血液和造血系统药物血液和造血系统药物 Drugs Used in Disorders of bleeding天津医科大学根底医学院药理教研室 孟林促凝血药和抗凝血药促凝血药和抗凝血药Coagulants and anticoagulants促凝血药促凝血药coagulantsn定义：定义： 是用于治疗凝血因子缺乏、纤溶功是用于治疗凝血因子缺乏、纤溶功能过强或血小板减少等缘由所致凝血功能能过强或血小板减少等缘由所致凝血功能妨碍的一类药物。妨碍的一类药物。n药物：药物： n - 影响凝血过程药影响凝血过程药n 维生素维生素K(vitamine K)n 凝血因子制剂或血浆凝血因子制剂或血浆n - 抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药 antifibrinolyticsn 氨甲苯酸氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid, PAMBA)n 氨甲环酸氨甲环酸(tranexamic acid)维生素维生素K(vitamine K)是一族具有甲萘醌根本构造的物质是一族具有甲萘醌根本构造的物质脂溶性维生素脂溶性维生素K - K1存在于绿色植物中存在于绿色植物中 - K2由肠道细菌产生由肠道细菌产生水溶性维生素水溶性维生素K - K3(menadione sodium bisulfate，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钠甲萘醌甲萘醌)、 - K4(menadiol，甲萘氢醌，甲萘氢醌)维生素K作用及机制作用及机制作用及机制n肝脏首先合成凝血因子肝脏首先合成凝血因子II、IIV、IX、X的前的前体物质体物质n氢醌型维生素氢醌型维生素K参与该凝血因子的羧化而变参与该凝血因子的羧化而变为成熟的凝血因子为成熟的凝血因子n成熟的凝血因子与成熟的凝血因子与Ca2+结合而具有凝血活结合而具有凝血活性。性。n经过羧化反响，氢醌型维生素经过羧化反响，氢醌型维生素K转变为环氧转变为环氧型维生素型维生素K，后者又可经环氧复原酶的作用，后者又可经环氧复原酶的作用复原为氢醌型，继续参与羧化反响。复原为氢醌型，继续参与羧化反响。维生素维生素K临床运用临床运用n维生素维生素K缺乏引起的出血缺乏引起的出血n - 梗阻性黄疽、胆瘘梗阻性黄疽、胆瘘n - 新生儿因维生素新生儿因维生素K产生缺乏所致出血产生缺乏所致出血n - 广谱抗生素引起的出血广谱抗生素引起的出血n口服抗凝血药过量的挽救口服抗凝血药过量的挽救n胆道蛔虫症胆道蛔虫症抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药antifibrinolyticsn药物药物n - 氨甲苯酸氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid, PAMBA)n - 氨甲环酸氨甲环酸(tranexamic acid) n作用作用 减少纤维蛋白的降解而产生止血作用。减少纤维蛋白的降解而产生止血作用。n - 低剂量时阻止纤溶酶原的活化低剂量时阻止纤溶酶原的活化n - 高剂量时直接抑制纤溶酶的活性高剂量时直接抑制纤溶酶的活性n临床运用临床运用 n - 纤纤溶溶亢亢进进引引起起的的出出血血，如如含含有有纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物的的器器官官(肝、肺、前列腺、尿道和肾上腺等肝、肺、前列腺、尿道和肾上腺等)手术或创伤后手术或创伤后n - 对抗促纤溶药物过量对抗促纤溶药物过量抗凝血药抗凝血药anticoagulants n定义定义n - 抗凝血药是指能经过干扰机体生理性凝血过抗凝血药是指能经过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物。程的某些环节而阻止血液凝固的药物。n药物药物n - 肝素肝素 heparin 注射注射n - 香豆素类抗凝剂香豆素类抗凝剂 coumarins 口服口服n - 枸橼酸钠枸橼酸钠 sodium citrate肝素肝素 heparin药理作用理作用抗凝作用抗凝作用 体内、体外抗凝，作用迅速。体内、体外抗凝，作用迅速。抗抗动粥作用粥作用 - 调理血脂作用；理血脂作用； TG ,CM,VLDL, HLD - 维护动脉内皮作用；脉内皮作用； - 抗平滑肌抗平滑肌细胞增殖的作用。胞增殖的作用。其他其他 - 降低血液粘度和抗炎等作用。降低血液粘度和抗炎等作用。肝素抗凝机制肝素抗凝机制n肝素的抗凝机制由抗凝血肝素的抗凝机制由抗凝血酶 IIIAT 介介导n - AT是血是血浆中的抗凝物中的抗凝物质，它是，它是丝氨酸蛋白氨酸蛋白酶的抑的抑制制剂(serine protease inhibitor)n - 作用于以作用于以丝氨酸氨酸为活性中心的凝血因子活性中心的凝血因子a、a、a、a、a、和、和a等，使之失活而等，使之失活而产生抗凝作用。生抗凝作用。n肝素抗凝机制肝素抗凝机制n - 肝素肝素带大量大量负电荷，可与荷，可与带正正电荷的荷的AT构成可逆构成可逆性复合物，使性复合物，使AT发生构型的改生构型的改动，更充分地暴，更充分地暴显露露其活性中心，从而加速其活性中心，从而加速AT对凝血因子凝血因子a、a、a、a、 a、和、和a等的等的灭活。活。n - 肝素可加速此肝素可加速此过程达程达1000倍以上。倍以上。肝素的临床运用肝素的临床运用n防治血栓栓塞性疾病。防治血栓栓塞性疾病。n治治疗早期弥散性血管内凝血早期弥散性血管内凝血(DIC) n体外抗凝体外抗凝 如心血管手如心血管手术、血液透析等的抗凝。、血液透析等的抗凝。n 肝素的不良反响肝素的不良反响n出出血血 发生生率率为5%10%，轻度度自自发性性出出血血，停停药可可自自行行恢恢复复，严重重出出血血以以硫硫酸酸鱼精精蛋蛋白白(protamine sulfate)挽挽救救，1mg硫硫酸酸鱼精精蛋蛋白白约中中和和1mg的的肝肝素素，每次不能超越每次不能超越50mg。n血小板血小板 发生率生率5%6%n过敏反响敏反响 发热、皮疹、鼻炎等。、皮疹、鼻炎等。n其他其他 长期运用可引起脱期运用可引起脱发、骨、骨质疏松等。疏松等。低分子量肝素低分子量肝素 low molecular weight heparin , LMWHn低分子量肝素的特点：低分子量肝素的特点：n - 对因子因子a有有选择性性对抗作用，抗作用，对其它因子和血小板其它因子和血小板的影响的影响较小，引起的出血并小，引起的出血并发症少症少n - 抗凝血作用抗凝血作用强，分子量越小的肝素抗，分子量越小的肝素抗a作用越作用越强n - 生物利用度高、半衰期生物利用度高、半衰期长n临床常用的床常用的LMWH制制剂n - 依依诺肝素肝素enoxaparin lovenox、n - 替地肝素替地肝素tedelparin fragmin、n - 藻酸双藻酸双酯钠polysacccharide sulfate等。等。香豆素类抗凝剂香豆素类抗凝剂 coumarin anticoagulantsn香豆素类是一类含有4-羟基香豆素根本构造的药物，为口服抗凝血药。n常用药物n - 华法林(warfarin)n - 双香豆素(dicoumarol)n - 醋硝香豆素(acenocoumarol)药理作用与机制药理作用与机制n香香豆豆素素类类是是一一种种口口服服抗抗凝凝血血药药，体体外外无无抗抗凝凝作作用。用。n本本类类药药物物是是维维生生素素K的的拮拮抗抗剂剂。能能抑抑制制肝肝脏脏的的维维生生素素K环环氧氧复复原原酶酶，阻阻止止维维生生素素K的的环环氧氧型型向向氢氢醌醌型型的的转转变变，从从而而妨妨碍碍维维生生素素K的的再再利利用用，影影响响凝凝血血因因子子II、VII、IX、X的的活活化化，产产生生抗抗凝作用凝作用n临床运用临床运用n - 防防治治血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病，如如静静脉脉血血栓栓栓栓塞塞、外外周周动动脉脉血血栓栓栓栓塞塞、心心房房纤纤颤颤伴伴有有附附壁壁血血栓栓、肺栓塞、心脏外科手术和冠状动脉闭塞等。肺栓塞、心脏外科手术和冠状动脉闭塞等。n - 本本药药起起效效慢慢，对对需需快快速速抗抗凝凝者者应应先先选选用用肝肝素，再运用香豆素类进展长期抗凝。素，再运用香豆素类进展长期抗凝。n不良反响不良反响n - 出出血血 发发生生率率为为9%10%，可可累累及及机机体体的的一一切切脏脏器器。轻轻度度出出血血减减量量或或停停药药即即可可缓缓解解，但中度或严重出血者，应给予维生素但中度或严重出血者，应给予维生素K对抗。对抗。n - 其其他他 胃胃肠肠道道反反响响、粒粒细细胞胞增增多多等等，华华法法林能够引起肝脏损害，并有致畸作用。林能够引起肝脏损害，并有致畸作用。纤维蛋白溶解蛋白溶解药溶栓溶栓药thrombolytic drugsn药物药物n - 链激酶链激酶(streptokinase，SK)n - 尿激酶尿激酶(urokinase，UK)n - 组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator,t-PA)n作用作用n - 使血管内新颖血栓溶解使血管内新颖血栓溶解链激酶链激酶(streptokinase，SK)n药理作用与机制药理作用与机制n - 对对多多种种缘缘由由引引起起的的血血管管内内新新构构成成的的血血栓栓均均有有溶溶解解作作用用n - 特点：选择性差，呈现全身纤溶形状。特点：选择性差，呈现全身纤溶形状。n - 机机制制：使使纤纤溶溶酶酶原原转转化化为为纤纤溶溶酶酶，发发扬扬溶溶解解纤纤维维蛋蛋白的作用。白的作用。n临床运用临床运用n - 血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病的的治治疗疗，如如深深部部静静脉脉血血栓栓、肺肺栓栓塞塞、眼底血管栓塞、心肌梗死均具有一定的疗效。眼底血管栓塞、心肌梗死均具有一定的疗效。n不良反响不良反响n - 易易致致全全身身性性纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解反反响响而而引引起起出出血血，发发生生率率约为约为5%，可用抗纤溶药对抗。，可用抗纤溶药对抗。n - 过过敏敏反反响响，可可出出现现发发热热、寒寒战战、头头痛痛等等过过敏敏反反响响病病症。症。尿激酶尿激酶(urokinase，UK)n作用作用n - 尿尿激激酶酶能能使使纤纤溶溶酶酶原原分分子子中中的的精精氨氨酸酸-缬缬氨氨酸酸肽键断裂，构成纤溶酶，产生纤溶作用。肽键断裂，构成纤溶酶，产生纤溶作用。n临床运用临床运用n - 同同SK，但但UK不不具具有有抗抗原原性性、不不引引起起过过敏敏反反响响n不良反响不良反响n - 出血、呕吐等。出血、呕吐等。组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂tissue-type plasminogen activator,t-PAn组组织织型型纤纤溶溶酶酶原原激激活活剂剂是是天天然然存存在在于于机机体体的的血血管管壁壁、心脏等组织中的物质。心脏等组织中的物质。nt-PA(或或rt-PA)能能选选择择性性地地与与血血栓栓中中的的纤纤溶溶酶酶原原结结合合并激活为纤溶酶，溶解血栓。并激活为纤溶酶，溶解血栓。nt-PA对对血血浆浆中中游游离离的的纤纤溶溶酶酶原原以以及及纤纤维维蛋蛋白白的的作作用用很很弱弱。所所以以，t-PA的的溶溶栓栓作作用用较较强强，对对血血栓栓具具有有选选择性，作用出现迅速，再灌注率高。择性，作用出现迅速，再灌注率高。n引起出血的副作用较小。引起出血的副作用较小。n主要用于心肌梗死、肺栓塞等主要用于心肌梗死、肺栓塞等抗血小板药抗血小板药 antiplatelet drugsn抗血小板抗血小板药n 是指能抑制血小板的粘附、聚集和是指能抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，放功能，阻止血栓的构成，用于防治心阻止血栓的构成，用于防治心脏或或脑缺血性疾缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的病、外周血栓栓塞性疾病的药物。物。n血小板的聚集与解聚血小板的聚集与解聚n- cAMP 抗血小板凝聚抗血小板凝聚. PGI2能能较强地刺激腺地刺激腺苷酸苷酸环化化酶，迅速添加血小板内，迅速添加血小板内cAMP浓度，降度，降低血小板的敏感性。低血小板的敏感性。n- ADP、TXA2、肾上腺素和凝血上腺素和凝血酶等可使升高等可使升高的的cAMP程度程度而而诱导血小板的聚集。血小板的聚集。花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径cAMP)cAMP)利多格雷利多格雷ADP噻氯匹定噻氯匹定双嘧达莫双嘧达莫常用抗血小板药物常用抗血小板药物n环氧酶抑制药环氧酶抑制药 阿司匹林阿司匹林 aspirinenTXA2拮抗药拮抗药 利多格雷、前列环素利多格雷、前列环素PGI2；n腺苷酸环化酶活化药和磷酸二酯酶抑制药腺苷酸环化酶活化药和磷酸二酯酶抑制药 n 双嘧达莫双嘧达莫(dipyridamole)n干扰干扰ADP介导血小板活化药介导血小板活化药 噻氯匹定噻氯匹定(ticlopidine)n其他其他 利多格雷利多格雷Ridogreln作用作用n - 抑制抑制TXA2合成酶合成酶n - 阻断阻断TXA2受体受体n运用运用n - 防治血管栓塞，降低中风发生率防治血管栓塞，降低中风发生率n不良反响不良反响n - 胃肠道反响胃肠道反响双嘧达莫双嘧达莫(dipyridamole),又名潘生丁又名潘生丁n药理作用理作用n - 抑制血小板粘附和聚集。抑制血小板粘附和聚集。n机制机制n - 添加添加cAMP含量，抑制血小板聚集含量，抑制血小板聚集激活腺苷酸激活腺苷酸环化化酶，使血小板内，使血小板内cAMP的含量添加；的含量添加；抑制磷酸二抑制磷酸二酯酶的活性，减少的活性，减少cAMP水解水解为5-AMPn - 抑制抑制TXA2生成，而刺激生成，而刺激PGI2生成并加生成并加强其活性。其活性。n临床运用床运用n - 防治血栓栓塞性疾病。防治血栓栓塞性疾病。n不良反响不良反响n - 表表现为胃胃肠道病症、道病症、头晕和外周血管和外周血管扩张所致的面所致的面红、皮疹、乏力等。、皮疹、乏力等。噻氯匹定噻氯匹定(ticlopidine)n药理作用理作用 n - 抑制血小板的粘附，延伸出血抑制血小板的粘附，延伸出血时间n机制机制n 本本药在体内在体内转化化为活性代活性代谢产物，不可逆地抑制物，不可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集作用的血小板聚集作用n临床运用床运用n 主要用于防治主要用于防治动脉血栓栓塞性疾病，如缺血性心脉血栓栓塞性疾病，如缺血性心脏病、病、脑血管病等，特血管病等，特别适用于不宜运用阿司匹林治适用于不宜运用阿司匹林治疗的患者。的患者。n不良反响不良反响n - 最常最常见的是胃的是胃肠道病症，道病症，约20%的患者的患者发生腹泻；生腹泻；n - 最最严重的是骨髓抑制，表重的是骨髓抑制，表现为中性粒中性粒细胞等血胞等血细胞胞n - 还可可见皮疹等。皮疹等。抗贫血药抗贫血药n缺铁性贫血：小细胞、低色素性贫血。缺铁性贫血：小细胞、低色素性贫血。n 药物：铁剂药物：铁剂n巨幼红细胞性贫血：大细胞、高色素性贫血巨幼红细胞性贫血：大细胞、高色素性贫血n 药物：叶酸、维生素药物：叶酸、维生素B12n再生妨碍性贫血：再生妨碍性贫血： 全血细胞减少。全血细胞减少。n 治疗：激素、输血等。治疗：激素、输血等。复习思索题：复习思索题：肝素、双香豆素的作用机制、临床运用和不良反响维生素K作用及运用各种抗凝血药过量的挽救溶栓药作用及运用