全新一代胶体全新一代胶体-万汶万汶北京大学第一医院北京大学第一医院吴新民吴新民1羟乙基淀粉的早期开发羟乙基淀粉的早期开发1962 Thompson等研发羟乙基淀粉（HES 450 480/0.7）70年代初 我国就独立自主开发出第一个羟乙基淀粉制剂“706”代血浆名字充满时代特色用于扩容，纠正低血容量，抢救休克病人曾经挽救了大量的生命2羟乙基淀粉的分类分子量分子量 取代级取代级高高450000450000480000 480000 高高0.60.60.70.7中中130000130000200000 200000 中中0.40.40.50.5低低40000400007000070000C2/C6C2/C6 浓度浓度高高 8 8 高高 10%10%低低 8 8 中中 6%6% 低低 3%3% 3贺斯万汶生产流程图贺斯万汶生产流程图天然支链淀粉天然支链淀粉羟乙基化的羟乙基化的支链淀粉支链淀粉分子量更小的分子量更小的羟乙基的支链淀粉羟乙基的支链淀粉贺斯贺斯/万汶万汶碱碱化化羟乙基化超滤（专利）提取干燥酸水解过过滤滤4扩容效能扩容效能扩容时限扩容时限t1/2副反应副反应分子量分子量浓度浓度剂量剂量凝血、蓄积凝血、蓄积分子量分子量克分子取代级克分子取代级C2/C65肾阈肾阈70,000D70,000DHES颗粒颗粒不断降解不断降解HES分子的代谢及清除分子的代谢及清除6D-葡萄糖-1,4-键联接侧支-1,6-键侧支糖苷键基本单位与糖原结构相似羟乙基淀粉的分子结构羟乙基淀粉的分子结构羟乙基化：增强支链淀粉抗水解能力增加HES水结合力增加HES渗透压7羟乙基淀粉的分子结构CH2-O-CH2-CH2-OH H O H O O OH H H OH H C5 C3 C2 C1 C4CH2-OH O H O HCH2 H O H O OH H H H O H O OH H H OH HO-CH2-CH2-OH O H C6C1C18706代血浆的主要问题代血浆的主要问题主要原因分子量小（25 45 KD）取代级高（0.9）主要缺点容量效力低体内蓄积时间长对肾功能影响大其它副作用因此需要改进： 调整分子量 调整取代级 调整C2和C6的比值9羟乙基淀粉的发展羟乙基淀粉的发展*10羟乙基淀粉的发展羟乙基淀粉的发展450/0.770/0.5200/0.5200/0.62130/0.4first-generation first-generation HESHESsecond-generationsecond-generationHESHESthird-generationthird-generationHESHES11费森尤斯卡比淀粉研究的领先者相继开发出：相继开发出：Plasmasteril （HES450/0.7）（1978）EloHAES （HES200/0.6） （1970s）HAES-Steril (HES200/0.5) （1982）Voluven （HES130/0.4） （2000）12 开发万汶的目标开发万汶的目标稳定容量效应稳定容量效应血浆中无蓄积血浆中无蓄积组织蓄积更少组织蓄积更少凝血影响更小凝血影响更小提高最大剂量提高最大剂量13万汶万汶 新一代羟乙基淀粉新一代羟乙基淀粉1.处方资料和产品特性2.万汶的扩容效力和最大剂量3.万汶对凝血功能和肾功能的影响4.改善组织氧供5.万汶在新生儿和婴儿的应用14万汶和贺斯的分子量分布万汶和贺斯的分子量分布HES 130/ 0.4 HES 200/ 0.5 130 200kDalton增加安全性，改善扩容效果改善扩容效果减少减少Voluven:15,000-380,000Heas-steril:13,000-780,00015万汶万汶 新型羟乙基淀粉新型羟乙基淀粉分子量分子量 130 000 20 000取代级取代级 0.38 - 0.45C2/C6比比 9:1浓度浓度 6 %16万汶的万汶的产品特性产品特性小结小结万汶特征较窄的分子量分布特殊的取代级（0.4，C2/C69:1）结果100初始容量效应4 6小时的平台效应从血中完全清除对凝血功能影响最小对血液流变学（微循环）的有利影响组织蓄积明显降低17万汶万汶 新一代羟乙基淀粉新一代羟乙基淀粉1.处方资料和产品特性2.万汶的扩容效力和最大剂量3.万汶对凝血功能和肾功能的影响4.改善组织氧供5.万汶在新生儿和婴儿的应用18万汶的药代动力学试验万汶的药代动力学试验研究设计12名健康志愿者输注6 HES130/0.4 （万汶）500 ml研究结果最大血浆浓度 3.7 mg/ml分布半衰期 1.4 hr清除半衰期 12.1 hr体内分子量 70 80 KDWaitzinger J, et al. Clin Drug Invest, 1998, 16(2): 151 16019万汶的扩容效力与贺斯一致万汶的扩容效力与贺斯一致（ Waitzinger J, 1998 ）100%扩容效力稳定维持扩容效力稳定维持4-6小时小时20应用贺斯或明胶2小时后的扩容效果扩容量（毫升）扩容量（毫升）Kroll et al , 198321500ml 10%万汶 连续使用10天，第1和第10天的血浆浓度一致万汶万汶可完全从肾脏清除而无组织蓄积可完全从肾脏清除而无组织蓄积( Waitzinger et al, 1998 )7.7mg/ml, 7.4 mg/ml22天数6966676563666567667010% HES 130/ 0.4在尿中的排泄在尿中的排泄万汶万汶可完全从肾脏清除而无组织蓄积可完全从肾脏清除而无组织蓄积( Waitzinger et al, 1998 )23万汶万汶: 最大剂量最大剂量作者适应症所用最大剂量Ellger et al泌尿外科50 ml/kgNeff et al颅脑损伤70 ml/kgFrey et al心脏手术48 ml/kgKasper et al心脏搭桥手术50 ml/kg24重复输注大剂量万汶在颅脑外伤中的安全应用Neff TA et al, Anesth Analg. 2003; 96(5): 1453HES 130/0.4, 70 ml/kg/day028天HES 200/0.5, 33ml/kg/dayHuman Albumin观察指标：通气天数，ICU时间，颅内压，凝血参数和肾功能Study groupcontrol group因此：每天70ml/kg的万汶可以安全的用于颅外伤患者，而且安全有效25万汶万汶 新一代羟乙基淀粉新一代羟乙基淀粉1.处方资料和产品特性2.万汶的扩容效力和最大剂量3.万汶对凝血功能和肾功能的影响4.改善组织氧供5.万汶在新生儿和婴儿的应用26不同不同HES对凝血的影响对凝血的影响HES 450/0.7HES 200/0.6HES 70/0.5HES 200/0.5HES 130/0.4Combined data from Haisch 2001, Boldt 2000, Entholzner 2000, Treib 1997, G. Huet 2000, Langeron 2001HES主要降低vW因子及因子VIII血浆内浓度高低27腹部大手术时万汶对凝血影响腹部大手术时万汶对凝血影响很小很小Haisoh G, Anesth Analg, 2001, 92(3): 565（33mg/kg体重体重/天）天）腹部手术中给病人静注万汶，33mg/kg/天万汶和明胶进行对照CVP 1014 mmHg结果给予中剂量的万汶至术后1日早晨，没有发现凝血功能受损的迹象28长期大量输注万汶对凝血功能影长期大量输注万汶对凝血功能影响响Woessner R, et al. Pathophysiol Haemost Thromb, 2004, in press研究对象：失血性休克病人研究设计万汶或晶体液，连续4天，总量：6500 ml病人数 2n=52（万汶26，晶体液26）凝血参数：血小板、PT、aPTT、因子浓度和vW因子抗原29aPTT长期大量输注万汶对凝血功能无影响长期大量输注万汶对凝血功能无影响 Woessner R, et al. Pathophysiol Haemost Thromb, 2004, in press30VWF-Antigen*p 70 岁的心脏手术，分组：万汶组：20例明胶组：20例输注万汶或明胶，维持中心静脉压在12 14 mmHg研究指标：肾特异蛋白及肌酐清除率的基础值及术后第二天的值万汶对老年病人肾功能的影响万汶对老年病人肾功能的影响 Boldt et al, Intensive Care Medicine, 2003, 29(5): 76338万汶对老年病人肾功能的影响万汶对老年病人肾功能的影响 Boldt et al, Intensive Care Medicine, 2003, 29(5): 76339万汶对老年病人肾功能的影响万汶对老年病人肾功能的影响 Boldt et al, Intensive Care Medicine, 2003, 29(5): 763N-乙酰基-D-葡萄糖酐酶-微球蛋白40万汶对老年病人肾功能的影响万汶对老年病人肾功能的影响 Boldt et al, Intensive Care Medicine, 2003, 29(5): 763u老年患者心脏手术后肾脏敏感指标的值升高，表明肾脏功能中老年患者心脏手术后肾脏敏感指标的值升高，表明肾脏功能中度受损度受损u两种容量替代方案对肾脏功能的影响没有显著差异两种容量替代方案对肾脏功能的影响没有显著差异谷胱甘肽转移酶- 谷胱甘肽转移酶- 41安全性: 中重度肾功能损害患者中到重度肾损伤患者静脉输注新型羟乙基淀粉中到重度肾损伤患者静脉输注新型羟乙基淀粉130/0.4（6%,500ml）的药代动力学和耐受性的药代动力学和耐受性Jungheinrich C, Scharpf R, Wargenau M, Bepperling F, Baron JFAnesth Analg. 2002 Sep;95(3):544-51 42试验设计分组：严重肾损害组（CLcr 1530ml/min）6名，中等程度肾损害组（CLcr 3050）4名，轻度肾损害组（CLcr 5080）4名，肾功能基本正常（CLcr 80-120）4名单次输入万汶500ml观察指标：万汶血浆浓度和万汶尿排出量安全性: 中重度肾功能损害患者43安全性安全性: 中中重重度肾功能损害患者度肾功能损害患者（Jungheinrich C, Anesth Analg, 2002, 95(3): 544）输注500ml万汶后，羟乙基淀粉的尿排泄率肌酐清除率肌酐清除率44围手术期围手术期液体输注液体输注对肾功能影响对肾功能影响远不如以下因素更加重要年龄高血压糖尿病血管病变脱水45万汶万汶 新一代羟乙基淀粉新一代羟乙基淀粉1.处方资料和产品特性2.万汶的扩容效力和最大剂量3.万汶对凝血功能和肾功能的影响4.改善组织氧供5.万汶在新生儿和婴儿的应用46l研究组: 健康志愿者采血18后使用（1:1.2）6% HES 130/0.4 6% HES 200/0.5 l指标变量:股四头肌tpO2、血球压积l研究目的：血液稀释时，万汶与贺斯和HES70/0.5对血流动力学和组织氧合的影响用万汶行用万汶行ANH可迅速提高组织氧供可迅速提高组织氧供 Standl T, Anesth Analg, 2003, 96(4): 93647基础血细胞压积与急性等容稀释后血细胞压积用万汶行用万汶行ANH可迅速提高组织氧供可迅速提高组织氧供 (Standl et al. 2003)基础ANH毕放血和输注HES48骨骼肌组织氧压（骨骼肌组织氧压（ tpO2)变化情况变化情况*P 365 天 (人数)118性别 (男/女) （人数）24 / 1725 / 16平均体重 (kg) (范围)7.5 (2.1 - 15.0)7.0 (2.8 - 11.7)平均身高(cm) (范围)66.9 (44 - 85)65.8 (49 - 84)新生儿和婴幼儿中的使用新生儿和婴幼儿中的使用Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 10754手术神经颌面部泌尿腹部其他n HES/HSA5 / 510 / 128 / 712 / 136 / 4胶体 (ml/kg)HES27129312 917520 9HSA281311517131881912晶体(ml/kg)HES68 730103418111808554HSA844429 9878675528326红细胞(ml/kg)HES342600361110HSA403200587 9新生儿和婴幼儿中的使用新生儿和婴幼儿中的使用Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 10755HSA新生儿和婴幼儿中的使用新生儿和婴幼儿中的使用Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 10756HSA新生儿和婴幼儿中的使用新生儿和婴幼儿中的使用Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 10757T0:baseline,T0*:afterinduction,T1:priorinfusion,T2:15,T3:30,T4:60,T5:90,T6:120,T7:180,T8:EndofSurg.,T9:4-6hourspost-op,T10:POD1血液动力学：动脉压和心率血液动力学：动脉压和心率新生儿和婴幼儿中的使用新生儿和婴幼儿中的使用Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 10758有关安全性得出如下研究结论:在以下方面没有差异:在欧洲, 2004年1月获准用于儿童 在中国, 2004年12月获准用于儿童血流动力学血生化凝血功能不良事件新生儿和婴幼儿中的使用新生儿和婴幼儿中的使用Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 10759总结总结: : 万汶的重要特性万汶的重要特性扩容效果保持扩容效果保持HES 200/0.5（贺斯）的理想特性贺斯）的理想特性长期大剂量应用无蓄积危险长期大剂量应用无蓄积危险对对凝血功能凝血功能 影响最小影响最小肾功能不全患者可以安全应用肾功能不全患者可以安全应用可以大剂量使用至可以大剂量使用至50ml/kg婴幼儿（婴幼儿（0 2岁岁）可以安全使用）可以安全使用6061