陈春富山东省立医院神经内科山东省立医院神经内科偏头痛与中枢敏化陈春富Amin FM, Asghar MS, Hougaard A, et al.Magnetic resonance angiography of intracranial and extracranial arteries in patients with spontaneous migraine without aura: a cross-sectional study.Lancet Neurol,2013;12(5):454-61. 荷兰学者研究发现，偏头痛发作时并不存在颅外动脉扩张，仅有轻度的颅内动脉扩张。提示未来有关偏头痛的研究应关注于外周和中枢性疼痛通路而非单纯的动脉扩张。偏头痛与中枢敏化陈春富1983年Woolf首次提出外伤后疼痛的中枢敏感化的概念，用来描述中枢神经系统在生理或解剖上任何增强基底敏感性、疼痛感知、神经兴奋性的变化。头痛：因重复或长时间的疼痛刺激，外周炎症或神经受损，使中枢神经系统的痛觉通路尤其是三叉神经尾核、脊髓背角感觉神经元等产生一种长期的可逆的兴奋性增高，兴奋阈值降低，突触效能增加的现象。Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature, 1983;306:686-8.Aguggia M. Allodynia and migraine. Neurol Sci, 2012;33(Suppl 1):S9-11 偏头痛与中枢敏化陈春富偏头痛与中枢敏化陈春富1832年，头痛伴发头皮压痛被首次报道。1999年Burstein等在第九届世界疼痛大会首次报道了偏头痛患者存在中枢敏感化现象，随后相关研究相继证实了这一发现。Burstein R, Goor-Aryeh I, Yamitsky D, et al. Cutaneous allodynia during migraine: a new neurological finding and a new insight into the pathophysiology. Program and abstracts of the Ninth World Congress on Pain; August 22-27, 1999; Vienna, Austria 偏头痛与中枢敏化陈春富Afridi SK, et al. Brain, 2005, 128:932-939; 偏头痛与中枢敏化陈春富偏头痛患者下丘脑功能的激活偏头痛患者下丘脑功能的激活 Denuelle et al. Headache, 2007偏头痛与中枢敏化陈春富偏头痛患者可出现疼痛的下行调制偏头痛患者可出现疼痛的下行调制系统中灰质密度或系统中灰质密度或体积的减少体积的减少： 扣带回皮质扣带回皮质 岛叶岛叶 前额叶皮质前额叶皮质 杏仁核杏仁核 顶叶皮质顶叶皮质 颞上回和颞极颞上回和颞极 Valfr W et al. Headache, 2008;48(1):109-117.Rocca MA etal. Stroke, 2006;37(7):1765-1770.Kim JH etal. Cephalalgia, 2008;28(6):598-604.偏头痛与中枢敏化陈春富痛觉过敏：轻微疼痛刺激即感到疼痛难忍异常性疼痛：非疼痛性刺激引起痛觉感受疼痛感知区域大于疼痛刺激区域在极短的伤害性刺激后出现持续的疼痛感觉自发性疼痛 Tuchman M, Barrett JA, Donevan S, et al. Central sensitization and Ca(V)2 ligands in chronic pain syndromes: pathologic processes and pharmacologic effect. J Pain. 2010;11(12):1241-1249Ninan T. Mathew, MD. Pathophysiology of chronic migraine and mode of action of preventive medications. Headache. 2011;51(Suppl 2):84-92.Bigal ME, Ashina S, Burnstein R, et al. Prevalence and characteristic of allodynia in headache sufferers: a population study. Neurology. 2008; 70(17):15251533偏头痛与中枢敏化陈春富偏头痛 伴有广泛的感觉敏感性提高的脑功能状态 先兆 语言症状语言症状运动功能障碍运动功能障碍打哈欠打哈欠, ,尿意尿意自发性神经化学改变感觉症状感觉症状视觉症状视觉症状头晕头晕 眩晕眩晕皮肤痛敏皮肤痛敏皮肤痛敏皮肤痛敏 头 痛对光、声、气味对光、声、气味对光、声、气味对光、声、气味 敏感敏感敏感敏感恶心恶心恶心恶心 呕吐呕吐呕吐呕吐疲乏疲乏 情绪改变情绪改变认知功能失调认知功能失调偏头痛与中枢敏化陈春富Clinical presentation of cephalic and extracephalic allodynia during migraine. Number depict pain intensity, cold pain threshold, heat pain threshold and mechanical pain threshold. Areas shaded in green indicate values considered as allodynic. CL: contralateral, IL: ipsilateral, VFH: von-fray hair.Brain,2000,123:1703-1709Brain,2000,123:1703-1709 偏头痛与中枢敏化陈春富Calandre EP,et al.Calandre EP,et al.Trigger point evaluation in migraine patients. Eur J Neurol, 2006, 13: 2449Trigger point evaluation in migraine patients. Eur J Neurol, 2006, 13: 2449偏头痛与中枢敏化陈春富Liu B, et al.Analysis of the Development of Allodynia: Correlation Between Migraine Duration and Severity.Study funded by MAP Pharmaceuticals, Inc. 2012偏头痛与中枢敏化陈春富中重度CA的患者具有更多的诱发因素（OR=2.8）（诱发因素7 ）Baldacci F,et al.Triggers in allodynic and non-allodynic migraineurs. A clinic setting study.Headache,2013;53(1):152-60. 偏头痛与中枢敏化陈春富CA是中枢敏感化的一个标志 1CA是偏头痛慢性化的一个危险因素 21.Louter MA, et al. Brain, 2013;136(Pt 11): 3489-96.2.Bigal ME, et al. Neurology, 2008; 70(17):15251533偏头痛与中枢敏化陈春富l24项研究荟萃：偏头痛患者RLS发生率 8.7%39.0%，不受性别、先兆的影响RLS患者偏头痛发生率15.1%62.6%缺陷：其他类型头痛RLS情况？l47%的不宁腿综合症患者有头痛家族史 Schrks M,et al.Migraine and restless legs syndrome: A systematic review. Cephalalgia, 2014;34(10):777-94.偏头痛与中枢敏化陈春富慢性偏头痛慢性偏头痛RLS发生率34.3% 34.3% ，发作性偏头痛组，发作性偏头痛组16% 16% （P=0.0006)P=0.0006)RLS患者偏头痛MIDAS评分高 28.5%的偏头痛患者有RLS家族史 Lucchesi C,et Evidence of increased restless legs syndrome occurrence in chronic and highly disabling migraine. Functional Neurology,2012; 27(2): 91-94偏头痛与中枢敏化陈春富偏头痛 OR=2.353.22除了偏头痛发作频率外，CA列第二位Breslau N,Davis GC. Migraine physical health and psychiatric disorder: a prospective epidemiologic study i n young adults.J Psychiatr Res, 1 993,27:211-221.Louter M1, Wardenaar K, Veen G,et al.Allodynia is associated with a higher prevalence of depression in migraine patients.Cephalalgia,2014Epub ahead of printBreslau N, Schultz L R, Stewart AT, et al .Headache and major depression: is the association specific to migraine? Neurology,2000,54:308-313.偏头痛与中枢敏化陈春富OR=1.52, 95% CI 1.26-1.841OR=1.22 in mild depression (95% CI 1.10 to 1.35) OR=1.62 in severe depression (95% CI 1.34 to 1.96). 21.Louter MA1,et al.Brain,2013;136(Pt 11):3489-96. 2.Bigal ME,et al.Prevalence and characteristics of allodynia in headache sufferers: a population study.Neurology,2008;70(17):1525-33.偏头痛与中枢敏化陈春富22.2% 女性偏头痛患者伴发FMS 131.4% 偏头痛患者伴发FMS，与先兆无关235%-88% FMS伴发头痛 3，伴发偏头痛63%, MOH 8% 41.Ifergane G,et al.Prevalence of fibromyalgia syndrome in migraine patients. Cephalalgia,2006;26(4):451-6.2.Kken S,The prevalence of fibromyalgia and its relation with headache characteristics in episodic migraine. Clin Rheumatol,2013;32(7):983-90.3.Valena MM, et al.Neuroendocrine dysfunction in fibromyalgia and migraine. Curr Pain Headache Rep. 2009;13(5):358-64.4.Marcus DA,et al.Fibromyalgia and headache: an epidemiological study supporting migraine as part of the fibromyalgia syndrome. Clin Rheumatol,2005;24(6):595-601.偏头痛与中枢敏化陈春富5-HT异常 1兴奋性氨基酸异常 2下丘脑、脑干疼痛加工机制异常 31.Nicolodi M1, Sicuteri F.Fibromyalgia and migraine, two faces of the same mechanism. Serotonin as the common clue for pathogenesis and therapy. Adv Exp Med Biol,1996;398:373-9.2.Di Filippo M,et al.Sarchielli P,Sensitization, glutamate, and the link between migraine and fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep,2007;11(5):343-51.3.Valena MM, et al.Neuroendocrine dysfunction in fibromyalgia and migraine. Curr Pain Headache Rep. 2009;13(5):358-64.偏头痛与中枢敏化陈春富85.5%TMD伴头痛，偏头痛55.3%（OR=2.76 (95% CI 1.50-5.06) 1偏头痛发作频率与TMD疼痛程度正相关 154%偏头痛咀嚼肌压痛(OR=3.0, 95% CI1.1-8.9)。CM=73% (OR=6.9, 95% CI2.3-21.2)61%偏头痛颞下颌关节压痛 (OR=4.7, 95% CI=1.5-14.5)。 CM=61% (OR=4.8, 95% CI=1.6-14.5) 273%偏头痛患者伴TMD 3TMD增加头痛发作频率，TMD是偏头痛慢化的危险因素 4,51.Franco AL,et al. Migraine is the most prevalent primary headache in individuals with temporomandibular disorders. J Orofac Pain, 2010;24(3):287-92.2.Stuginski-Barbosa J, et. Signs of temporomandibular disorders in migraine patients: a prospective, controlled study. Clin J Pain. 2010 ;26(5):418-21. 3.Bevilaqua-Grossi D,Temporomandibular disorders and cutaneous allodynia are associated in individuals with migraine. Cephalalgia, 2010;30(4):425-32.4.Gonalves DA, et al.Temporomandibular symptoms, migraine, and chronic daily headaches in the population. Neurology,2009;73(8):6456.5.Bevilaqua-Grossi D, et al. Temporomandibular disorders and migraine chronification. Curr Pain Headache Rep,2009;13:3148.偏头痛与中枢敏化陈春富两种疾病同时治疗，偏头痛预防治疗效果更加Goncalves DA,et al.Treatment of comorbid migraine and temporomandibular disorders: a factorial, double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Orofac Pain,2013;27(4):325-35.偏头痛与中枢敏化陈春富温度相关性温度相关性症状症状(5)(5)静态机械性静态机械性症状症状( (5)5)动态机械性动态机械性症状症状( (2)2)Lipton RB, Bigal ME, Ashina S, et al. Cutaneous allodynia in the migraine population. Ann Neurol.2008; 63:148158偏头痛与中枢敏化陈春富1.1.梳头梳头不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现2. 2. 向后拉头发（例如，梳马尾辫）向后拉头发（例如，梳马尾辫）不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现3. 3. 刮脸、刮胡子刮脸、刮胡子不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现4. 4. 戴框架眼镜戴框架眼镜不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现5. 5. 戴隐形眼镜戴隐形眼镜不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现6. 6. 戴耳环戴耳环不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现7.7.戴项链戴项链不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现8.8.穿紧身衣穿紧身衣不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现9.9.洗澡（尤其是当水溅到你的脸上）洗澡（尤其是当水溅到你的脸上）不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现10.10.把头痛的那侧脸放在枕头上休息时把头痛的那侧脸放在枕头上休息时不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现11.11.脸暴露在高温中（例如，做饭，热水袋放在你脸上）脸暴露在高温中（例如，做饭，热水袋放在你脸上）不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现12.12.脸暴露在低温中（例如，冬天在室外用鼻子呼吸，把冰袋放在脸上）脸暴露在低温中（例如，冬天在室外用鼻子呼吸，把冰袋放在脸上）不影响我 从不出现 很少出现 一半以下时间出现 一半以上时间出现偏头痛与中枢敏化陈春富实验结果指标score=0（不适合我、从未出现、很少出现的例数）score=1（一半以下时间出现的例数）score=2（一半以上时间出现的例数）阳性症状患者n(%)温度相关性症状温度相关性症状擦脸、刮胡子34167（17.1%）洗澡37044（9.8%）把头痛的那侧脸放在枕头上休息时33358（19.5%）脸暴露在热气中296612（29.3%）脸暴露在冷气中14121527（65.9%）指标指标score=0（不（不适合我、从未适合我、从未出出现、很少出、很少出现的例数）的例数）score=1（一半以下（一半以下时间出出现的的例数）例数）score=2（一半以上（一半以上时间出出现的的例数）例数）阳性症状阳性症状患者患者n(%)静态机械性症状静态机械性症状戴框架眼镜304711（26.8%）戴隐形眼镜41000戴耳环38123（7.3%）戴项链40011（2.4%）穿紧身衣物41000指标指标score=0（不适合（不适合我、从未我、从未出出现、很、很少出少出现的的例数）例数）score=1（一半以（一半以下下时间出出现的例数）的例数）score=2（一半以（一半以上上时间出出现的例数）的例数）阳性症状患阳性症状患者者n(%)动态机械性症状动态机械性症状梳头33538（19.5%）向后拽头发（如梳马尾辫）35246（14.6%）偏头痛与中枢敏化陈春富Misra等的研究中，静态机械性痛觉过敏较为常见（90.6%），动态性占89.1%，温度相关则最少，占17%。这可能与病例来源、采用的量表不同有关。另外，国内农村女性佩戴项链、穿紧身衣较少，农村成年患者中近视的较少，从而导致戴项链、穿紧身衣、戴眼镜、戴隐形眼镜这几个选项适用人群范围较小，对结果造成一定偏倚。郁飞宇,张娜,陈春富.偏头痛患者皮肤异常性痛觉现象的危险因素及普瑞巴林对其的干预效果.山东大学学报(医学版), 2014,52(4):80-84偏头痛与中枢敏化陈春富激活(activation) 可逆可逆可逆可逆 自身敏化和自身敏化和自身敏化和自身敏化和上扬上扬上扬上扬(wind-(wind-up)up) 发生于持续发生于持续发生于持续发生于持续的强烈刺激的强烈刺激的强烈刺激的强烈刺激或神经损伤或神经损伤或神经损伤或神经损伤后，长期持后，长期持后，长期持后，长期持续的病理性续的病理性续的病理性续的病理性改变改变改变改变 重复刺激后发重复刺激后发重复刺激后发重复刺激后发生生生生 慢性可逆性的慢性可逆性的慢性可逆性的慢性可逆性的中枢敏化，包中枢敏化，包中枢敏化，包中枢敏化，包括神经递质、括神经递质、括神经递质、括神经递质、受体和离子通受体和离子通受体和离子通受体和离子通道的变化道的变化道的变化道的变化调节(modulation)改变(modification)Woolf and Salter, Science 288: 1765-1768, 20002007 IASP guideline大部分慢性疼痛患者处于第三种状态持续疼痛持续疼痛持续疼痛持续疼痛偏头痛与中枢敏化陈春富周边神经被活化恐动：弯腰、咳嗽、打喷嚏搏动性疼痛当周边神经被活化了一两个小时之后，中枢神经也会跟着被活化，这时这些人便会感到CA偏头痛与中枢敏化陈春富若曲普坦是在偏头痛刚发作时就使用，即只有周边神经被活化时服用，那么头痛通常可以被抑制。但如果等到中枢神经被活化之后才吃药，则效果通常不佳。偏头痛与中枢敏化陈春富预防偏头痛的药物如阻剂以及抗癫痫药物可以减少偏头痛病人的脑部的过度兴奋。这可以解释为什么有些人在使用了预防偏头痛药物而减少了发作的次数之后，头痛发作时使用急性止痛药物的效果也变的更好。偏头痛与中枢敏化陈春富在偏头痛发作时，神经会被活化。搏动性头痛以及弯腰造成的头痛是周边神经被活化的表现。触摸头皮或皮肤都感到疼痛是中枢神经被活化的表现。在周边神经被活化的时候使用急性偏头痛的药物效果较好。当中枢神经被活化之后使用急性偏头痛的药物效果差。重视预防治疗：抗癫痫药、肉毒素等。偏头痛与中枢敏化陈春富谢谢 ！偏头痛与中枢敏化陈春富