第五章第五章第五章第五章 影响外源化学物毒性作用的因素影响外源化学物毒性作用的因素影响外源化学物毒性作用的因素影响外源化学物毒性作用的因素【目的要求】掌握影响毒性作用的因素-化学-机体-环境掌握外源化学物联合作用及类型影响毒作用的主要四类因素化学物因素机体因素联合作用环境因素了解影响毒作用因素的意义了解影响毒作用因素的意义在评价化学毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结在评价化学毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好。果更准确，重现性更好。人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予注意结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予注意 一、化学毒物产生毒性的可能因素一、化学毒物产生毒性的可能因素 化学物结构理化特性不纯物含量毒物进入机体的途径毒毒 物物的的生生物物学学活活性性化学物的稳定性第一节 毒物因素（一）化学结构（一）化学结构取代基的影响取代基的影响 异构体和立体构型异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性（二）研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义（二）研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义二、理化性质二、理化性质 主要包括：溶解度；分散度主要包括：溶解度；分散度 ；挥发性；比；挥发性；比 重；电离度和荷重；电离度和荷电性。电性。三、不纯物和化学物的稳定性三、不纯物和化学物的稳定性 美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当中美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当中2 2，4 4，5 5T T（二恶英）（二恶英）的化学毒物。的化学毒物。四、毒物进入机体的途径四、毒物进入机体的途径一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射 腹腔注射腹腔注射 肌肉注射肌肉注射 经口经口 经皮。经皮。 主要有气温、气湿、气压和光照等 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤在正常生理情况下，高气温使机体皮肤 毛细血管扩张、血循环加快、呼毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，吸加速， 从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物，从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物， 吸收速度加快吸收速度加快 如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气 温升高增加，尤其在温升高增加，尤其在3030以以上上高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增 多，胃液分泌减少、胃酸降低，多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学影响化学 物经胃肠吸收物经胃肠吸收同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾 脏随尿排出的化学物或其代谢产脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体内物在体内 存留时间延长存留时间延长一、温度第二节第二节 环境因素环境因素二、气湿二、气湿高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，可使经皮肤接触吸收境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。的化学物吸收速度加快。 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较分配系数较 低的化学物也易吸收低的化学物也易吸收 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长 接触时间接触时间三、气压三、气压高气压与低气压环境条件不同，可以高气压与低气压环境条件不同，可以 引起外源化学物的毒性改变引起外源化学物的毒性改变 例如在低气压例如在低气压( (如高原如高原) )条件，士的宁的条件，士的宁的 毒性降低，但氨基丙苯毒毒性降低，但氨基丙苯毒性增强性增强四、季节或昼夜节律 一般动物（包括人）一般动物（包括人）2424小时内的生理状况小时内的生理状况 不完不完全相同，存在生物节律全相同，存在生物节律 外源化学物的毒性可因每日给药的时间或外源化学物的毒性可因每日给药的时间或 给药给药的季节不同而有差异的季节不同而有差异五、动物饲养方式五、动物饲养方式 动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。能影响某些化学物质的毒性。 六、化学物的联合作用六、化学物的联合作用联合作用联合作用：是指同时：是指同时 或先后接触两种或两种以上的外源化学或先后接触两种或两种以上的外源化学 物对机体产生的毒作物对机体产生的毒作用，包括用，包括非交互作用和非交互作用和交互作用交互作用1 1、非交互作用、非交互作用（1 1）相加作用：）相加作用：是指各种化是指各种化 学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用 的靶器官的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等相同，则其对机体产生的总效应等 于各个化学物单独效应的总和。于各个化学物单独效应的总和。 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加 作用作用 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用（2 2 2 2）独立作用）独立作用）独立作用）独立作用是是 指两种或两种以上的化学物作用于机体，指两种或两种以上的化学物作用于机体， 由于其各自作用的受体、由于其各自作用的受体、部位、靶细胞部位、靶细胞 或靶器官等不同，所引发的生物效应也或靶器官等不同，所引发的生物效应也 不相互干扰，从而其交互作不相互干扰，从而其交互作用表现为化用表现为化 学物的各自的毒性效应学物的各自的毒性效应2、交互作用 1 1 1 1）协同作用）协同作用）协同作用）协同作用是指化学是指化学 物对机体所产生的总毒性效应大于各个物对机体所产生的总毒性效应大于各个 化学物单化学物单独对机体的毒性效应总和，即独对机体的毒性效应总和，即 毒性增强毒性增强如如马拉硫磷马拉硫磷与与苯硫磷苯硫磷的联合作用为协同作的联合作用为协同作 用，其机理是由于苯硫磷抑制用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马肝脏降解马 拉硫磷的酯酶之故拉硫磷的酯酶之故（2 2 2 2）加强作用）加强作用）加强作用）加强作用一种一种 化学物对某器官或系统并无毒性，但与另化学物对某器官或系统并无毒性，但与另 一种化学物同一种化学物同时或先后暴露时使其时或先后暴露时使其毒性增强毒性增强如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同 时给予四氯化碳，就会使四氯化时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒碳的肝毒 性大大增强性大大增强（3 3 3 3）拮抗作用）拮抗作用）拮抗作用）拮抗作用是指化学物对机体所产生的总毒性是指化学物对机体所产生的总毒性 效应小（低）于各个化学效应小（低）于各个化学物单独对物单独对 机体的毒性效应总和机体的毒性效应总和化学物之间的拮抗作用，是许多化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础解毒药物的药理基础七、 接触媒介溶剂和助溶剂 受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。为此，所选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。化合物的稀释度 有的外来化合物经溶液稀释，由于稀释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般在同等剂量情况下，浓溶液比稀溶液毒作用为强。交叉接触 在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交叉接触吸收问题。 环境因素与毒作用的关系环境因素与毒作用的关系低于各自单独作用的总和联合毒性作用物理因素 温度、湿度、气压、噪声相加作用 协同作用拮抗作用独立作用环境因素各自单独作用的总和大于各自单独作用的总和彼此无影响，各自单独作用的总和动物饲养方式第三节第三节 机体因素机体因素食物毒物因素机体防御基因损伤蛋白损伤细胞功能紊乱器官功能紊乱 代谢解毒修 复核查控制免疫损伤防御交互作用人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果主要包括主要包括 物种间遗传学差异物种间遗传学差异 个体遗传学差异个体遗传学差异 机体其他因素机体其他因素机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用一、物种间遗传学的差异不同物种（不同物种（species)species)、品系、品系(strain)(strain)的动物的动物 由于其遗传因素决定了对由于其遗传因素决定了对外源化学物代外源化学物代 谢转化方式和转化速率存在差异谢转化方式和转化速率存在差异 列如：列如： 1 1、2-2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内 可进行可进行N N羟化，并与硫羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N N羟羟化，故不致癌。化，故不致癌。 2 2、stockstock小鼠腹腔注射丙烯腈的小鼠腹腔注射丙烯腈的LDLD5050为为15mg/kg15mg/kg，而，而NRNR小鼠则为小鼠则为40mg/kg40mg/kg。 二、个体间遗传学的差异 同一物种同一品系的不同群体动物，在同一物种同一品系的不同群体动物，在 相同条件下，接触相相同条件下，接触相同外源化学物均存同外源化学物均存 在不同的剂量在不同的剂量- -反应关系，说明实验动物反应关系，说明实验动物 存在个体差异存在个体差异 个体差异个体差异：是指同一种属（品系）之内，：是指同一种属（品系）之内， 不同个体对外源化学不同个体对外源化学物的反应方面存在物的反应方面存在 的差异的差异二、个体间遗传学差异二、个体间遗传学差异 个体间遗传学差异原因：个体间遗传学差异原因： 1、代谢酶的多态性： （1）相酶 氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 酯酶 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) (2) 相酶 谷胱苷肽转移酶(GST) 其它相酶： 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT) 2、受体与毒作用的敏感性 目前的认识仍然处于起步阶段，但它的重要性已逐渐显露出来。三、机体其他因素对毒作用易感性的影响 遗传缺陷或遗传病遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关与毒作用敏感性有关 着色性干皮病（着色性干皮病（XPXP）共济失调性毛细血管扩张（共济失调性毛细血管扩张（APAP） 先天性全血细胞减少症（先天性全血细胞减少症（FAFA） 均系常染色体隐性遗传病，存在均系常染色体隐性遗传病，存在DNADNA损伤损伤 的修复缺陷的修复缺陷（一）健康状况 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化 学物作用的学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现作用出现 例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感 免疫过高或过低免疫过高或过低 不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声引起的应激，可不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声引起的应激，可增加芳香烃的羟基化作用增加芳香烃的羟基化作用 妊娠与哺乳期的雌性动物妊娠与哺乳期的雌性动物 新生动物对毒性的反应比青年或成年动新生动物对毒性的反应比青年或成年动 物敏感，敏感性平均高物敏感，敏感性平均高3 3倍。倍。 原因原因 可能是不同年龄动物的酶活力、解可能是不同年龄动物的酶活力、解 毒能力、代谢速度、皮毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透肤和粘膜的通透 性以及肾脏清除率等方面的差别造成的；性以及肾脏清除率等方面的差别造成的； 新生动物血脑屏障未发育完善，因此对新生动物血脑屏障未发育完善，因此对 某些神经毒物较敏感。某些神经毒物较敏感。（二）年龄 品系相同的动物对某些外源化学物在毒性品系相同的动物对某些外源化学物在毒性 反应上表现出性别反应上表现出性别差异。差异。 成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏 感，但也有例外。如马拉感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫硫磷和甲基对硫 磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠 ； 性别差异可能主要与性激素和代谢转化功性别差异可能主要与性激素和代谢转化功 能不同有关。能不同有关。（三）性别营养成分失调不仅影响健康，而营养成分失调不仅影响健康，而 且也将影响机体对外源化学物且也将影响机体对外源化学物的的 生物代谢和毒性效应。生物代谢和毒性效应。 如：动物饲喂含蛋白量为如：动物饲喂含蛋白量为5 5与与2020相比，微粒体蛋白质的水相比，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学拘的血浆水平增加，平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失：酶活性显著丧失：四氯化碳四氯化碳的肝毒性下降，的肝毒性下降，黄曲霉毒素黄曲霉毒素的致癌的致癌减少，但减少，但巴比妥酸盐巴比妥酸盐睡眠时间延长，睡眠时间延长，扑热息痛扑热息痛的肝毒性增加。的肝毒性增加。（四）营养状态机体因素与毒性的关系机体因素与毒性的关系年龄 幼龄 组织器官的未发育成熟机体因素种属、品系和敏感性遗传因素 先天性代谢异常、特异性体质营养 抵抗力、代谢酶活性代谢差异结构差异性别 体内性激素水平影响代谢酶活性老龄 代谢解毒能力和排泄降低健康状况 肝脏疾病-毒性增强 肾脏疾病-毒物排泄能力下降精神心理因素影响外源化合物毒作用因素影响外源化合物毒作用因素毒物因素化合物的结构 理化性状环境因素机体因素种属、品系和个体差异年龄、性别 营养和健康状况 遗传和精神心理因素联合毒性作用物理因素 温度、湿度、气压、噪声相加作用 协同作用 拮抗作用 独立作用动物饲养方式