胃食管反流病的几个现实问题胃食管反流病的几个现实问题郑州大学一附院郑州大学一附院李继昌李继昌1,难治性胃-食管反流病定义：用双倍剂量PPI治疗诊断明确的GERD患者至少8-12周，食管粘膜损伤和/或临床症状如烧心，反酸，胸痛，咳嗽，喘息或不适感觉等无明显改善。 Euronea j gastroenterol and hepa 2008，3:217-223. PPI治疗治疗 2次次/日日 12周周 GERD症状症状 改善改善50难治性胃食管反流病的定义难治性胃食管反流病的定义足以影响生活质量足以影响生活质量 症状感知是主观的症状感知是主观的, 受下列因素影响受下列因素影响:l患者对治疗的期望患者对治疗的期望l性别性别/年龄年龄l社会社会/文化背景文化背景l伴同疾病伴同疾病Sifrim D. Gut 2012;61:1340-1354一般一般GERD处处理推荐理推荐: 单剂单剂量（量（1次次/日）日）PPI治疗无效治疗无效可改用双倍剂可改用双倍剂量（量（2次次/日）日）一般一般GERD处处理推荐理推荐: 疗程疗程8周周尚无统一定义，一般定义为：尚无统一定义，一般定义为：难治性难治性GERD的定义实际是难治性的定义实际是难治性“症状症状” 症状症状改善改善50 未考虑糜烂未考虑糜烂等黏膜病变是等黏膜病变是否愈合否愈合 症状与反流症状与反流相关相关 症状与反流症状与反流不不相关相关 难治性难治性GERD 难治性难治性“症状症状”(烧心烧心/反流反流)Ates, et al. Current Treatment Options in Gastroenterology 2014;12:1833 根据定义是难治根据定义是难治性性“症状症状”，而不，而不是难治性是难治性GERD 不符合不符合GERD定义，定义，症状为非症状为非GERD所致所致 极大多极大多数为数为NERDSifrim D. Gut 2012;61:1340-1354病因分析（一）持续性酸反流：原因： 1，服药时间不正确 2，服药依从性差 3，酸袋存在 4，PPI快代谢 5，高分泌状态，胃泌素瘤 6，解剖学异常 食管裂孔疝病因分析（二）持续性非酸反流： 非酸反流胆汁反流 非酸反流是反映反流物的PH值 胆汁反流是反映化学成分 非酸反流与食管敏感性增高有关 非酸反流与胃肠动力有关病因分析（三）持续性食管粘膜完整性受损： 食管粘膜细胞间隙明显增宽 增宽的程度与食管酸暴露水平 呈平行关系 病因分析(四）存在对生理的酸，弱酸，或气体反流物的高敏状态：弱酸反流PH=4-7（五）非食管反流性疾病： 贲门失迟缓 胃 泌素瘤 嗜酸性食管炎（六）功能性烧心： 占难治性GERD 50%， 定义：不存在食管粘膜损伤，食管24小时PH监测未见食管酸暴露，24小时食管阻抗-PH监测无异常，PPI治疗无效 病因分析七：其他内脏高敏状态遗传因素内脏肥胖重叠IBS某些药物影响Fass R. J Gastroenterol Hepatol.2012;27 Suppl3:3-7Sifrim D. Gut. 2012;61:1340-5PPI难治性症状的原因难治性症状的原因反流相关原因l持续酸反流nPPI治疗剂量给药时间依从性PPI快代谢夜间酸突破n高酸分泌状态n食管裂孔疝l持续非酸反流l食管高敏感l食管黏膜完整性受损l食管运动障碍综合征n嗜酸性粒细胞性n感染性n药物性n贲门失弛缓症n硬皮病l其他食管炎l功能性烧心l功能性胸痛非反流相关原因PPI难治性症状的原因难治性症状的原因Fass R. J Gastroenterol Hepatol.2012;27 Suppl3:3-7Sifrim D. Gut. 2012;61:1340-5反流相关原因l持续酸反流持续酸反流nPPI治疗治疗剂量剂量给药时间给药时间依从性依从性PPIPPI快代谢快代谢夜间酸突破夜间酸突破n高酸分泌状态高酸分泌状态n食管裂孔疝食管裂孔疝餐前给药餐前给药(30min)睡前给予睡前给予H2-RA调整，换调整，换PPI检查，强调重要性检查，强调重要性增加增加PPIPPI剂量剂量调整，换调整，换PPIPPI增加增加PPIPPI剂量剂量对对 策策优化优化2，夜间酸突破(NAB)的概念应用PPI每日2次的患者在夜间(22：006：00)胃内pH30 (n=28)超重 = BMI 2530 (n=28)正常 = BMI 2024.9 (n=28)BMI与GERD症状对2306名有烧心症状和/或每周反流症状1次的妇女进行研究即便是在正常基础体重的妇女中，也发现BMI增加kg/m2与GERD症状风险增加有关联。Jacobson N Engl J Med. 2006;354:2340. 肥胖与糜烂性食管炎Hampel et al, Ann Intern Med 2005; 143: 199211Stene-Larsen et al，1998Chang et al，1997Wilson et al，1999Furukawa et al，1999Nilsson et al，2002Labenz et al，2004combined调整后的比值比)GERD与相关药物手术治疗术前注意事项，医患沟通 对PPI反应不良者手术改善不明显 患者不愿意长期接受药物治疗者，而客观又存在GERD可以考虑手术治疗 GERD合并裂孔疝考虑手术治疗。手术方式： 射频消融术 内镜下腔内折叠术缝合术 填充剂注射或植入术4,PPI正确服药时间 正确服药时间应当在餐前半小时服药（餐后半小时）45-60 min作用部位药物进餐泌酸30 min45-60 min作用部位药物进餐服药同时泌酸30 min服药进餐15-30 min在“无应答者”中，不规范的PPIs用法很普遍54%的PPI治疗患者服用方式不当只有12的患者是以最佳效果的方式，在饭前15-30分钟给药的。Gunaratnam NT, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1473-1477.饭前 60分钟饭后睡前如需服用不规范的用法“最佳的用法” = 进餐时或饭前一小时服用PPIOptimal timing of administrationPPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；服药过早PPi激活时已大部消除；服药过晚PPi激活时尚未充分吸收；最佳时间：餐前 15-30 minl有烧心有烧心/反流症状反流症状l食管内镜检查阴性食管内镜检查阴性l内镜示典型表现内镜示典型表现l按按Los Angle标准分级标准分级l内镜示柱状上皮化生内镜示柱状上皮化生l病理示肠化生病理示肠化生非糜烂性反流病非糜烂性反流病non-erosive reflux disease, NERD糜烂性食管炎糜烂性食管炎erosive esophagitis, EEBarrett食管食管Barrett esophagus, BE胃食管反流病胃食管反流病内镜检查内镜检查不需要证实反流不需要证实反流需要证实反流需要证实反流反流监测反流监测难治性难治性GERD难治性难治性GERD处理流程中内镜检查和食管反流监测处理流程中内镜检查和食管反流监测 食管反流监测在难治性食管反流监测在难治性GERD处理中的作用处理中的作用 食管食管pH/阻抗检测阻抗检测lpH l酸反流酸反流:pH7.0 非酸反流非酸反流Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 24 (2010) 787798 食管反流监测在难治性食管反流监测在难治性GERD处理中的作用处理中的作用l持续酸反流持续酸反流l高敏感食管高敏感食管l持续非酸反流持续非酸反流l 难治性难治性GERD评估评估l GERD诊断有疑问诊断有疑问l NERD考虑内镜或手术治疗前评估考虑内镜或手术治疗前评估 应用指征应用指征l功能性烧心功能性烧心l功能性胸痛功能性胸痛鉴鉴 别别Katz, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:308-328 食管反流监测在难治性食管反流监测在难治性GERD处理中的作用处理中的作用l生理性反流生理性反流l反流与症状反流与症状无关无关l病理性反流病理性反流l反流与症状反流与症状相关相关l生理性反流生理性反流l反流与症状反流与症状相关相关l病理性反流病理性反流l反流与症状反流与症状不相关不相关症状性症状性 GERD表型表型 1表型表型 2 症状性症状性GERD 高敏感食管高敏感食管表型表型3GERD,但症状但症状不直接与反流相不直接与反流相关关表型表型4非非GERD 功能性疾病功能性疾病 暂停暂停PPIPPI治疗后，治疗后，食管食管pH-pH-阻抗监测阻抗监测Boeckxstaens et al. Gut. 2014 Mar 7.Epub ahead of print抗反流抗反流 手手 术术 + 内脏感内脏感觉调节剂觉调节剂, 如如TCA/SSRI任何抗反流任何抗反流治疗可能无治疗可能无效，尝试其效，尝试其他治疗他治疗是处理难题，是处理难题，抗反流手术抗反流手术可能有效，可能有效，但缺少证据但缺少证据 抗抗tLESR 治治 疗疗 难治性难治性“症状症状”基于表型处理基于表型处理Boeckxstaens et al. Gut. 2014 Mar 7.Epub ahead of print 5，Bareett食管的关键词，Bareett食管定义：食管鳞状上皮被胃柱状上皮所取代（英国）；和伴有肠上皮化生（美国）。危险因素：男性，吸烟史，内脏肥胖，白种人，遗传因素，长节段型，存在化生及异型增生。一般认为一般认为BE癌变的演变过程为：慢性胃食管癌变的演变过程为：慢性胃食管反流反流鳞状上皮增生鳞状上皮增生食管炎、食管溃疡食管炎、食管溃疡BE柱状上皮异型增生柱状上皮异型增生腺癌腺癌 BE筛查与高危人群筛查对象：伴有胃食管反流症状和多种癌筛查对象：伴有胃食管反流症状和多种癌症危险因素（至少有症危险因素（至少有3项）：年龄项）：年龄50岁，岁，白种人，男性，肥胖；若患者白种人，男性，肥胖；若患者1级亲属（级亲属（1名）有名）有BE或食管腺癌病史，也应该接受筛或食管腺癌病史，也应该接受筛查。查。BE与食管腺癌危险因素因素因素 BE危因危因 食管腺癌危因食管腺癌危因 高龄高龄 是是 是是 白种人白种人 是是 是是 男性男性 是是 是是 长期烧心感长期烧心感 是是 是是GERD始于始于30岁以下岁以下 是是 -食管裂孔疝食管裂孔疝 是是 是是糜烂性食管炎糜烂性食管炎 是是 是是肥胖腹内脂肪分布肥胖腹内脂肪分布 是是 是是代谢综合征代谢综合征 是是 是是 BE与腺癌危险因素因素因素 BE危险因素危险因素 腺癌危险因素腺癌危险因素吸烟吸烟 是是 是是家族史家族史 是是 是是呼吸暂停呼吸暂停 是是 -低出生体重低出生体重 是是 否否早产儿早产儿 否否 是是常吃红肉及肉类常吃红肉及肉类 是是 是是乳头状病毒感染乳头状病毒感染 否否 是是BE与食管腺癌因素 BE食管保护因素 食管腺癌保护因素NSAIDS 是是 是是他丁类药物他丁类药物 是是 是是HP感染感染 是是 是是常吃瓜果蔬菜常吃瓜果蔬菜 是是 是是外界紫外线照射外界紫外线照射 - 是是哺乳经产妇哺乳经产妇 - 是是身才高大身才高大 是是 是是 （-不清楚）不清楚）内镜监测1，短节段，短节段BE不伴不伴IM和异型增生者，重复和异型增生者，重复一次胃镜检查即可一次胃镜检查即可2，短节段伴，短节段伴IM每每3-5年内镜检查一次年内镜检查一次3，长节段，长节段BE每每2-3年检查一次年检查一次4，轻型异型增生每，轻型异型增生每6个月内镜检查一次个月内镜检查一次5，高度异型增生应接受内镜或外科治疗，高度异型增生应接受内镜或外科治疗6，为提高异型增生检测率建议，为提高异型增生检测率建议P53免疫组免疫组化染色。化染色。BE治疗方法和时机不伴有异型增生患者应抗反流药物治疗，不伴有异型增生患者应抗反流药物治疗，首选首选PPI，不建议内镜下治疗。，不建议内镜下治疗。轻度异型增生每半年内镜复查。轻度异型增生每半年内镜复查。高度异型增生或高度异型增生或T1a应内镜下粘膜切除，继应内镜下粘膜切除，继以消融清除残余病变，预防复发。以消融清除残余病变，预防复发。粘膜内癌消融治疗；粘膜下早期食管腺癌粘膜内癌消融治疗；粘膜下早期食管腺癌外科手术；外科手术；抗反流手术并不比药物治疗更具有优越性，抗反流手术并不比药物治疗更具有优越性，不愿药物治疗者可考虑抗反流手术。不愿药物治疗者可考虑抗反流手术。BE监测流程1，食管活检有高度异型增生（，食管活检有高度异型增生（HGD）或）或EC（早（早期腺癌），由期腺癌），由2位指定专家审位指定专家审,2，非异形增生，继续监测，非异形增生，继续监测3，确诊为，确诊为HGD/T1a，内镜下切除后，针对性射，内镜下切除后，针对性射频消融；若是频消融；若是T1b，外科手术；如为浅表粘膜下，外科手术；如为浅表粘膜下腺癌，手术风险性高，内镜治疗。腺癌，手术风险性高，内镜治疗。用高分辩率内镜确诊为平坦型病变，射频消融治用高分辩率内镜确诊为平坦型病变，射频消融治疗。疗。 T1a:粘膜内腺癌；粘膜内腺癌；T1b:粘膜下腺癌粘膜下腺癌BE随访与治疗BE有化生无异型增生，每有化生无异型增生，每3-5年内镜随访一次年内镜随访一次抗反流手术减少癌症的发病率与抗反流手术减少癌症的发病率与PPI治疗效果无明治疗效果无明显差异，如果仅是为了预防癌症这一目的不建议显差异，如果仅是为了预防癌症这一目的不建议采用抗反流手书术采用抗反流手书术高级别异型增生内镜下粘膜切除术或内镜下消融高级别异型增生内镜下粘膜切除术或内镜下消融术，内镜治疗后应当给予术，内镜治疗后应当给予PPI治疗，高级别瘤变和治疗，高级别瘤变和粘膜内癌淋巴结转移不到粘膜内癌淋巴结转移不到2%，粘膜内癌，粘膜内癌20%以上以上淋巴结转移，不适合内镜下治疗。淋巴结转移，不适合内镜下治疗。低级别瘤变可以用消融术，但易复发，不建议采低级别瘤变可以用消融术，但易复发，不建议采用该方法治疗用该方法治疗Bareett食管治疗很少有证据PPI可降低Bareett食管发展为不典型增生。PPI应用价值在于缓解症状促进黏膜愈合，而不是预防或阻止癌的发生。对于病灶清晰病变范围界限明确者进行粘膜切除术（EMR）。不成灶性病变者射频消融术。对所有病变均推荐射频消融烧灼术，并预防异时性病灶。胃食管反流的精准治疗2016年George triafilopoulos发表文章说：1，如果胃食管返流患者对PPI治疗完全无应答，我会考虑其他诊断，动态PH监测和高分辨率测压帮助分析。2，如果患者有活动性糜烂性胃炎，我会首先使用PPI。3，尽管使用PPI但仍有症状，尤其在每天两次的情况下，并有大于3公分长的滑动性食管裂孔疝，推荐腹腔镜修补或胃底折叠术。4，对PPI没有完全应答，有持续反流，并希望内镜治疗，建议微量射频治疗。 6，埃索美拉唑独特的优势埃索美拉唑独特的优势埃索美拉唑埃索美拉唑为奥美拉唑的为奥美拉唑的s-镜像本，镜像本，是手性药物。如同正常是手性药物。如同正常人的左右手，互为镜象，人的左右手，互为镜象，具有这种性质的分子又具有这种性质的分子又称为手性分子。一对互称为手性分子。一对互成镜象的化合物具有成镜象的化合物具有“对映关系对映关系”，称为，称为“对对映体映体”。埃索美拉唑埃索美拉唑奥美拉唑组成部分为S-奥美拉唑和R-奥美拉唑两者均有抑酸作用，效果相仿。但R-结构型主要通过cypzc19酶代谢，S-结构型主要通过cyp3A44酶代谢，后者代谢速度慢，少受cypzc19酶影响，因而抑酸速度和能力均较奥美拉唑强手性手性(对映对映)异构体药异构体药物物目前上市的所有药物中大部分的产品为消旋混目前上市的所有药物中大部分的产品为消旋混合体合体(S-异构体和异构体和R-异构体异构体) ，包括目前所有的，包括目前所有的质子泵抑制剂。质子泵抑制剂。消旋异构体的两种成分在药效学和药代学活性消旋异构体的两种成分在药效学和药代学活性上是不同的。因为机体的酶和受体常常对一对上是不同的。因为机体的酶和受体常常对一对光学异构体中的某一个有特殊作用。光学异构体中的某一个有特殊作用。Eutomer = 优势对映体优势对映体Distomer = 劣势对映体劣势对映体奥美拉唑代谢的立体构象选择性奥美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselective)细胞色素细胞色素P450代谢物代谢物细胞色素细胞色素P4505- - 羟基羟基5- -氧氧- -去甲基去甲基砜砜埃埃索索美美拉拉唑唑R- -对对映映体体2C1993A427%946%27%94%4%2%92C1993A4bel et al 2000埃索美拉唑治疗新动态埃索美拉唑治疗新动态 1一组一组39例例NERD患者用普通电子胃镜检查食管黏膜正常，但患者用普通电子胃镜检查食管黏膜正常，但是用高分辨率放大内镜检查发现：是用高分辨率放大内镜检查发现：微小病变存在微小病变存在NERD组组27/39，对照组，对照组8/39（）（）乳头长度增加乳头长度增加NERD组组14/39，对照组，对照组2/39（基底膜增生基底膜增生NERD组组17/39，对照组，对照组4/39（）（）耐信，耐信，20mg,治疗治疗4周后，复查结果与对照组无显著差周后，复查结果与对照组无显著差 DDW，2011年年埃索美拉唑治疗埃索美拉唑治疗GERD服后血浓度高服后血浓度高起效更迅速起效更迅速抑酸作用更持久抑酸作用更持久个体差异小个体差异小制剂技术更专业化制剂技术更专业化(MUPS剂型剂型)疗效更优越疗效更优越耐信起效更迅速耐信服药后第1天，胃内pH4的时间较其他PPI延长约2小时1.Rohss K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2004; 60: 531-539.2. Rohss K, et al. Drg Dis Sci. 2002; 47:954-958.胃内胃内pH4的时间（小时）的时间（小时）耐信耐信雷贝拉唑雷贝拉唑耐信耐信奥美拉唑奥美拉唑耐信耐信兰索拉兰索拉唑唑耐信耐信泮托拉唑泮托拉唑n=35n=130n=36n=320 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 130 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1340mg40mg40mg40mg20mg40mg30mg40mg2服药后的血药浓度明显高于口服奥美拉唑服药后的血药浓度明显高于口服奥美拉唑Lind T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: 861-867.* * 连续服药后第连续服药后第5 5天天埃索美拉唑埃索美拉唑020406080100n=12耐信耐信 20mg/d 奥美拉唑奥美拉唑 20mg/d健康志愿者连续服药后第5 天埃索美拉唑埃索美拉唑抑酸效果的个体差异更小抑酸效果的个体差异更小Andersson T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:15639.对胃酸分泌的抑制对胃酸分泌的抑制* (%)* 5* 5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌肽胃泌素刺激后的胃酸分泌埃索美拉唑临床起效更迅速埃索美拉唑临床起效更迅速耐信迅速缓解胃食管反流病症状，用药第1 1天立即起效47%47%45%45%37%37%32%32%05101520253035404550Richter JE,et al1 Kahrilas PJ,et al2 用药第一天烧心症状缓解的患者 (%)奥美拉唑40mg,qd20mg,qdn=2425n=1247p p0.0010.001p p0.050.05缓解率增高13%增高10%耐信耐信 1. Richter JE, et al. Am J Gastroenterol 2001;96:65665. 2. Kahrilas PJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1249-58.每100名GERD患者，耐信治疗第1天症状缓解比奥美拉唑增加1010人耐信治疗新动态耐信治疗新动态 22156例例GERD患者先用耐信患者先用耐信40毫克，治疗毫克，治疗4周后改维持量：周后改维持量： 一组一组658例，耐信，例，耐信，20毫克，每日一次；毫克，每日一次； 一组一组634例，按需给予耐信治疗；例，按需给予耐信治疗； 一组一组610例，雷尼替丁，例，雷尼替丁，150毫克，每日毫克，每日2次；次； 6个月后结果：烧心缓解率分别为个月后结果：烧心缓解率分别为72.2%；45.1%；33.5%。 DDW，2011年年；埃索美拉唑治疗新动态埃索美拉唑治疗新动态 3夜间酸突破耐信治疗：夜间酸突破耐信治疗： 耐信，耐信，40毫克，夜间烧心缓解率毫克，夜间烧心缓解率53.1%；夜间睡眠改善率；夜间睡眠改善率73.7% 耐信，耐信，20毫克，分别改善率毫克，分别改善率50.5%，73.2%； 安慰组分别为安慰组分别为12.7%和和41.2% DDW，2011年年抑酸治疗的全新突破抑酸治疗的全新突破埃索美拉唑抑酸作用更持久，起效更迅速埃索美拉唑抑酸作用更持久，起效更迅速耐信耐信服药后无论第服药后无论第1 1天和第天和第5 5天，胃内天，胃内pH 4pH 4的时间比其的时间比其它它PPIPPI延长延长2 2小时以上小时以上埃索美拉唑显著提高血药浓度，降低个体化差异埃索美拉唑显著提高血药浓度，降低个体化差异埃索美拉唑治疗酸相关疾病，起效更迅速，愈合率埃索美拉唑治疗酸相关疾病，起效更迅速，愈合率更高更高埃索美拉唑埃索美拉唑QUOTATIONLife is struggle， not against sin, not against money power not against malicious animal power, but against hydrogen ions. but against HP pylori From 生命就是斗争生命就是斗争 生命就是斗争，不怕与罪恶行为斗争生命就是斗争，不怕与罪恶行为斗争 生命就是斗争，不怕与有财有势斗争生命就是斗争，不怕与有财有势斗争 生命就是斗争，不怕与豺狼恶豹斗争生命就是斗争，不怕与豺狼恶豹斗争 生命就是斗争，与胃酸斗争，斗争生命就是斗争，与胃酸斗争，斗争 生命就是斗争，与生命就是斗争，与HP斗争，斗争。斗争，斗争。 100多年的斗争，几代人的努力，从西皮氏饮食，到中和多年的斗争，几代人的努力，从西皮氏饮食，到中和胃酸药，粘膜保护剂，组胺胃酸药，粘膜保护剂，组胺H2受体阻断剂，受体阻断剂，PPI的发现，的发现，HP的研究，到头了吗，的研究，到头了吗，NO，NO；斗争尚未成功，同志；斗争尚未成功，同志仍须努力仍须努力! !感感 谢谢 聆聆 听！听！