第五章 中枢(zhngsh)(zhngsh)兴奋药及利尿药Central stimulants and diuretics第一页，共四十页。5.1 中枢(zhngsh)(zhngsh)兴奋药n n中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。n n中枢兴奋药作用部位的选择性是相对的，随着药物剂量的增加，不仅作用的强度(qingd)(qingd)加强，而且对中枢的作用范围也会扩大，选择性降低。第二页，共四十页。分类(fn li)(fn li)n n按照药物的作用(zuyng)(zuyng)部位和用途分为三类：主要兴奋大脑皮层的药物即精神兴奋药，如咖啡因、哌醋甲酯等；主要兴奋延髓呼吸中枢的药物，如尼可刹米、洛贝林等；促进大脑功能恢复的药物，如吡拉西坦、甲氯芬酯等。n n按照化学结构及来源可分为：生物碱类；酰胺类衍生物；其它类。第三页，共四十页。5.1.1 生物碱类咖啡因咖啡因 Caffeine Caffeine化学(huxu)名为1，3，7三甲基3，7二氢1H嘌呤2，6二酮一水合物，又称三甲基黄嘌呤。第四页，共四十页。咖啡因的用途(yngt)(yngt)n n小剂量能兴奋大脑皮质，消除(xioch)(xioch)疲劳，改善思维活动。n n大剂量主要用于对抗麻醉药、镇静催眠药的中毒和抢救各种疾病引起的呼吸、循环衰竭。第五页，共四十页。n n可可碱和茶碱均为天然的黄嘌呤类衍生物，与Caffeine 结构相比只是在环取代甲基的多少及位置(wi zhi)(wi zhi)稍有不同。可可碱为3，7二甲基黄嘌呤；茶碱为1，3二甲基黄嘌呤。n n 第六页，共四十页。可可(kk)(kk)碱、茶碱和咖啡因的比较n n其中枢兴奋作用为：咖啡因茶碱(ch ji(ch jin)n)可可碱。兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用为：茶碱(ch ji(ch jin)n)可可碱咖啡因。n n因此，咖啡因主要用作中枢兴奋药，茶碱主要用为平滑肌松弛药，利尿及强心药，可可碱现已少用。第七页，共四十页。5.1.2酰胺类茴拉西坦茴拉西坦 Aniracetamn n此类药物，通过此类药物，通过(tnggu)(tnggu)改变改变2 2吡咯烷酮的吡咯烷酮的1 1，4 4，5 5位取代位取代基团发现了一些较好改善脑功能的药物。第八页，共四十页。作用(zuyng)(zuyng)n n为GABA的衍生物，大脑功能改善药，有较强的促进记忆力的功能及抗脑组织缺氧功能. 此外(c(cwi)wi)，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递。n n临床主要用于治疗早期老年性痴呆及脑血管病造成的思维功能下降。n n 第九页，共四十页。5.2 利尿药n n利尿药是作用于肾脏，增加电解质及水排泄、使尿量增多的药物。临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿(shu(shuzhzhng)ng)，也用于其他疾病如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症等的治疗。第十页，共四十页。n n 为了正确理解各类利尿药的作用及其机制，合理使用利尿药，首先介绍(jisho)(jisho)与利尿药有关的生理学基础并分析各类利尿药的作用部位。n n利尿药作用生理学基础n n尿液的生成包括肾小球滤过、肾小管重吸收及分泌过程。第十一页，共四十页。n n（一）肾小球n n（二）肾小管n n1近曲小管 n n2. 髓袢升枝粗段的髓质和皮质(pzh)(pzh)部 n n3. 远曲小管及集合管 第十二页，共四十页。n n正常成人在安静状态下，24小时内约有1700L以上血液流经两侧肾脏，并由肾小球滤过，滤去血浆蛋白质和血细胞，可形成原尿180L，但每天排出的终尿仅12L，约99%的原尿在肾小管被重吸收，它是影响终尿量的主要因素。n n有些药物（氨茶碱、多巴胺等）虽可加强心肌收缩、扩张肾血管、增加肾血流量，但由于球管平衡机制，终尿量并不能明显增多，利尿(l (l nio)nio)作用很弱。因此，肾小球不是目前常用利尿(l nio)(l nio)药的主要作用部位。第十三页，共四十页。n n近曲小管是Na+重吸收的主要部位，此段重吸收Na+约占原尿Na+量的65%70%，原尿中约有90%的NaHCO3及部分(b (b fen)fen)NaCl在此段被重吸收。因近曲小管上皮细胞对水的通透性高，所以Na+的重吸收伴有水的重吸收。 第十四页，共四十页。n n 髓袢升枝的功能与利尿药作用关系密切。也是高效( ( o xio)o xio)利尿药的重要作用部位，此段重吸收原尿中30%35%的Na+，而不伴有水的重吸收。第十五页，共四十页。n n远曲小管近端由位于管腔膜的Na+-Cl-共同转运载体(zit(zit) )介导，重吸收原尿中10%的Na+，作用于该段的利尿药如噻嗪类，可产生中度的利尿作用。第十六页，共四十页。常用利尿药依据其作用部位和药效分为：常用利尿药依据其作用部位和药效分为： 主要主要(zh(zhyo)yo)作用于髓袢升支粗段髓质部：呋塞米、作用于髓袢升支粗段髓质部：呋塞米、布美他尼等，为布美他尼等，为高效利尿药高效利尿药 主要作用于远曲小管近端：噻嗪类（氢氯噻嗪）主要作用于远曲小管近端：噻嗪类（氢氯噻嗪）、氯噻酮等，为、氯噻酮等，为中效利尿药中效利尿药 主要作用于远曲小管和集合管：螺内酯、氨苯主要作用于远曲小管和集合管：螺内酯、氨苯喋啶等喋啶等 低效利尿药低效利尿药 主要作用于近曲小管：乙酰唑胺等主要作用于近曲小管：乙酰唑胺等 第十七页，共四十页。5.2.2.磺酰胺类利尿药（碳酸酐酶抑制剂）H2O+CO2 H2CO3 H+HCO3-碳酸酐酶（-）乙酰唑胺碳酸酐酶具有将体内的CO2和水催化合成碳酸的作用，碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收。当碳酸酐酶的作用被抑制后,势必影响尿液的pH和离子成分(chng fn)，由此导致Na+浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。第十八页，共四十页。乙酰唑胺（acetazolamide）化学名：N-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺为磺胺类碳酸酐酶抑制剂的利尿药碳酸酐酶抑制剂的利尿药，长时间使用使尿液碱化尿液碱化，体液体液(ty)酸化酸化，导致酸中毒酸中毒，产生耐药性，用于治疗青光眼、脑水肿青光眼、脑水肿。第十九页，共四十页。其它(qt)(qt)磺胺类利尿药及构效关系n n其它：P85n n构效关系：1）磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性必需；2）磺胺基上的N原子不能有取代(q(qdi)di)基，杂环上N原子有取代(q(qdi)di)基不影响活性，eg醋甲唑胺3）杂环母体必需有芳香性。4）具有高脂水分配系数和低pKa值的杂环磺胺类药物对碳酸酐酶抑制作用和利尿效果好。第二十页，共四十页。芳香性n n芳香性的含义是：分子必须是共平面的封闭共轭体系，键发生了平均化，体系较稳定(wndng)(wndng)（有较大的共振能）n n从化学性质看，易发生亲电取代反应，不易发生加成反应。n n芳香性判据休克尔规则第二十一页，共四十页。5.2.3 噻嗪类（ Na+-Cl-协转运(zhun yn)(zhun yn)抑制剂）作用作用(zuyng)(zuyng)于髓袢升枝皮质部和远曲小管，抑制于髓袢升枝皮质部和远曲小管，抑制Na+，Cl- ，水的重吸收发挥作用。常用药物：P87第二十二页，共四十页。构效关系(gun x)(gun x)可用酮基代替(dit)甲基取代(qdi)有活性，延长作用时间引入亲脂性取代基增加活性无双键较有双键活性高引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。供电子基如甲氧基等使活性降低除去或被其他基团取代失去利尿活性第二十三页，共四十页。氢氯噻嗪氢氯噻嗪化学名：6氯3,4二氢2H1，2，4苯并噻二嗪苯并噻二嗪7磺酰胺磺酰胺1，1二氧化物(r yn hu w)排钾利尿药排钾利尿药又名双氢克尿噻又名双氢克尿噻第二十四页，共四十页。n n代谢：口服吸收良好，体内不代谢，原形经肾口服吸收良好，体内不代谢，原形经肾小管分泌排泄；少量经胆汁排泄小管分泌排泄；少量经胆汁排泄n n应用：水肿、慢性心功能不全、水肿、慢性心功能不全、原发性高血压病( ( o xu y bno xu y bn ) )、尿崩症、高尿钙及肾钙结石。n n不良反应：长期或大量服用，可引起低血钾症，低血钾症，常与留钾利尿药合用。常与留钾利尿药合用。第二十五页，共四十页。尿崩症n n尿崩症是因抗利尿激素(ADH)缺乏而致的疾病。n n肾脏通过尿液的浓缩与稀释机制调节体内水的平衡，当体内水分过少时，尿液浓缩，减少水分的丢失；当体内水分过多时，尿液稀释，增加水分的排出。肾脏的这一功能(gngnng)(gngnng)是在“上级领导”的指挥下完成的，这个上级领导在脑垂体后叶，它释放出一种激素抗利尿激素，促进肾小管对水的吸收。第二十六页，共四十页。n n如果抗利尿激素缺乏(quf)(quf)，肾小管重吸收水的功能障碍，就会发生尿崩症。产生这种病变的原因，一种情况是，病人患了脑炎、慢性特发性黄瘤病、脑肿瘤、外伤等，会影响到脑神经和垂体后叶发生病变，使分泌出来的抗利尿激素不够用。另一种尿崩症是肾小管的病变，对抗利尿激素不敏感。 第二十七页，共四十页。n n利尿剂 利钠超过利水，引起血容量(rngling)(rngling)减少，从而刺激ADH的释放。导致肾小球滤过率减小，肾近曲小管回吸收水钠增多，尿量减少。故而对部分性尿崩症和肾性尿崩症有效。 n n第二十八页，共四十页。临床(ln chun)(ln chun)应用指征n n噻嗪类利尿剂价格便宜、疗效肯定，是很有价值的降压药噻嗪类利尿剂价格便宜、疗效肯定，是很有价值的降压药物。物。n n特别适用于轻中度高血压、老年单纯性收缩期高血压、特别适用于轻中度高血压、老年单纯性收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。n n在联合用药中，其它降压药单药治疗无效时，加用利尿在联合用药中，其它降压药单药治疗无效时，加用利尿剂，疗效显著。与利尿剂联用有效的药物有剂，疗效显著。与利尿剂联用有效的药物有:受体阻受体阻滞剂、滞剂、ACEIACEI、钙拮抗剂。、钙拮抗剂。n n是利尿是利尿(l nio)(l nio)降压药中最常用的一类。大规模临床试验表降压药中最常用的一类。大规模临床试验表明噻嗪类利尿明噻嗪类利尿(l nio)(l nio)药可降低药可降低 高血压并发症如脑卒中和心高血压并发症如脑卒中和心力衰竭的发病率和死亡率。力衰竭的发病率和死亡率。第二十九页，共四十页。5.2.4 其它(qt)(qt)类Na+- K+ -2Cl-协转运(zhu(zhun yn)n yn)抑制剂第三十页，共四十页。呋塞米Furosemide化学名：2-(2-2-(2-呋喃甲基呋喃甲基) )氨基氨基-5-(-5-(氨磺酰基氨磺酰基)-4-)-4-氯苯氯苯甲酸甲酸为为磺酰胺类髓袢（高效磺酰胺类髓袢（高效(o xio)(o xio)(o xio)(o xio)）利尿药，是）利尿药，是Na+-KNa+-KNa+-KNa+-K- - - -2Cl-2Cl-2Cl-2Cl-同向转运抑制剂，无抑制碳酸酐酶的作用同向转运抑制剂，无抑制碳酸酐酶的作用同向转运抑制剂，无抑制碳酸酐酶的作用同向转运抑制剂，无抑制碳酸酐酶的作用。又称速尿、利尿磺胺。起效快作用时间短。又称速尿、利尿磺胺。起效快作用时间短。用于急性左心衰竭，肺水肿、脑水肿、高血压等第三十一页，共四十页。依他尼酸依他尼酸 Etacrynic Acid为苯氧乙酸类髓袢利尿药苯氧乙酸类髓袢利尿药，结构中含有、不饱和酮不饱和酮的结构。是是NaNa+ +-K-K-2Cl-2Cl- -同向转运抑制剂，同向转运抑制剂，利尿作用强而迅速。主要用于慢性CHF、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿等。使用时应补钾使用时应补钾，会产生，会产生(chnshng)(chnshng)(chnshng)(chnshng)耳毒性耳毒性。第三十二页，共四十页。氨苯蝶啶化学名：化学名：2,4,7-2,4,7-三氨基三氨基-6-6-苯基苯基(bn j)(bn j)蝶啶蝶啶是蝶啶结构的利尿药第三十三页，共四十页。利尿机制： 直接作用远曲小管和集合管,阻断Na+的重吸收和K+的排出,有高血钾副作用。应用：与中效、强效利尿药合用用于顽固性水肿，对抗其它利尿药的的排K副作用。能促进尿酸排泄，可用于痛风病人的利尿。不良反应：长期应用可出现高血钾症，肾功能长期应用可出现高血钾症，肾功能不良、糖尿病者、老人不良、糖尿病者、老人(l(lo rn)o rn)更易发生，更易发生， 氨苯氨苯喋啶引起叶酸缺乏喋啶引起叶酸缺乏第三十四页，共四十页。螺内酯螺内酯又名安体舒通甾体甾体结构结构(jigu)的的保钾利尿药保钾利尿药，盐皮质激素盐皮质激素醛固酮的拮抗剂醛固酮的拮抗剂。第三十五页，共四十页。醛固酮醛固酮第三十六页，共四十页。n n坎坎坎坎利利利利酮酮酮酮是是是是螺螺螺螺内内内内酯酯酯酯的的的的体体体体内内内内(t(t ni)ni)活活活活性性性性形形形形式式式式，也也也也是是是是醛醛醛醛固固固固酮酮酮酮受受受受体体体体的的的的拮抗剂。拮抗剂。拮抗剂。拮抗剂。第三十七页，共四十页。n n利尿机制利尿机制：竞争远曲小管及集合竞争远曲小管及集合(jh)(jh)(jh)(jh)管细胞浆内管细胞浆内的醛固酮受体，抑制的醛固酮受体，抑制K KNaNa交换，减少交换，减少NaNa+ +再再吸收和吸收和K K+ +的分泌，留钾利尿药的分泌，留钾利尿药。n n作用特点：作用特点：仅在体内醛固酮增多时才能发挥作仅在体内醛固酮增多时才能发挥作用；用； 作用弱，起效慢，持续久，排钠能力最低。作用弱，起效慢，持续久，排钠能力最低。常与氢氯噻嗪氢氯噻嗪（作用快、强，易缺钾快、强，易缺钾）合用，可互补。n n用途用途：用于醛固酮增多的水肿：用于醛固酮增多的水肿n n不良反应不良反应：高血钾：高血钾, ,抗雄性激素作用, ,胃肠道反胃肠道反应应, ,中枢神经系统反应等。中枢神经系统反应等。第三十八页，共四十页。作业(zuy)(zuy)n nP93。1、5、6第三十九页，共四十页。内容(nirng)总结第五章 中枢兴奋药及利尿药。其中枢兴奋作用为：咖啡因茶碱可可(kk)碱。兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用为：茶碱可可(kk)碱咖啡因。主要作用于远曲小管近端：噻嗪类（氢氯噻嗪）、氯噻酮等，为中效利尿药。5.2.2.磺酰胺类利尿药（碳酸酐酶抑制剂）。芳香性判据休克尔规则。为苯氧乙酸类髓袢利尿药，结构中含有、不饱和酮的结构。P93第四十页，共四十页。