新药临床试验的统计学要求新药临床试验的统计学要求 王 骏中国疾病预防控制中心信息中心 2011-3-26内容相关的政策法规数据管理试验设计 设计类型 样本量 观察变量控制偏倚统计分析计划书统计分析集统计分析方法统计分析报告相关的政策法规国际国际协调会（ICH）：协调人用药物注册技术要求欧盟、日本、美国监管部门、制药协会ICH出台了18项有关临床的指南或指南草案E3：临床研究报告的结构和内容E6：药品临床试验质量管理规范：统一指南E8：临床试验总则E9：临床试验的统计学原则临床数据管理（CDM），没有统一的数据质量管理规范（GDMP）指导原则联邦法规21CFR11款 电子记录，电子签名21CFR312款-研究新药申请21CFR314款-为药品上市申请食品和药品行政批准FDA的生物学研究监查-依从方案指南手册FDA行业指南-电子化系统在临床系统中的应用ICHE6指导原则-临床试验质量管理规范统一指南相关的政策法规中国 药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice, GCP)化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 数据管理和统计管理流程样本量样本量计算计算随机化随机化方案设计方案设计/ /审核审核设计病例报告表设计病例报告表建立数据库建立数据库进行数据录入筛查进行数据录入筛查数据核对数据核对双重数据录入双重数据录入验证验证质量控制质量控制最终数据库最终数据库统计分析统计分析统计表格数据列表统计表格数据列表统计报告统计报告统计分析计划统计分析计划统计分析统计分析/ /数据数据列表编程列表编程疑问疑问编辑规范程序编辑规范程序稽查轨迹稽查轨迹数据管理1.病例报告表(CRF)的设计2.数据库的开发3.数据的录入、质疑和更正4.数据的验证和质量5.盲态审核6.数据库的锁定、存档和转移1.病例报告表的设计需要临床、数据管理、统计学和程序设计领域人员的合作。考虑的原则原则：应能获取研究方案所需要的所有数据要以标准化的格式收集数据元素获取数据元素的形式应保证数据适合总结和分析计划从源文件转录到CRF的数据元素应该按一定的结构和格式记录在CRF里，以减少可能的转录错误和便于将来与源文件进行对比方便研究者和研究协调员填写应该避免在CRF中出现多余的数据元素和收集不必要的数据。CRF的流程和跟踪启动会议上审查和讨论CRF，产生的变动要在试验实施前更正临床监查员和/或临床研究协调员在将CRF传送给数据管理中心进行录入前审查准确性、完整性和与研究方案的一致性,及时改正病例报告表传送单CRF原件归档在临床试验中心档案室，工作副本 和日志簿交给数据管理中心痕迹管理！2.数据库的开发常用数据库数据核对功能缺失或不全的数据无效数据，范围检查一致性检验:逻辑错误,如合并用药3.数据的录入、质疑和更正双录入比较：两人独立录入数据质疑数据录入、核实和分析期间发现的任何CRF错误、遗漏或需要澄清或改变的条目，记录在数据疑问表（Query Form）上转发给临床监查员处理。数据更正4.数据的验证和质量数据录入到计算机数据库后对数据进行清查可再次对数据库中的变量(主要是对主要变量)进行全部或抽样的人工检查(visualcheck)并与病例报告表进行核对。错误率：错误数量除以总数据量可接受的标准：0.5%关键变量0%-0.1%，非关键变量0.2%-1.0%5盲态审核(blind review)是指在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。由主要研究者、药品注册申请人、试验统计学专业人员和数据管理员进行盲态审核。任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。盲态审核考虑是否需剔除某些受试者或某些数据变量是否需作变量变换(transformation)是否需定义离群值(outlier)是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量使用参数统计方法还是非参数统计方法。6.数据库的锁定、存档和转移没有未决的疑问由主要研究者、申办者、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定锁定后的数据文件不允许再作变动。临床试验设计多中心试验多中心试验 要求入选大量患者预期临床试验涉及相对罕见的慢性疾病，如真性红细胞增多症预期临床试验的临床终点相对罕见，如急性心机梗死的死亡率将研究基地作为分层变量将来自不同中心的数据作为一个整体进行分析提供每个研究中心的结果，对研究中心之间的同质性（治疗-中心交互作用）进行统计学检验阳性对照试验阳性对照试验确定试验药物的有效性证明试验药物优于阳性对照药物证明试验药物与阳性对照药物相似验证试验药物不劣于阳性对照样本量样本量计算样本量计算观察变量的选择主要和次要变量主要和次要变量主要变量(primaryvariable)又称目标变量(targetvariable),即能够为临床试验目的提供可信证据的变量。临床试验的主要变量一般只有一个，必要时可有多个。主要变量应易于量化、客观性强、被相关 研究领域所公认。次要变量（secondaryvariable)是指与试验主要目的有关的附加的变量，也可以是与试验次要目的有关的变量。两种变量均应在临床试验的设计方案中明确定义，并说明其被选择的理由。临床试验的样本含量估计、疗效或安全性评价应以主要变量为依据。复合变量(compoundvariable)当与临床试验主要目的有关的变量很多,难以确定单一的主要变量时，可预先确定一种综合计算方法(如求和，加权求和等)，或用多元分析的方法(如主成分分析等)将多个变量综合成一个复合变量，如临床研究中采用的各种量表就是一种复合变量。当组成复合变量的某些单项变量具有临床意义时，也可以单独进行统计分析。全局评价变量(globalassessmentvariable)将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的变量称为全局评价变量，它通常是有序分类变量。全局评价变量往往带有一定的主观成份。 因此，如果需选择全局评价变量，应在方案中明确说明它与试验的主要目的有关，有选择的依据和可靠的基础，同时具有明确判断等级的方法。客观性较好的全局评价变量应该作为主要变量之一单独加以考虑。随机化分层、区组随机化方法按中心、重要预后因素 （如病症的严重程度）等分层区组随机化有助于减少季节、疾病流行等因素对疗效的影响。随机分配表盲法纠正偏倚主要指标通过主观评定主观选择受试者单盲、双盲、非盲双模拟技术临床试验中，当试验药和对照药外观不一致时，可为试验药和对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。编盲和盲底保存随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底完成编盲后的盲底应一式二份密封，交临床试验负责单位和药品注册申请人分别保存应急信件与紧急揭盲双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况发生紧急情况或病人需要抢救时紧急揭盲揭盲规定当试验组与对照组按1：1设计时，一般采用两次揭盲法。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第一次揭盲。此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一个为试验组或对照组。第一次揭盲的结果交由试验统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行联接后，进行统计分析。当统计分析结束后进行第二次揭盲，以明确各组所接受的治疗。 统计分析计划书统计分析计划书由统计学专业人员起草，并与主要研究者商定，其内容应比试验方案中所规定的要求更为具体。 统计分析计划书上应列出统计分析集的选择、主要指标、次要指标、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等，按预期的统计分析结果列出统计分析表备用。 统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表确定之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动。 统计分析集 全分析集（FAS）符合方案集（PPS）安全集（SS）全分析集（FAS）根据意向性分析（简称ITT）的基本原则，对经随机化并分配到各组的全部病例进行统计分析，而不管是否依计划完成治疗试验。实际操作中往往难以达到，如不符合纳入标准、未用过一次试验药物、随机化后再没有任何资料等。全分析集（简称FAS）是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转（LOCF）。 注：LOCF指对于重要指标的缺失值使用最接近的观察数据估计之。符合方案集（PPS）对所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服用违禁药、完成CRF规定填写内容的病例进行统计分析，其数据集称为符合方案集。全分析集的一个子集。安全集 (SS)应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。 统计分析方法参数估计、可信区间和假设检验 对疗效指标的估计和评价点估计、95%可信区间方差分析、协方差分析、线性回归、logistic回归、重复测量资料分析、生存分析等统计方法应用示例例1：一个研究治疗偏头痛新药疗效的双盲三组平行随机临床试验，对新药A、阳性对照药B和安慰剂对照进行比较，主要疗效终点是疼痛缓解评分。在给药后60分钟对疼痛缓解程度进行评分，范围从0（无缓解）到10（完全缓解）。治疗疼痛缓解安慰剂0.0,1.0A药3.1,2.7,3.8B药2.3,3.5,2.8,2.5例2：为了观察双氯芬酸钾的抗炎和镇痛作用，对3组急性踝部扭伤患者使用双氯芬酸钾、炎痛喜康和安慰剂1h后行走时疼痛程度（10cm直观模拟标尺法，mm）进行对比。双氯芬酸钾双氯芬酸钾炎痛喜康炎痛喜康安慰剂安慰剂0h1h0h1h0h1h805575555550503055354540553560405545706065406060604065456560例3：两组药物依赖患者分别用消瘾扶正胶囊和可乐宁治疗，每个患者分别在治疗前、治疗后1天、2天、3天测量舒张压（KPa）。比较哪种治疗方法舒张压的下降速度比较平缓。患者编号消瘾扶正胶囊患者编号可乐宁0123合计0123合计110.09.08.68.836.41110.06.26.36.529.029.09.08.58.034.51210.07.06.06.029.039.08.58.08.033.5138.07.26.27.028.4410.08.77.87.233.7149.08.58.08.033.558.07.46.98.030.31510.07.58.08.033.5610.07.58.28.033.7168.07.57.57.228.978.07.07.06.028.0179.09.08.58.034.5810.08.88.87.032.8189.08.08.07.531.7910.07.57.57.230.9198.07.46.96.028.3109.08.08.07.531.7例4：将符合手术治疗适应症的21例乳腺癌患者随机分为两组，一组10例单纯接受手术治疗，另一组11例在手术后还接受化疗，生存时间（月）如下表。比较两种疗法的生存率和生存曲线。手术组691315181919202224手术+化疗组10141516+19192020+242628统计分析报告首先简单描述临床试验的目的、研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义、统计分析集的规定等。 其次对统计分析报告中涉及的统计模型，应准确而完整地予以描述，如选用的统计分析软件、统计描述的内容、对检验水准的规定、以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法。如果统计分析过程中进行了数据变换，应同时提供数据变换的基本原理以及变换数据的理由和依据。统计分析结论应使用精确的统计学术语予以阐述。最后，应按照统计分析计划书设计的统计分析格式详细给出统计分析结果。 药物的安全性评价主要以统计描述为主，包括用药情况（用药持续时间、剂量、药物浓度）、不良事件发生率及不良事件的具体描述（包括不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验药物的关系）；实验室检验结果在试验前后的变化情况；发生的异常改变及其与试验用药物的关系及随访结果。 参考书目卫生统计学第5版，人民卫生出版社医学统计学（供研究生用），人民卫生出版社新药临床研究设计与统计分析，南京大学出版社临床研究样本含量估算，人民卫生出版社临床试验的设计与分析概念与方法学（第2版），北京大学医学出版社谢谢 谢谢! !