Ai治疗的长期管理THE BREAST 发表最新 Meta 分析，比较AI或TAM对乳腺癌患者预后的改善2013年初，THE BREAST发表最新综述。该综述采用了META分析的方法，纳入11个随机对照试验，n=34070例绝经后HR+早期乳腺癌患者。包括AI单药，AI序贯/换药，AI后续强化，与对照组5年TAM治疗比较患者预后情况。Breast.2013 Apr;22(2):121-9.最新Meta分析显示：AI辅助治疗DFS，OS均优于TAMHR+ PatientsBreast.2013 Apr;22(2):121-9.0.10.551.01最新Meta分析结果： AI辅助治疗总生存(OS)优于TAMBreast.2013 Apr;22(2):121-9.AI序贯/换药改善OS显著优于TAM ，HR:0.81(P=0.003)，所有患者 AI单药改善OS显著优于TAM，HR:0.92(P=0.046)，HR+患者AI已成为绝经后HR+患者辅助治疗的标准用药中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志J. 2011;21(5):367-417.(1)第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和（或）PR阳性患者推荐(2)芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年调查显示内分泌治疗5年的依从性不高仅49人能持续TAM治疗5年调查1993年2002年期间服TAM的病人30% - 38% Noncompliancein 3 months 42% - 50% Noncompliancewithin 15 - 18 months 数据来自 Hadji P, et al. Frauenarzt. 2007;48(2):2-6.来自德国医保数据库TAM和AI治疗依从性都不理想3个月时30-38%的患者不依从15-18个月42%-50%的患者不依从阿那曲唑来曲唑依西美坦他莫昔芬0102030405060708090100 坚持治疗的患者，%Q1/2004Q2/2004Q3/2004Q4/2004Q1/2005Q2/2005辅助内分泌治助内分泌治疗研究中均存在停研究中均存在停药情况情况Curr Oncol.2011 May;18(Supplement 1): S3S9.1008060Time (Years)Anastrozole133483253Exemestane2304029283269426274184118235561586# At RiskAnastrozole 3787Exemestane 3789Median Follow-up 4.1 yearsStratified HR: 1.06 (NS)MA.27: 依西美坦依西美坦vs阿那曲阿那曲唑治治疗中断率中断率相似相似40200AE = 不良事件；AI = 芳香酶抑制剂； PACT = 患者对阿那曲唑治疗的依从性。数据来自 Hadji P, et al. SABCS 2010. Poster P5-11-05.一项AI治疗依从性研究（PACT）N = 4,397例早期乳腺癌患者开始接受阿那曲唑辅助治疗与AI辅助治疗依从性提高相关的因素包括： 基线体能状况良好 (P = .036) 治疗期间仍在工作 (P = .0003) 按时复诊 (P 5 VS. =5）1.79 (1.15-2.79)0.010基线注意力集中障碍（VS. 无）0.017完全没有或轻微注意力障碍0.75 (0.42-1.33)中度-重度注意力障碍2.62 (1.22-5.65)| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only16基线症状负荷与1年内AI停药AI 长期用药管理停药的相关因素ELPh trial症状：抑郁焦虑睡眠质量差疲劳注意力集中困难| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only17AI治疗中断与患者在接受初始AI治疗前的基础症状相关睡眠质量差注意力集中障碍症状负荷越大，早期停药风险越高AI 长期用药管理停药的相关因素ELPh trial| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only18治疗开始前对患者进行有效管理可改善AI治疗的持续性对停药高危患者进行干预对多个症状同时治疗，比单一症状可能获益更多可能的干预手段有： 1）选择替代治疗（他莫西芬，其他AI） 2）药物治疗（抗抑郁治疗，如SSRI, SNRI） SWOG S1202 度洛西汀（SNRI） vs 安慰剂 3）非药物治疗（行为干预，锻炼）AI 长期用药管理停药的相关因素ELPh trialAI 长期用药管理停药的相关因素| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only19启示根据此研究，依西美坦因药物毒性停药率高于来曲唑早期（治疗前）干预基础症状可改善治疗依从性治疗依从性是实现临床效果最大化的必要条件治疗依从性是实现临床效果最大化的必要条件理解依从性对于慢性病治疗，尤其是乳腺癌内分泌治疗的重要性 对TAM辅助治疗依从性差的患者，其发生乳腺癌相关性死亡的风险也会增加 1明确影响依从性的因素提供可行的对策来提高依从性疗效依从性治疗获益+=“药物只对那些坚持服药的患者有效。”2C. Everett Koop, MD1. McCowan C, et al. Br J Cancer. 2008;99(11):1763-1768; 2. Osterberg L, et al. NEJM. 2005;353(5):487-497.规范化随访系统的建立有助于提高治疗依从性规范化随访系统的建立有助于提高治疗依从性通过合理用药策略，将通过合理用药策略，将AIAI疗效优势最大化疗效优势最大化关节痛的管理骨质丢失的管理血脂变化和心脑血管事件关关节痛痛AIAI与与TAMTAM相比的研究：相比的研究：AIAI辅助治疗的骨关节痛相似辅助治疗的骨关节痛相似Howell A, et al. Lancet. 2005; 365(9453):60-62 .Coates AS, et al. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):486-92. Coombes RC, et al. Lancet. 2007;369(9561):559-70.+ BIG 1-98研究51个月为单药治疗分析。骨关节痛发生率（%）AIAI治疗相关的肌肉关节症状治疗相关的肌肉关节症状肌肉关节痛是AI辅助治疗中常见的症状1ATAC试验中与关节症状相关的主要危险因素(主要和雌激素抑制有关)4 既往激素替代治疗激素受体阳性肥胖既往化疗阿那曲唑治疗补充维生素D可以减少肌肉关节症状和改善生活质量2来曲唑联合高剂量维生素D (50,000 IU/周)联合治疗12周，明显改善肌肉关节症状31. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 2. Update of Khan et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S272. Abstract 6075; 3. Update of Khan et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):531s. Abstract 9618; 4. Update of Sestak. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S108. Abstract 2071.关节痛的管理关节痛的管理AI治疗前或治疗过程中，评估和监测关节痛非药物治疗：负重运动、减轻体重、物理治疗和热疗、针灸、心理治疗局部治疗：辣椒素或水杨酸甲酯药物治疗单纯NSAIDs治疗NSAIDs联合COX-2抑制剂高剂量的 NSAID或塞来考昔NSAID联用对乙酰氨基酚NSAID联用可待因如果NSAIDs禁忌高剂量Co-codamol合剂（可待因+对乙酰氨基酚）如果止痛药物无效可以换用另外一种内分泌治疗双膦酸盐和大剂量维生素D治疗有待研究确认日剂量对乙酰氨基酚4000 mg (8 x 500 mg/天)布洛芬1600 2400 mg (4 x 600 mg/天)双氯酚酸150 mg (3 x 50 mg/天)萘普生1000 mg (2 x 500 mg/天)塞来考昔400 mg (2 x 100 to 200/day)艾托考昔60 mg (1 x 60 mg/天)NSAID：非甾体类消炎药David Cella, Lesley J. Fallowfield. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:167 180，Thorne C，Curr Oncol. 2007 Dec;14 Suppl 1:S11-9. | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only27功能锻炼与一般处理的随机对照研究AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only28功能锻炼与一般处理的随机对照研究 研究背景AI辅助治疗作为激素受体阳性乳腺癌患者的术后标准治疗，明显改善疾病预后约20%患者在服用AI的第一年出现停药，40%的患者不能每天服药，而早期停药与依从性不良是预后不良的独立预测因素骨关节痛是最常见的停药及依从性不良的因素骨关节痛，定义为关节疼痛或僵硬，据报道50%的患者在用药6个月内出现AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only29功能锻炼与一般护理的随机对照研究研究研究设计I-IIIC期乳腺癌患者期乳腺癌患者HR+已接受已接受AI至少至少6个月个月至少有至少有轻度骨关度骨关节痛痛能能够接受接受锻炼，但目前主，但目前主动体力活体力活动不足（不足（90分分钟/周）周）主动体能锻炼（主动体能锻炼（N=61）一般护理（一般护理（N=60）主要主要终点点:关节痛的严重程度（BPI：0-10分）次要次要终点点:体重，BMI，肌力改变，心理状态, 骨标记物主动体能锻炼：主动体能锻炼：每周两次监督下的力量训练每周两次监督下的力量训练每周每周2.5小时有氧运动小时有氧运动通过心率监测控制运动强度通过心率监测控制运动强度一般护理：一般护理：提供锻炼建议提供锻炼建议每月随访评估用药依从性每月随访评估用药依从性研究结束后体能师评估研究结束后体能师评估AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only30功能锻炼与一般处理的随机对照研究经12个月随访：锻炼组患者的最严重疼痛，平均疼痛程度及疼痛对生活影响度，均明显下降，而对照组轻度加重AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only31功能锻炼与一般处理的随机对照研究疼痛评分的下降程度，与锻炼的依从性亦存在显著相关：随着锻炼强度的增加，疼痛减轻程度增加AIAI治疗骨关节痛的处理治疗骨关节痛的处理| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only32功能锻炼与一般处理的随机对照研究总结总结所有入组患者的AI相关骨关节痛为中度（BPI: 6分）持续一年的体能锻炼将BPI降低约30%，使疼痛由中度降为轻度这种方法对疼痛的缓解，较口服氨基葡萄糖，维生素D及针灸都更为有效AIAI治疗相关的肌肉关节症状治疗相关的肌肉关节症状肌肉关节痛是AI辅助治疗中常见的症状1ATAC试验中与关节症状相关的主要危险因素(主要和雌激素抑制有关)4 既往激素替代治疗激素受体阳性肥胖既往化疗阿那曲唑治疗补充维生素D可以减少肌肉关节症状和改善生活质量2来曲唑联合高剂量维生素D (50,000 IU/周)联合治疗12周，明显改善肌肉关节症状31. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 2. Update of Khan et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S272. Abstract 6075; 3. Update of Khan et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):531s. Abstract 9618; 4. Update of Sestak. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S108. Abstract 2071.REALREAL研究：因关节肌肉疼痛研究：因关节肌肉疼痛停止阿那曲唑治疗后换药停止阿那曲唑治疗后换药来曲来曲唑唑绝经后早期乳腺癌患者,HR+患者因为2-3级A/M不能耐受而停止ANA治疗来曲唑来曲唑 2.5 mg 2.5 mg 每天每天口服口服x 6x 6个月个月(n=261)(n=261)ANA停药2-3 周方法:首要终点因为 grade 2 A/M停止LET治疗的患者比例次要终点至来曲唑由于 grade 2 A/M 而停药的时间任何原因停止LET治疗的患者比例生活质量,疼痛A/M:关节/肌肉疼痛Yardley, SABCS 2009 Abs# 805REALREAL研究：研究：换药后换药后87.4%87.4%患者坚持来曲唑治疗患者坚持来曲唑治疗患者患者 (%) N=26195% CI24周时因 grade 2 A/M停止LET治疗25 (9.6)6.01, 13.15任何原因停止LET治疗 33 (12.6)8.61, 16.68研究中坚持LET治疗 228 (87.4)CI=confidence interval; SEM=standard error of the mean.aMean (SEM) time to discontinuation due to grade 2 A/M: 156.98 days (1.94).bCauses for discontinuation other than A/M included other AEs (3 pts); consent withdrawal (2 patients); protocol violation (2 pts); administrative problems (1 pt).QOL: 患者换药至LET后在6，12，24周与基线相比明显改善QOL( P0.05)结论：患者如果不能耐受ANA引起的肌肉关节痛，换药来曲唑后将会保证AI治疗的持续性和有效性骨骨质丢失失雌激素绝经后患者，来自外周脂肪组织: 包括乳房脂肪组织纤维原细胞: 存在于原发灶及转移灶周围芳香化酶抑制剂（AI）X肿瘤细胞ERERAIAI特异性抑制体内芳香化酶，降低雌激素水平特异性抑制体内芳香化酶，降低雌激素水平低雌激素水平患者骨代谢增加低雌激素水平患者骨代谢增加成骨细胞及破骨细胞均被异常活化成骨细胞及破骨细胞均被异常活化38Adapted from Nicks KM, et al. Ann N Y Acad Sci. 2010;1192:153-160.Abbreviations: Act, activin; BMP, bone morphogenetic protein; FSH, follicle-stimulating hormone; Inh, Inhibin. 绝经前患者绝经前患者Cycling EstradiolCycling InhibinLocal Activin, BMP绝经后患者绝经后患者 Estradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone正常骨代谢正常骨代谢骨代谢骨代谢破骨细胞前体破骨细胞前体成骨细胞成骨细胞前体前体AI, LHRH +/- ETAI, LHRH +/- ET治疗的治疗的BCBC患者患者 Estradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone骨代谢骨代谢骨代谢是一个动态过程，破骨细胞与成骨细胞同时参与骨代谢在骨重塑过程中的生化标记物在骨重塑过程中的生化标记物骨溶解骨溶解骨形成骨形成氨基末端肽(NTX)羧基末端肽(Ctx)RANKL/OPG骨碱性磷酸酶(BALP)骨钙素C-端1型前胶原(PICP)N-端1型前胶原(PINP)多种生化标记物能够反映骨代谢过程其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 组织蛋白L等在骨吸收溶解的同时，骨形成标记物和骨溶解标记物均会升高异常骨质溶解造成血钙升高可反馈性减少甲状旁腺素（PTH）的生成McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31. PINP:型前胶原氨基端前肽；CTX：羧基末端肽；PTH:甲状旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇；Apo A-1:载脂蛋白A1;Apo B:载脂蛋白B AIAI对骨代谢作用的对骨代谢作用的LEAPLEAP研究设计研究设计AIAI头对头相比的研究：头对头相比的研究：AIAI对骨吸收和骨形成标记物的作用相似对骨吸收和骨形成标记物的作用相似* 各组与基线相比变化值间的比较ALP：骨碱性膦酸酶；PINP ：N-端1型前胶原；-CTX ：-型胶原羧基端肽；PTH：甲状旁腺激素McCloskey EV, et al. Eur J Cancer. 2007;43(17):2523-31.三种AI对骨吸收和骨形成标记物有相似的作用骨吸收活跃导致PTH水平反馈性下降依西美坦治疗中PTH更多下降，表明与非甾体类AI有同样的促进骨丢失作用McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31. PTH：甲状旁腺激素LEAPLEAP骨标记物研究结论骨标记物研究结论AIAI与他莫西芬相比的研究：与他莫西芬相比的研究：AIAI辅助治疗的骨折风险相似辅助治疗的骨折风险相似Howell A, et al. Lancet. 2005; 365(9453):60-62 .Coates AS, et al. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):486-92. Coombes RC, et al. Lancet. 2007;369(9561):559-70.+ BIG 1-98研究51个月为单药治疗分析。*BMD下降 5% 就需要唑来膦酸治疗(4 mg / 6 个月)。 使用3个部位最低的T值欧洲专家共识欧洲专家共识对对AIAI治疗期间预防骨丢失的建议治疗期间预防骨丢失的建议Hadji P, et al. Annals of Oncology Advance Access Epublished April 2, 2011.血脂血脂变化和心化和心脑血管事件血管事件研究目标：评价在来曲唑和安慰剂对照的后续强化辅助治疗研究中（MA17），血脂的变化情况N=347例，绝经后乳腺癌患者，已经服用他莫昔芬5年，基线没有高脂血症和服用任何降脂药物，继续服用5年来曲唑研究方法：空腹抽血检测总胆固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、甘油三酯检测频度：基线、6月、12月，以后每年直至治疗结束MA17LMA17L血脂血脂亚组试验Wasan et al. Ann Oncol. 2005;16:707.*P0.05总胆固醇012345678B6个月1年2年3年总胆固醇 (mmol/L)LPL= 来曲唑；P=安慰剂HDL-CHDL-C012345678B6个月1年2年3年HD-C(mmol/L)LP*LDL-C012345678BLDL-C(mmol/L)LP*6个月1年2年3年甘油三酯012345678B甘油三酯 (mmol/L)LP*6个月1年2年3年MA 17MA 17血脂试验：血脂试验：MA17LMA17L来曲唑和安慰剂血脂水平没有差异来曲唑和安慰剂血脂水平没有差异阿那曲唑来曲唑依西美坦LEAPLEAP研究：研究：3 3个个AIAI血脂变化比较，血脂变化比较，依西美坦明显降低依西美坦明显降低HDLHDL，增加，增加LDL-C:HDL-CLDL-C:HDL-C和和ApoB:ApoA-ApoB:ApoA-1 1比值比值McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31. 依西美坦较非甾体类AI明显升高LDL-C/HDL-CApo B/Apo A-1血脂的变化和临床安全性数据的相关性有待进一步观察粥粥样动脉硬化和心血管疾病密切脉硬化和心血管疾病密切相关相关与基线相比的变化百分比（%）2424周和基周和基线比比较MA-27：依西美坦vs阿那曲唑房颤事件更多心肌梗塞中风/短暂性脑缺血发作房颤01020304050607080依西美坦阿那曲唑P=0.55P=0.47P=0.02事件数Paul G，et al. Published online ahead of print at www.jco.org on January 28, 2013.N=3761N=3759血脂和心血管事件的管理定期健康检查（心血管风险评估、血压和血脂测定）年龄、高血压、低HDL-C、高LDL-C为主要风险因素治疗：低心血管事件风险：健康饮食，锻炼和戒烟以上措施3-6个月后仍然无效，需要开始药物治疗高心血管事件风险：健康饮食，锻炼和戒烟立即抗高血压和降脂药物治疗（按照Framingham心脏研究中心危险评估公式计算预期的心肌梗死和死亡风险）冠心病预期低的心肌梗死和死亡风险，治疗应当达到LDL-C4.5mmol/L和TC:HDL-C6.0冠心病预期高的心肌梗死和死亡风险，治疗应到达到LDL-C3.5mmol/L和TC:HDL-C5.0冠心病预期高的心肌梗死和死亡风险，治疗应到达到LDL-C2.5mmol/L和TC:HDL-C4.0Monnier A .Anticancer Ther. 2006 Nov;6(11):1653-62.总结AI已成为绝经后HR+乳腺癌患者的标准治疗，治疗依从性是疗效的重要保证三种AI骨相关事件无明显差异，规范的骨健康管理及关节痛管理可以提高治疗依从性来曲唑后续强化辅助治疗对血脂水平和安慰剂无差异， 依西美坦辅助治疗时更应注意长期心血管事件随访优化AI辅助治疗策略，规范患者长期管理，使内分泌治疗的获益最大化谢谢观看