时或更长时间给予肝素或低分子量肝素。更长时间给予肝素或低分子量肝素。栓塞高危病人，低剂量的肝素和低栓塞高危病人，低剂量的肝素和低分子量肝素对高危病人不能提供有分子量肝素对高危病人不能提供有效的保护，应给予肝素效的保护，应给予肝素15000U或或低分子量肝素低分子量肝素100U/kg每每12小时皮小时皮下注射，术前下注射，术前24小时停用。也可将小时停用。也可将病人收入院静注足量的肝素病人收入院静注足量的肝素（1300U/h）并于术前）并于术前5小时停用。小时停用。术后术后12小时可联合应用预防剂量的小时可联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林，直肝素或低分子量肝素和华法林，直到到INR达到目标范围。达到目标范围。妊娠的抗凝治疗妊娠的抗凝治疗华发林能通过胎盘，妊娠前三个月华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华是前三个月，应尽可能避免使用华发林。发林。肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华发林引起的胚胎病后果更严重。华发林引起的胚胎病后果更严重。FDA禁止换瓣的妊娠妇女应用低分禁止换瓣的妊娠妇女应用低分子肝素子肝素Lovenox(依诺肝素钠依诺肝素钠)治疗。治疗。换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：方案可供参考：全程应用肝素或低分子量肝素治全程应用肝素或低分子量肝素治疗；疗；全程应用华法林，仅在妊娠全程应用华法林，仅在妊娠3838周周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素；临近分娩时改用肝素或低分子量肝素； 前三个月应用肝素或低分子量肝前三个月应用肝素或低分子量肝素，第素，第4 4个月到妊个月到妊3838周用华法林，妊周用华法林，妊3838周后改用肝素或低分子量肝素。周后改用肝素或低分子量肝素。肝素或低分子量肝素应在监测下肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素给予足量。肝素35000Ubidih，每周至少监测两次。第每周至少监测两次。第7个月后肝个月后肝素结合蛋白增加，肝素需要量也增素结合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天为加。低分子量肝素每天为100抗抗-aU/kg，使抗，使抗-a水平维持在。水平维持在。分娩前分娩前12小时停药，产后联合应用小时停药，产后联合应用肝素和华法林肝素和华法林45天。天。非出血副作用非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮肤坏非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。死。发生于治疗的发生于治疗的38天，由皮下脂肪天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质道与蛋白质C、蛋白质、蛋白质S缺乏有关。缺乏有关。从低剂量（从低剂量（2mg/d）应用华法林，）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质法可以避免蛋白质C在凝血因子在凝血因子、减少之前突然降低，避免出减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。现皮肤坏死。三、口服抗凝治疗的临床应用三、口服抗凝治疗的临床应用、静脉血栓栓塞、静脉血栓栓塞口服抗凝治疗使口服抗凝治疗使INR维持在维持在，可，可有效预防髋外科手术和妇产科术后有效预防髋外科手术和妇产科术后的静脉血栓。的静脉血栓。极低固定剂量的华法林（极低固定剂量的华法林（1mg/d，），）可预防导管术后锁骨下静脉血栓，可预防导管术后锁骨下静脉血栓，Levine和其同事报道这一剂量的华和其同事报道这一剂量的华发林也能预防发林也能预防4期乳腺癌化疗后血期乳腺癌化疗后血栓形成。栓形成。、深部静脉血栓和肺栓塞、深部静脉血栓和肺栓塞抗凝治疗最佳时程受出血危险性和抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血栓复发率的影响。静脉血栓复发率的影响。口服抗凝治疗每年严重出血危险性口服抗凝治疗每年严重出血危险性为为3%，死亡率为，死亡率为0.6%，年血栓复，年血栓复发率为发率为12%，死亡率为，死亡率为5%7%，肺栓塞病人死亡率更高。肺栓塞病人死亡率更高。停药后血栓复发危险取决于病因，停药后血栓复发危险取决于病因，特发性血栓或血栓危险因素持续存特发性血栓或血栓危险因素持续存在可长期抗凝。治疗在可长期抗凝。治疗3个月，特发个月，特发性近段血栓复发率为性近段血栓复发率为10%27%；治疗治疗6个月复发率可降到个月复发率可降到7%。中强度抗凝治疗（中强度抗凝治疗（）和更高强度）和更高强度抗凝治疗（抗凝治疗（）疗效相似，且前者）疗效相似，且前者出血危险性低。出血危险性低。抗凝疗程可参考以下原则：抗凝疗程可参考以下原则：近段复发性血栓应比远段孤近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝时间长；立性血栓抗凝时间长；近段深静脉血栓抗凝治疗应近段深静脉血栓抗凝治疗应3个月，原因不明或病因不能去除个月，原因不明或病因不能去除者应者应6个月；个月；以下病人应考虑长期治疗：以下病人应考虑长期治疗：发作发作1次的特发性近段静脉血栓，次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第血栓并发恶性肿瘤，纯合型第因因子子Leiden基因型静脉血栓，抗磷基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶脂抗体综合征，抗凝血酶、蛋白、蛋白质质C、S缺乏，实验室检查有血栓缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。形成倾向者。、缺血性冠脉事件一级预防、缺血性冠脉事件一级预防血栓预防实验评价了血栓预防实验评价了45-69岁岁5499病病人口服华法林（平均剂量是，）和阿人口服华法林（平均剂量是，）和阿司匹林（司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗）后，首次患心肌梗死的危险性。死的危险性。华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少件相对危险度年发生率减少34%（）；（）；华法林和阿司匹林单独治疗组相对危华法林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少险度年发生率分别减少22%和和23%，二者疗效相似。二者疗效相似。联合治疗虽更有效，但出血性中风危联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需险性明显增加。华法林需INR监测，潜监测，潜在出血危险性高，因此高危病人的一在出血危险性高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿级预防，低剂量的华法林并不优于阿司匹林。司匹林。在另一些实验中联合应用低剂量的华在另一些实验中联合应用低剂量的华法林和阿司匹林无明显疗效。法林和阿司匹林无明显疗效。、急性心肌梗死、急性心肌梗死急性心肌缺血多个研究结果表明：急性心肌缺血多个研究结果表明：高强度抗凝治疗（高强度抗凝治疗（）比阿司）比阿司匹林有效，但出血增多；匹林有效，但出血增多；阿司匹林和中等强度华法林阿司匹林和中等强度华法林（3 3）联合治疗比阿司匹林单独）联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加；治疗有效，但出血危险性增加； 阿司匹林和中等强度华法林阿司匹林和中等强度华法林（3 3）联合治疗和高强度华发林）联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；一样有效，出血危险性相似； 尚无证据证明中等强度华法林尚无证据证明中等强度华法林（）在预防猝死和再梗方面比阿）在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；司匹林有效；没证据显示阿司匹林和低强度没证据显示阿司匹林和低强度华法林（）联合治疗比阿司匹林单华法林（）联合治疗比阿司匹林单独应用更有效，尽管联合应用出血独应用更有效，尽管联合应用出血危险性增加。危险性增加。急性心肌缺血长期治疗方案包括：急性心肌缺血长期治疗方案包括： 阿司匹林单独治疗；阿司匹林单独治疗； 阿司匹林阿司匹林+ +中等强度华法林治疗；中等强度华法林治疗； 高强度华法林单独治疗。高强度华法林单独治疗。后两种方案比阿司匹林单独治疗后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效更有效 但出血危险性增加，且使但出血危险性增加，且使用不便。用不便。急性心肌缺血长期抗凝治疗的另急性心肌缺血长期抗凝治疗的另一种方案是阿司匹林加氯吡格雷。一种方案是阿司匹林加氯吡格雷。 、心脏瓣膜置换术、心脏瓣膜置换术欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成正比。凝强度应和栓塞危险程度成正比。栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型有关。有关。第一代的瓣膜建议第一代的瓣膜建议INRINR应维持在应维持在；第二代二尖瓣机械瓣第二代二尖瓣机械瓣INRINR应在应在；第二代主动脉瓣机械瓣第二代主动脉瓣机械瓣INRINR应在应在。美国心胸内科医生协会美国心胸内科医生协会20012001指南，指南，ACCACC和和AHAAHA建议建议大多数换瓣的病人大多数换瓣的病人INRINR应维持在应维持在；生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危病人病人INRINR可在可在。、房颤、房颤五个抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺五个抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的研究显示，抗凝治疗血性脑卒中的研究显示，抗凝治疗使脑卒中的危险性下降使脑卒中的危险性下降69%69%，其中，其中华法林使脑卒中的危险性下降华法林使脑卒中的危险性下降80%80%。大出血和颅内出血华法林组和对照大出血和颅内出血华法林组和对照组差别不大，小出血华法林组发生组差别不大，小出血华法林组发生率偏高为率偏高为3%3%。阿司匹林阿司匹林75mg/d75mg/d不能明显减少血栓不能明显减少血栓形成形成, , 阿司匹林阿司匹林325mg/d325mg/d能使年轻能使年轻病人脑卒中年危险度下降病人脑卒中年危险度下降44% 44% 。华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。房颤体循环栓塞有效。华法林比阿司匹林有效但出血危险华法林比阿司匹林有效但出血危险性高。性高。随机研究表明华法林使高危房颤病随机研究表明华法林使高危房颤病人（每年中风率人（每年中风率6%）中风绝对危）中风绝对危险度降低更明显，而对低危险病人险度降低更明显，而对低危险病人绝对危险度降低有限。绝对危险度降低有限。INR维持在维持在23时高危病人获益时高危病人获益最大（十五攻关项目房颤脑卒中预最大（十五攻关项目房颤脑卒中预防试验防试验）。）。高危房颤病人有以下特征：高危房颤病人有以下特征：中风或血栓前状态；中风或血栓前状态；年龄年龄65岁；岁；高血压；高血压；糖尿病；糖尿病；冠状动脉疾病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全。超声示中重度左室功能不全。ACCP推荐的口服抗凝药物推荐的口服抗凝药物适应症及相应的适应症及相应的INR范围范围INR 2.03.0，目标值2.5 预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞 ；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤 INR 2.53.5，目标值3.0 机械瓣换瓣（高危）； 急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR 2.03.0，目标值2.5 主动脉双叶机械性瓣膜、其它口服抗凝治疗指征、其它口服抗凝治疗指征、瓣膜病引起的房颤、瓣膜病引起的房颤、窦性心率的二尖瓣狭窄、窦性心率的二尖瓣狭窄、一次或多次发生体循环栓塞、一次或多次发生体循环栓塞华法林的替代品西米拉坦华法林的替代品西米拉坦西米拉坦特点西米拉坦特点:口服直接凝血酶抑制剂；口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；剂量固定，无须监测；用药起效快，停药失效迅速用药起效快，停药失效迅速；没有严重的药物食物相互作用。没有严重的药物食物相互作用。西米拉坦作用西米拉坦作用:降低急性冠脉综合征患者主要心脏降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险事件的危险；预防静脉血栓栓塞；预防静脉血栓栓塞；降低房颤患者发生缺血性卒中和其降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险他体循环栓塞事件的危险。西米拉坦西米拉坦ADR:一过性肝酶升高；出血。一过性肝酶升高；出血。凝血酶除了参与凝血过程，还与平凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关移扩散等有关尚需长期临床试验的观察。尚需长期临床试验的观察。漏服抗凝血药抗凝血药华法林如何处理漏服药物的原因漏服药物的原因 生活方式：工作忙应酬多、节假日、忘记带药(会餐、出差)、平时不太吃药的人和老人等易漏服。 态度：不信药效、害怕耐药无药可选、被告之药的危险性、副作用、服药复杂、药太多和服药次数多。 社会心理问题：贫困、社会歧视和不能正确的服药等。12小时内想起须尽快按量补服；超过12小时不必补服，依时按量继续服，勿服加倍剂量。漏服1次，需用12天时间调整到原来服药的时间位置上的方法。如当日18点服药，漏服，次日10点想起，补服如下：以推后2h为例，第1、2、3天，均在10点服药，第4、5、6天，均在12点服药，第7、8、9天均在14点服药，第10、11、12天均在16点服药，第13天后，将服药时间调回到原来的时间位置上（18点）。漏服一天以上不补服，下次依时依量继续服，勿服加倍剂量。有多次漏服应与医生联系。漏服可致血液凝结测试不准，导致医生调整剂量错误。药师特别提醒病人药师特别提醒病人要掌握间隔时间服药，再忙也得按时服药，切不可采取忙时不服、闲时补服的方法。只有严格按照医嘱或药物说明书服药，才能确保用药的安全有效。对患者不按时服药或漏服药物的不良习惯，为避免忘记服药的情况发生：请家属或亲友协助、监督、帮助提醒或记录每次服药时间。