细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导障碍与疾病第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述v细胞通讯细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。的过程。v细胞通讯主要有三种方式：细胞通讯主要有三种方式： 11 细胞间隙连接细胞间隙连接 2 2 膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯 3 3 化学通讯化学通讯细胞信号转导障碍与疾病细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯细胞信号转导障碍与疾病化学通讯可分为4类：细胞信号转导障碍与疾病细胞通过胞膜或胞内的受体感受胞外信息分细胞通过胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称而影响其生物学功能的过程称细胞信号转导细胞信号转导(CellularSignalTransduction)。其含义即是细胞间通讯的信号或外界环境因子其含义即是细胞间通讯的信号或外界环境因子作用于细胞表面作用于细胞表面( (或胞内或胞内) )受体后受体后, , 如何跨膜传递形如何跨膜传递形成第二信使成第二信使, , 及其后的信息分子级联传递、诱导基及其后的信息分子级联传递、诱导基因表达和引起生理反应的过程。因表达和引起生理反应的过程。细胞信号转导的概念细胞信号转导的概念细胞信号转导障碍与疾病根据受体存在的部位根据受体存在的部位,可将细胞信号转导分为可将细胞信号转导分为两类两类:膜受体介导的跨膜信号转导和核受体介膜受体介导的跨膜信号转导和核受体介导的细胞信号转导。水溶性信息分子如肽类导的细胞信号转导。水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子（如激素、生长因子及某些脂溶性信息分子（如前列腺素）等与膜受体结合，进而经胞内信前列腺素）等与膜受体结合，进而经胞内信号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨膜信号转导。膜信号转导。细胞信号转导障碍与疾病控制信号转导蛋白活性的方式：控制信号转导蛋白活性的方式：1.1.通过配体调节通过配体调节2.2.通过通过G G蛋白调节蛋白调节G蛋白分子开关3.3.通过可逆磷酸化调节通过可逆磷酸化调节细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导系统的主要组成元件细胞信号转导系统的主要组成元件1，信号分子：主要包括细胞外因子，信号分子：主要包括细胞外因子(生长因子生长因子,细胞因子细胞因子,激素和神经递质激素和神经递质,抗原抗原,粘附分子粘附分子)、环境刺激因子环境刺激因子(电磁电磁,电离辐射电离辐射,光光,压力，声等压力，声等)、胞内代谢产物胞内代谢产物(H+,腺苷等腺苷等)等。等。2,信号接受分子信号接受分子:主要包括细胞表面受体主要包括细胞表面受体(酪氨酪氨酸蛋白激酶受体酸蛋白激酶受体,与与G蛋白关联的受体蛋白关联的受体,与酪氨酸与酪氨酸蛋白激酶联系受体蛋白激酶联系受体,细胞因子受体细胞因子受体,粘附分子受体粘附分子受体,其他如丝其他如丝/苏氨酸激酶受体苏氨酸激酶受体,离子通道受体等离子通道受体等)、胞胞内非受体型蛋白激酶。内非受体型蛋白激酶。3，胞内级联反应蛋白分子胞内级联反应蛋白分子：G蛋白蛋白,SH2/SH3,PH,DeathDomain等等.细胞信号转导障碍与疾病4 4，第二信使：，第二信使：cAMP, cGMP, IPcAMP, cGMP, IP3 3, Ca, Ca+, DG., DG.5 5，效应分子：离子通道，效应分子：离子通道, , 基因水平的调控基因水平的调控. .细胞信号转导系统的主要组成元件细胞信号转导系统的主要组成元件细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导的类型或通路及机制细胞信号转导的类型或通路及机制我们将信号转导过程人为地划分为三部分我们将信号转导过程人为地划分为三部分:1,生物信号的跨膜传递生物信号的跨膜传递;2,胞内信号的传递放大胞内信号的传递放大;3,细胞效应及信号的调节与终止细胞效应及信号的调节与终止.细胞信号转导障碍与疾病生物信号的跨膜传递生物信号的跨膜传递生物信号的跨膜传递有以下几条途径或方式生物信号的跨膜传递有以下几条途径或方式: :1, G1, G蛋白介导的信号转导途径蛋白介导的信号转导途径; ;2, 2, 受体型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶( (R RPTK)PTK)介导的信号传递介导的信号传递; ;3, 3, 非受体非受体PTKPTK信号传导途径信号传导途径; ;4, 4, 配体跨膜信号转导途径配体跨膜信号转导途径; ;5, 5, 受体受体/ /非受体丝非受体丝/ /苏氨酸激酶信号苏氨酸激酶信号; ;6, 6, 其他如新发现与肿瘤相关的信号跨膜机制有其他如新发现与肿瘤相关的信号跨膜机制有 Wnt/wingless Pathway,Notch Pathway, Wnt/wingless Pathway,Notch Pathway,et alet al. .也有以胞内信使分类的，各信号通路间存在也有以胞内信使分类的，各信号通路间存在Cross-Talk细胞信号转导障碍与疾病1, G 1, G 蛋白偶联受体的信号转导途径蛋白偶联受体的信号转导途径: : 胞外信号作用于相应受体后胞外信号作用于相应受体后, , 活化活化G G蛋白蛋白 一方面一方面G G蛋白构型的改变使蛋白构型的改变使GTPGTP与与G G蛋白紧密结合蛋白紧密结合, ,另一方面另一方面G G蛋白的亚基解离形成活化的蛋白的亚基解离形成活化的-GTP-GTP复合物和复合物和二聚体二聚体, , 由由-GTP-GTP调控效应酶调控效应酶( (腺苷腺苷酸环化酶、磷脂酶酸环化酶、磷脂酶C/AC/A2 2、cGMP-PDEcGMP-PDE等等) )的活性的活性. .效应效应酶激活后产生第二信使酶激活后产生第二信使cAMP, cGMP, IPcAMP, cGMP, IP3 3, DAG, DAG。详见下图：详见下图：细胞信号转导障碍与疾病RGGDPLGDPLRHGGTPMg2+GGDPaGDPasGTPEffectPMgMg2+2+RLG蛋白的生理激活模式蛋白的生理激活模式R为为G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPcRs),L为激动为激动剂剂细胞信号转导障碍与疾病光光视紫红质视紫红质（光（光R）GtGta-RGsaGCAC激动剂激动剂2-R，M-RGiPLC1-R，内皮素，内皮素-RGqa?(+)(-)(+)(+)cGMP-PDEcGMPcAMPPIP2ATP细胞外细胞外细胞膜细胞膜细胞内细胞内cGMPGPKPKADG肌浆网、内质网肌浆网、内质网Ca2+释放释放IP3IP4（Ca2+通道）通道）Na+通道关闭通道关闭靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化靶基因转录靶基因转录酶蛋白磷酸化酶蛋白磷酸化PKCPKCa2+CamPKCa2+细胞效应细胞效应G蛋白信号传导途径蛋白信号传导途径细胞信号转导障碍与疾病2,受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径:受体主要包括生长因子、胰岛素受体等，受体主要包括生长因子、胰岛素受体等，由由50多种跨膜受体组成的超家族（多种跨膜受体组成的超家族（FIG）。该）。该类受体有位于细胞膜外侧的配基结合部位、一类受体有位于细胞膜外侧的配基结合部位、一个疏水的单链跨膜片断和一个位于胞内的酪氨个疏水的单链跨膜片断和一个位于胞内的酪氨酸激酶催化部位组成。当生长因子与胞外的配酸激酶催化部位组成。当生长因子与胞外的配基结合部位结合后，受体发生二聚体化并催化基结合部位结合后，受体发生二聚体化并催化胞内胞内酪氨酸残基酪氨酸残基自身磷酸化，其酪氨酸激酶被自身磷酸化，其酪氨酸激酶被活化使底物发生磷酸化。其底物是一类含活化使底物发生磷酸化。其底物是一类含SH2结构组成的蛋白（结构组成的蛋白（PP66c-src,GTPase-ActivatingProtein,PI3K等信号传导蛋白等信号传导蛋白)。如下图：。如下图：细胞信号转导障碍与疾病Human Tyrosine Kinases Family细胞信号转导障碍与疾病EGF受体受体PTK二聚化二聚化受体受体PTK-P细胞膜细胞膜受受体体PTK-PGF连接蛋白连接蛋白Grb2PLC靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化PIP2IP3Ca2+DGRasGTPRasGDP激活激活RafMAPKK（MEK）（MAPKKK）MAPK（ERK）P-TyrP-ThrC-Jun、C-Fos、C-Myc-P-Ser/Thr核糖体核糖体S6蛋白激酶（蛋白激酶（RSK）-P-Ser/Thr细胞由细胞由G0G1细胞核细胞核细细胞胞浆浆（Raf1、RafA主主要要存存在在于于生生殖殖细细胞胞，RafB主要在脑细胞）主要在脑细胞）受受体体PTK的的信信号转导途径号转导途径1PI3Kp85P110SH2、SH3Domain吸引吸引SOSPKC细胞信号转导障碍与疾病受受体体PTK的的信信号转导途径号转导途径2细胞信号转导障碍与疾病3,细胞因子受体和非受体型酪氨酸蛋白激酶细胞因子受体和非受体型酪氨酸蛋白激酶信号传导途径信号传导途径细胞因子受体也有胞外的配基结合点、穿膜的细胞因子受体也有胞外的配基结合点、穿膜的螺旋及细胞内结合区，螺旋及细胞内结合区，但胞内结合区无酪氨酸但胞内结合区无酪氨酸蛋白激酶催化活性。其功能是与非受体酪氨酸激蛋白激酶催化活性。其功能是与非受体酪氨酸激酶结合酶结合,酪氨酸激酶相互将对侧激酶激活即磷酸化酪氨酸激酶相互将对侧激酶激活即磷酸化,为效应蛋白提供结合位点为效应蛋白提供结合位点.与细胞主要包括两大类与细胞主要包括两大类:Src家族家族(淋巴细胞信号传导淋巴细胞信号传导),Jak家族家族(酪氨酸激酪氨酸激酶酶).Tec为非受体型酪氨酸蛋白激酶为非受体型酪氨酸蛋白激酶.细胞信号转导障碍与疾病4, 4, 配体跨膜信号转导配体跨膜信号转导/ /核受体途径核受体途径; ; 受体既存在于细胞表面受体既存在于细胞表面, ,也存在于细胞质中也存在于细胞质中. .一类疏水性的甾体激素是脂溶性较大的配基一类疏水性的甾体激素是脂溶性较大的配基, ,可可通过细胞膜与胞质中的受体结合成复合物通过细胞膜与胞质中的受体结合成复合物, ,跨过跨过核膜与染色体结合核膜与染色体结合, ,从而启动或抑制从而启动或抑制DNADNA转录翻转录翻译过程译过程, ,诱导或抑制新的蛋白生成诱导或抑制新的蛋白生成, ,产生各种生产生各种生理生化反应理生化反应. . 1), 1),类固醇受体家族类固醇受体家族: : 定位于胞浆定位于胞浆, ,与与HSPHSP解离解离暴露暴露DNADNA结合区并二聚体化入核结合区并二聚体化入核, ,结合与结合与HREHRE( (Hormone Response Element,HREHormone Response Element,HRE) )或其他转录因或其他转录因子以调节基因转录子以调节基因转录; ; 2), 2),甲状腺受体家族甲状腺受体家族( (包括包括维甲酸维甲酸):):位于核内位于核内. .以以同源或异源二聚体的形式与同源或异源二聚体的形式与DNADNA或其他蛋白结合或其他蛋白结合. .细胞信号转导障碍与疾病5, 5, 受体受体/ /非受体丝非受体丝/ /苏氨酸激酶信号苏氨酸激酶信号目前对丝目前对丝/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶Receptor/non-receptor Receptor/non-receptor serine/threonine protein kinaseserine/threonine protein kinase (PSK/SPKPSK/SPK)的的信号转导途径即调控机制的认识远少与信号转导途径即调控机制的认识远少与G G蛋白或蛋白或PTKPTK途径。途径。细胞信号转导障碍与疾病6, 6, 其他信号转导途径：其他信号转导途径：主要有新近发现与肿瘤发生密切相关的信号转导主要有新近发现与肿瘤发生密切相关的信号转导机制：机制：Wnt/winglesspathway,Hedgehog/patchedPathway,Notchpathway,Cadherins/cateninsPathway.等。等。细胞信号转导障碍与疾病The Wnt pathway (named as a hybrid of Wingless and Int ) regulates cell fate decisions during development of a vide variety of animal species. Secreted Wnt glycoproteins bind to the Frizzled receptor, a family of serpentine receptors, to activate Dishevelled, a PDZ domain protein. Dishevelled acts to inhibit a cytoplasmic complex involving GSK-3, axin and APC that acts to degrade beta- catenin. GSK-3 phosphorylates beta-catenin leading to ubiquitination and degradation by the proteosome. Activation of the Wnt pathway inhibits degradation of beta-catenin allowing its nuclear transport and gene induction via binding to TCF. During the elaboration of cell types and tissues, the Wnt pathway often interacts with the FGF and TGF-beta pathways.Wnt signalingPathway细胞信号转导障碍与疾病也有以胞内信使分类的也有以胞内信使分类的如腺苷酸环化酶（如腺苷酸环化酶（AC）或鸟苷酸环化酶（）或鸟苷酸环化酶（GC） Ach Ach Ach-R CaAch-R Ca2+2+ NO NO合成酶合成酶 血红素加氧酶血红素加氧酶 Arg Arg NO CO NO CO Heme Heme ANP/BNP CNP STA/Guanylin ANP/BNP CNP STA/Guanylin ？ GC-A GC-B GC-C RET-C GC-A GC-B GC-C RET-CsGC sGC 膜结合型膜结合型GCGC GTP GTP cGMPcGMP调节离子通道调节离子通道（视、嗅觉及肾脏）（视、嗅觉及肾脏）调节调节PDFsPDFs活性活性cAMPcAMP、cGMPcGMP水平改变水平改变PKGPKG交叉激活交叉激活APKAPKEffectEffect细胞信号转导障碍与疾病细胞内信号的传递放大或级细胞内信号的传递放大或级联反应及调控联反应及调控细胞内信号的传递本质上主要依赖细胞内信号的传递本质上主要依赖:1,蛋白的可逆磷酸化蛋白的可逆磷酸化(phosphorylationphosphorylation);2, 2, 蛋白质的乙酰化蛋白质的乙酰化(Protein Acetylation);(Protein Acetylation);3,3,蛋白水解等过程。蛋白质水解主要发现在细胞蛋白水解等过程。蛋白质水解主要发现在细胞凋亡蛋白酶（凋亡蛋白酶（CaspasesCaspases）的激活过程。）的激活过程。 信号放大依赖信号放大依赖“接头蛋白接头蛋白(AdaptorProtein)”、细胞内第二信使、其他效应蛋白等，他们的本、细胞内第二信使、其他效应蛋白等，他们的本质是蛋白激酶和磷酸酶。在信号转导过程中形成质是蛋白激酶和磷酸酶。在信号转导过程中形成瀑布可逆磷酸化反应，将信号由胞浆传导至核内。瀑布可逆磷酸化反应，将信号由胞浆传导至核内。细胞信号转导障碍与疾病细胞信号传入核内至少有三种传递方式：细胞信号传入核内至少有三种传递方式：1，胞质中活化的信号转导激酶直接进入核内，胞质中活化的信号转导激酶直接进入核内，与相应的转录因子作用，激活转录因子。如与相应的转录因子作用，激活转录因子。如MAPK途径；途径；2，胞质中活化的激酶使转录因子磷酸化，后者胞质中活化的激酶使转录因子磷酸化，后者进入核内激活相应的基因表达。如进入核内激活相应的基因表达。如STAT91；3，胞质中活化的激酶使转录因子磷酸化，磷酸，胞质中活化的激酶使转录因子磷酸化，磷酸化的转录因子从胞质中的锚蛋白或抑制蛋白中化的转录因子从胞质中的锚蛋白或抑制蛋白中释放并入核结合至相应的靶基因上，促使基因释放并入核结合至相应的靶基因上，促使基因表达增加，如表达增加，如NF-B。细胞信号转导障碍与疾病蛋白质的磷酸化主要有酪氨酸磷酸化，丝蛋白质的磷酸化主要有酪氨酸磷酸化，丝/苏氨酸磷酸化，分别由蛋白酪氨酸激酶苏氨酸磷酸化，分别由蛋白酪氨酸激酶（PTK）、蛋白丝）、蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶(PSK)高度专一高度专一性完成。目前仅发现一种性完成。目前仅发现一种Weel激酶有双向激酶激酶有双向激酶的活性的活性(其他如其他如Clk、Erk1/2均无直接证据）。均无直接证据）。从结构上看，所有蛋白激酶均有一非常保守从结构上看，所有蛋白激酶均有一非常保守的催化区域，其他结构与酶活性调节及亚细胞的催化区域，其他结构与酶活性调节及亚细胞定位有关。其自身调控机制为：定位有关。其自身调控机制为：1）自身磷酸化）自身磷酸化调节；调节；2）通过假底物自身抑制结构域（假底物）通过假底物自身抑制结构域（假底物结构）调节。结构）调节。细胞信号转导障碍与疾病蛋白质的去磷酸化有蛋白酪氨酸、丝蛋白质的去磷酸化有蛋白酪氨酸、丝/苏氨酸苏氨酸磷酸酶完成。磷酸酶完成。1）酪氨酸蛋白磷酸酶（）酪氨酸蛋白磷酸酶（PTPase）：能使磷酸）：能使磷酸酪氨酸脱磷酸。自酪氨酸脱磷酸。自1988年年Tonks等分离第一株等分离第一株PTPase以来以来,已发现超过已发现超过40种种,有受体或非受体有受体或非受体.2)丝丝/苏氨酸磷酸酶苏氨酸磷酸酶(Ps/Ptasa):能使丝能使丝/苏氨酸磷苏氨酸磷酸化酸化,目前仅发现几种目前仅发现几种,特异性也不强。特异性也不强。3）双向磷酸酶：）双向磷酸酶：PTEN,位于人第十染色体，位于人第十染色体，抑癌基因。抑癌基因。细胞信号转导障碍与疾病ReturntoPathwayDiagramsListProtein acetylation细胞信号转导障碍与疾病信号调节与终止及细胞效应信号调节与终止及细胞效应信号的转导受各种方式调节：信号的转导受各种方式调节：1,配基即信号的水解或吸收配基即信号的水解或吸收;2,GTP的水解调节的水解调节G蛋白的活性蛋白的活性;3,蛋白质可逆磷酸化是信号转导的重要调节方蛋白质可逆磷酸化是信号转导的重要调节方式式;（酶、转录因子、其他基因表达调节物）（酶、转录因子、其他基因表达调节物）4,不同信号转导通路的协同或拮抗作用。不同信号转导通路的协同或拮抗作用。细胞效应千变万化，大致包括特定基因表达细胞效应千变万化，大致包括特定基因表达的变化；细胞增殖；细胞分化；其他生物学行为的变化；细胞增殖；细胞分化；其他生物学行为的改变等。的改变等。细胞信号转导障碍与疾病信号转导障碍与疾病的关系及应用信号转导障碍与疾病的关系及应用疾病时细胞信号转导异常可涉及细胞信号、受疾病时细胞信号转导异常可涉及细胞信号、受体、胞内信号转导分子、转录因子等多个环节，细体、胞内信号转导分子、转录因子等多个环节，细胞信号转导系统中单个或多个环节的原发障碍可以胞信号转导系统中单个或多个环节的原发障碍可以引起某些疾病的发生，且某些疾病亦可导致细胞信引起某些疾病的发生，且某些疾病亦可导致细胞信号转导的改变而促进了疾病的进一步进展。号转导的改变而促进了疾病的进一步进展。其大致的环节为：其大致的环节为：1，细胞信号异常；，细胞信号异常；2，细胞受体异常；，细胞受体异常；3，胞内信号转导分子如，胞内信号转导分子如G蛋白等异常；蛋白等异常；4，转录因子异常；，转录因子异常；5，多环节信号转导异常。，多环节信号转导异常。细胞信号转导障碍与疾病细胞信号异常细胞信号异常细胞信号过强、过弱甚至缺乏会导致疾病。细胞信号过强、过弱甚至缺乏会导致疾病。1,细胞信号过强细胞信号过强:信号或类信号分子的过表达信号或类信号分子的过表达;摄入过多摄入过多;医源性因素。医源性因素。2，信号过弱或缺乏：如胰岛素缺乏、心肌不典，信号过弱或缺乏：如胰岛素缺乏、心肌不典型增生导致的肾上腺素相对不足等。维生素型增生导致的肾上腺素相对不足等。维生素D的缺乏。的缺乏。细胞信号转导障碍与疾病细胞受体异常细胞受体异常因受体的数量、结构或调节功能变化，因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病或受体异常症。引起的疾病称为受体病或受体异常症。常有常有downregulation（数目减少）（数目减少）/desenditigation（反应性减弱或消失）（反应性减弱或消失）；upregulation（数目增多）（数目增多）/hypersensitivity（反应性增强）。（反应性增强）。细胞信号转导障碍与疾病一、遗传性受体病：一、遗传性受体病：由编码受体的基因突变由编码受体的基因突变(mutation)使受体缺使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病。失、减少或结构异常而引起的疾病。1)家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(FH,Familialhyperchelesterolemia)肝肝及及肝肝外外组组织织中中富富含含LDL受受体体，能能与与血血液液中中富富含含胆胆固固醇醇的的LDL结结合合，并并介介导导LDL颗颗粒粒内内吞吞入入细细胞胞，LDL受受体体与与含含胆胆固固醇醇的的LDL解解离离，LDL受受体体回回细细胞胞膜膜。LDL在在溶溶酶酶体体酶酶作作用用下下降降解解释释放放胆胆固固醇醇供供细细胞胞需需要要并并降降低低血血胆胆固固醇。醇。编编码码LDL受受体体基基因因突突变变时时LDL受受体体缺缺陷陷(常常染染色色体体显显性性遗遗传传)，会会出出现现受受体体合合成成障障碍碍；受受体体运运转转障障碍碍：内内质质网网高高尔尔基基体体运运转转障障碍碍；受受体体活活性性中中心心受受损损（结结合位点变异）；合位点变异）；内吞缺陷（编码胞浆区内吞缺陷（编码胞浆区domain异常）。异常）。纯合子纯合子LDL受体基因常致患者死亡受体基因常致患者死亡细胞信号转导障碍与疾病2)家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症肾肾小小管管对对ADH反反应应性性降降低低引引起起的的尿尿崩崩症症为为肾肾性性尿尿崩崩症症。发发病病环环节节有有ADH受受体体基基因因突突变变（X染染色色体体）；受受体体后后信信息息传传递递异异常常（常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传，水水通通道道蛋蛋白缺陷引起）；白缺陷引起）；肾小管病变引起。肾小管病变引起。3）甲状腺素抵抗综合症）甲状腺素抵抗综合症因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化为激素抵抗综合症。甲状腺素受体有：病理变化为激素抵抗综合症。甲状腺素受体有：-甲状甲状腺素受体和腺素受体和-甲状腺素受体，通常为编码甲状腺素受体，通常为编码-甲状腺素受甲状腺素受体的基因突变而导致甲状腺素抵抗。体的基因突变而导致甲状腺素抵抗。细胞信号转导障碍与疾病二、自身免疫性受体病二、自身免疫性受体病体体内内产产生生抗抗受受体体的的自自身身抗抗体体。分分阻阻断断性性抗抗体体；导导致致decreasedresponse。刺刺激激性性抗抗体体。导导致致improvedresponse。1)重症肌无力重症肌无力主主要要是是骨骨骼骼肌肌的的运运动动终终板板膜膜表表面面的的烟烟碱碱型型胆胆碱碱（n-Ach）受受体体被被以以胸胸腺腺上上皮皮细细胞胞和和胸胸腺腺产产生生的的抗抗n-Ach受受体体Ab封闭或加速受体内吞与破坏引起的肌张力下降。封闭或加速受体内吞与破坏引起的肌张力下降。2）自身免疫性甲状腺病）自身免疫性甲状腺病腺腺垂垂体体分分泌泌的的TSH与与甲甲状状腺腺细细胞胞膜膜上上TSH受受体体结结合合经经G-Protein途途经经导导致致甲甲状状腺腺细细胞胞生生长长、甲甲状状腺腺分分泌泌。人人体体出现出现TSH受体的受体的Ab时时(刺激性刺激性弥漫性甲状腺肿；弥漫性甲状腺肿；细胞信号转导障碍与疾病阻断性阻断性桥本氏甲状腺炎和特发性粘液水肿桥本氏甲状腺炎和特发性粘液水肿)发病。发病。3）继发性受体异常）继发性受体异常心衰时心衰时1受体降低、受体降低、GI/GS比例增高可导致心功比例增高可导致心功能障碍能障碍。细胞信号转导障碍与疾病G蛋白的异常与疾病蛋白的异常与疾病1,霍乱霍乱主主要要是是霍霍乱乱毒毒素素干干扰扰细细胞胞内内信信号号转转导导。霍霍乱乱毒毒素素选选择择性性催催化化Gsa亚亚基基中中Arg201核核糖糖化化，此此时时Gsa仍仍可可与与GTP结结合合，但但GTPase活活性性丧丧失失，不不能能将将GTP水水解解GDP使使Gsa处处于于不不可可逆逆激激活活状状态态，ACcAMP升升高高（100倍倍,小小肠肠上上皮细胞膜蛋白构型改变，皮细胞膜蛋白构型改变，Cl-,H2O持续运转至肠腔持续运转至肠腔腹泻腹泻2，假甲状旁腺功能减退症（假甲状旁腺功能减退症（PHP）靶靶器器官官对对PTH反反应应性性降降低低而而引引起起的的遗遗传传性性疾疾病病。PHP1A型型：Gsa等等位位基基因因的的单单个个基基因因突突变变PTH受受体体+GSACcAMP降降低低（50%）导导致致TSH、LH、FSH抵抵抗。抗。PHP1B型型：仅对仅对PTH抵抗抵抗3，肢端肥大症，肢端肥大症(acromegaly)和巨人症和巨人症(gigantism)Gsa的的基基因因点点突突变变（Arg201为为半半脱脱氨氨酸酸或或组组氨氨酸酸取取代代，Glu227为为Arg或或亮亮氨氨酸酸取取代代）而而抑抑制制GTPase活活性性使使Gsa持持续激活续激活cAMP含量升高含量升高垂体细胞生长和分泌功能活跃垂体细胞生长和分泌功能活跃细胞信号转导障碍与疾病细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病1.NO与缺血、再灌注损伤与缺血、再灌注损伤NO可可调调节节血血压压和和血血管管张张力力;缺缺氧氧和和酸酸中中毒毒均均可可诱诱导导NOS活活性性增增加加NOcGMPPKG活活性增加性增加,可使血管扩张及可使血管扩张及VEGF增加。增加。2.NF-KB与炎症与炎症TNF、IL-1、病毒（、病毒（Virus）、氧化剂、佛波酯）、氧化剂、佛波酯（PRC1激活剂）、激活剂）、ToxinproteinKinaseIKB磷酸化磷酸化并与并与NF-KB解离解离NF-KB入核与入核与DNA特定的特定的KB序列结合序列结合编码炎症介质和细胞因子的基因转录增加，产生炎症编码炎症介质和细胞因子的基因转录增加，产生炎症放大。放大。细胞信号转导障碍与疾病细胞多环节信号转导异常与疾病细胞多环节信号转导异常与疾病1.非胰岛素依赖性糖尿病非胰岛素依赖性糖尿病胰胰岛岛素素异异常常：胰胰岛岛细细胞胞破破坏坏，胰胰岛岛素素分分泌泌减减少少使使信信号减少或缺乏；号减少或缺乏；胰胰岛岛素素受受体体异异常常：胰胰岛岛素素受受体体属属PTK家家族族，有有、亚亚基基组组成成，正正常常以以二二聚聚体体形形式式存存在在于于细细胞胞膜膜上上，有有胰胰岛岛素素结结合合于于亚亚基基时时，引引起起亚亚基基磷磷酸酸化化，在在IRS1/2参参与下激活含与下激活含SH2的的Grb2及及PI3K，启动下游信号传导。，启动下游信号传导。受体后信号异常受体后信号异常:A.遗遗传传性性胰胰岛岛素素受受体体异异常常,其其受受体体基基因因突突变变引引起起,主主要要有有:受受体体合合成成减减少少或或破破坏坏增增加加;受受体体变变异异引引起起亲亲和和力下降力下降(Arg735Ser);受体受体PTK活性降低。活性降低。B.自身免疫性受体异常自身免疫性受体异常,体内有抗受体抗体存在。体内有抗受体抗体存在。C.继发性病变。继发性病变。受体后的信号异常受体后的信号异常：PI3K/IRS细胞信号转导障碍与疾病2.高血压病高血压病血压的调节主要依赖血管平滑肌细胞（血压的调节主要依赖血管平滑肌细胞（Vascularsmoothmusclecell,VSMC)。正常情况下在神经及体。正常情况下在神经及体液调节下，液调节下，VSMC呈非增殖性收缩表型调节血管张力。呈非增殖性收缩表型调节血管张力。但病理状态下，但病理状态下，VSMC转化为合成表型，一方面分泌转化为合成表型，一方面分泌多种血管活性物质、生长因子、细胞外基质；另一方多种血管活性物质、生长因子、细胞外基质；另一方面自身发生迁移（面自身发生迁移（Migration）、肥大）、肥大（Hypertrophy）及增殖（）及增殖（Hyperplasia）。由其可引）。由其可引起管壁增后、管腔狭窄、血管顺应性降低和重构，参起管壁增后、管腔狭窄、血管顺应性降低和重构，参与高血压发病。与高血压发病。引起引起VSMC向合成表型变化的信号有：向合成表型变化的信号有：A.生物化学性因素的刺激：激活生物化学性因素的刺激：激活G蛋白、蛋白、PLC、PTK等；等；B.物理机械性因素的影响物理机械性因素的影响:Ras含量升高，含量升高，MAPK途径激活。途径激活。细胞信号转导障碍与疾病3细胞信号转导障碍与肿瘤细胞信号转导障碍与肿瘤绝绝大大多多数数的的癌癌基基因因表表达达产产物物都都是是细细胞胞信信号号转转导导系系统统的的组组成成部部分分，可可从从多多个个环环节节干干扰扰细细胞胞信信号号转转导导过过程，导致肿瘤细胞增殖和分化异常：程，导致肿瘤细胞增殖和分化异常：原原癌癌基基因因表表达达生生长长因因子子样样物物质质使使信信号号增增强强：某某些些癌癌基基因因可可以以编编码码生生长长因因子子样样的的活活性性物物质质，如如sisPDGF链同源物链同源物intAFGF类似物；类似物；受受体体过过表表达达或或原原癌癌基基因因表表达达GF受受体体类类蛋蛋白白质质如如erb-B编码变异型编码变异型EGF受体；受体；表表达达蛋蛋白白激激酶酶类类：通通过过编编码码非非受受体体TPK或或丝丝/苏苏氨氨酸酸酶酶影影响响信信号号转转导导，如如SrcTPK、mos、raf编码编码Ser/ThrKinase；细胞信号转导障碍与疾病表达信号转导分子类：表达信号转导分子类：ras编码小分子编码小分子G蛋白，蛋白，在肿瘤组织中在肿瘤组织中ras突变突变甘氨酸甘氨酸12、甘氨酸、甘氨酸13、谷、谷氨酸氨酸61为其他氨基酸取代，变异的为其他氨基酸取代，变异的ras与与GDP解解离升高，离升高，GTP酶活性降低，可使酶活性降低，可使ras持续活化持续活化,cAMP升高升高细胞增殖；细胞增殖；表达核内蛋白类：表达核内蛋白类：c-myc、c-fos、c-jun、Ets表达产物位于核内，能与表达产物位于核内，能与DNA结合结合(Ap-1结合结合)调节转导活性调节转导活性癌基因超表达（癌基因超表达（OncogeneOverexpression）；）；抑癌基因的突变：如抑癌基因的突变：如nm23、P53，PTEN突变突变等。等。细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导的应用细胞信号转导的应用寻找合适的信号转导靶点，治疗疾病尤其寻找合适的信号转导靶点，治疗疾病尤其是肿瘤是肿瘤1，改变信号强度；，改变信号强度；2，调节受体活性；，调节受体活性；3，调节，调节G蛋白等效应蛋白的活性蛋白等效应蛋白的活性。细胞信号转导障碍与疾病重点掌握内容及思考题重点掌握内容及思考题1,细胞信号转导等概念细胞信号转导等概念;2,细胞信号转导的主要途径及调控细胞信号转导的主要途径及调控;3,信号转导障碍与疾病。信号转导障碍与疾病。思考题思考题如何利用信号转导分子作为合适的靶点来如何利用信号转导分子作为合适的靶点来治疗肿瘤等疾病？治疗肿瘤等疾病？细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病 大学课件出品 版权归原作者所有 联系QQ ：910670854 如侵权，请告知，吾即删 更多精品文档请访问我的个人主页 细胞信号转导障碍与疾病 附赠人生心语附赠人生心语细胞信号转导障碍与疾病人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚细胞信号转导障碍与疾病人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚(1)v我们都老得太快却聪明得太迟v把钱省下来，等待退休后再去享受v结果退休后，因为年纪大，身体差，行动不方便，哪里也去不成。钱存下来等养老，结果孩子长大了，要出国留学，要创业做生意，要花钱娶老婆，自己的退休金都被拗走了。细胞信号转导障碍与疾病人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚(2)v当自己有足够的能力善待自己时，就立刻去做，老年人有时候是无法做中年人或是青少年人可以做的事，年纪和健康就是一大因素。小孩子从小就告诉他，养你到高中，大学以后就要自立更生，要留学，创业，娶老婆，自己想办法，自己要留多一点钱，不要为了小孩子而活我们都老得太快却聪明得太迟，我的学长去年丧妻。这突如其来的事故，实在叫人难以接受，但是死亡的到来不总是如此。学长说他太太最希望他能送鲜花给他，但是他觉得太浪费，总推说等到下次再买，结果却是在她死后，用鲜花布置她的灵堂。这不是太蠢愚了吗？！v等到.、等到.，似乎我们所有的生命，都用在等待。细胞信号转导障碍与疾病人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚(3)v等到我大学毕业以后，我就会如何如何我们对自己说v等到我买房子以后！v等我最小的孩子结婚之后！v等我把这笔生意谈成之后！v等到我死了以后v人人都很愿意牺牲当下，去换取未知的等待；牺牲今生今世的辛苦钱，去购买后世的安逸v在台湾只要往有山的道路上走一走，就随处都可看到农舍变精舍，山坡地变灵塔，无非也是为了等到死后，能图个保障，不必再受苦。许多人认为必须等到某时或某事完成之后再采取行动。明天我就开始运动，明天我就会对他好一点，下星期我们就找时间出去走走；退休后，我们就要好好享受一下。细胞信号转导障碍与疾病人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚(4)v然而，生活总是一直变动，环境总是不可预知，现实生活中，各种突发状况总是层出不穷。身为一个医生，我所见过的死人，比一般人要来得多。这些人早上醒来时，原本预期过的是另一个平凡无奇的日子，没想到一个意料之外的事；交通意外、脑溢血、心脏病发作等等。剎那间生命的巨轮倾覆离轨，突然闯进一片黑暗之中。那么我们要如何面对生命呢？我们毋需等到生活完美无瑕，也毋需等到一切都平稳，想做什么，现在就可以开始做起。v一个人永远也无法预料未来，所以不要延缓想过的生活，不要吝于表达心中的话，因为生命只在一瞬间。细胞信号转导障碍与疾病人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚(5)v记住！v给活人送一朵鲜花，强过给死人送贵重的花圈，每个人的生命都有尽头，许多人经常在生命即将结束时，才发现自己还有很多事没有做，有许多话来不及说，这实在是人生最大的遗憾。v别让自己徒留为时已晚的空余恨。逝者不可追，来者犹未卜，最珍贵、最需要实时掌握的当下，往往在这两者蹉跎间，转眼错失。细胞信号转导障碍与疾病人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚(6)v人生短暂飘忽，包得有一首小诗这样写：v高天与原地，悠悠人生路；v行行向何方，转眼即长暮。v正是道尽了人生如寄，转眼即逝的惶恐。v有许多事，在你还不懂得珍惜之前已成旧事；有许多人，在你还来不及用心之前已成旧人。v遗憾的事一再发生，但过后再追悔早知道如何如何是没有用的，那时候已经过去，你追念的人也已走过了你。细胞信号转导障碍与疾病人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚(7)v一句瑞典格言说：我们老得太快，却聪明得太迟。不管你是否察觉，生命都一直在前进。v人生并未售来回票，失去的便永远不再得到。v将希望寄予等到方便的时间才享受细胞信号转导障碍与疾病人生太短，聪明太晚人生太短，聪明太晚(8)v我们不知失去了多少可能的幸福v不要再等待有一天你可以松口气，或是麻烦都过去了。v生命中大部分的美好事物都是短暂易逝的，v享受它们、品尝它们，v善待你周围的每一个人，v别把时间浪费在等待所有难题的完满结局上。v找回迷失的生命v死亡也许是免费的但是，却要付出生命的代价。v劝大家一句话：把握当下，莫等待。细胞信号转导障碍与疾病成功人生的十堂课成功人生的十堂课细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第1课课v做一个终生学习的人，离开学校并不意味着学习就结束了。学习可以成为一种生活方式，帮助你发挥最大的潜能。我们从未停止学习，总会有新的，有趣的东西等待我们去发现。学习新的技能可能让人感到有一点恐惧，但每当我们在个人学习上停滞不前时，我们都需要去学习新的东西。积极地寻求支援和建议，突破停滞期。参加一些培训，进修，夜校任何新的兴趣都将会有助于发展你的优势。多看，多听，让你的头脑保持活跃。活到老，学到老。细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第2课课v令自己感到沮丧的秘诀就是用空闲时间去烦恼自己是否快乐。所以不要费事去想它！摩拳擦掌干起来吧。你将热血沸腾，你会头脑清醒。很快，在你身体中的这种高涨的积极人生观将把烦恼从你的头脑中赶出去。行动起来，忙碌起来。这是世界上最便宜的一种药，也是最好的一种。细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第3课课v在困境中寻找成功的希望逆境是一所最好的学校。每一次失败，每一次打击，每一次损失，都蕴育着成功的萌芽，都教会我在下一次有更出色的表现。我再也不会逃避现实，也不会拒绝从以往的错误中获取经验，我不再因此而促成自己的失败。因为我知道，宝玉不经磨砺就不能发光，没有，我也不能完善自我。现在我知道，灵魂倍受煎熬的时刻，也正是生命中最多选择与机会的时刻。任何事情的成败取决于我在寻求帮助时是抬起头还是低下头。无论何时，当我被可怕的失败击倒，在最初的阵痛过去之后，我都要想方设法将苦难变成好事。伟大的机遇就在这一刻闪现这苦涩的根必将迎来满园芬芳！v我将一直在困境中寻找成功的希望。细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第4课课v没有人可以使你感到自卑我选择自我感觉良好，这样我能更加开放地学习。如果人们给我负面的回应或是批评我做的事情，我不会认为他们所说的就表明我是一个“差劲的”人。我坚信自尊由我掌控，这让我毫无戒心地去听取别人的反馈，想看看是否有我可以学习的东西。我们每天都有两种选择。我们可以感到自己很棒，也可以感到自己很差劲。难道有人会选择后者吗？细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第5课课v紧紧抓住梦想我们每个人都有梦想。我们每个人都希望能发自内心地相信自已有一种特殊的天赋，相信自己能发挥重要的作用，相信自己能以一种特殊的方式感动他人，相信自己能够把世界变得更加美好。在一生中，我们都曾经对自己渴望并追求的生活品质抱有憧憬。然而，对我们大多数人来说，这些憧憬在日常生活的成规和挫败中已经变得如此渺茫，以到于我们甚至不再努力去实现它们。对太多人来说，梦想已经远离，随之远离的还有塑造我们命运的意愿。很多人已经推动了坚定的信念，而正是坚定的信念为胜利者创造了优势。我们所要做的就是重拴梦想，并实现梦想，让我们每个人都记住，并去运用深藏在自己身上的无限潜能。细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第6课课v毅力无法替代世界上没有任何东西可以替代毅力。才干不可以，无所作为的能人十分普遍；天分不可以，碌碌无为的天才尽人皆知;教育不可以，受过良好教育的没落者更是随处可见。只要有毅力和决心，就是无所不能的。毅力并不总是意味着永远坚持做同一件事。它意味着无论你做任何事情，你都要立刻全心投入，竭尽全力；它意味着先做艰苦的工作，再去期待随之而来的满足和回报。它意味着开心地工作，渴望更多的知识和进步。它意味着多打几个电话，多夏装几里路，多除草，早起床，意味着总是寻求更好的方式去做你在做的事情。毅力就是经历考验和过失的成功。细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第7课课v驻足片刻闻花香在现代生活的忙忙碌碌中，人们很少会停下来欣赏自然的美。问问自己，你有多少次倾听过鸟儿的歌唱。你最近一次抬头仰望闪耀的星空又是在什么时候？时光飞逝，人生苦短。不要忘记驻足闻闻花香。我们在急于谋生的过程中，往往忽视了我们生活的品质。多少次，你听见人们为这为那说“我忙死了。”多可惜啊！有一天，当他们真的找到时间能够驻足片刻闻花香时，可能已经太迟了。细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第8课课v加入到微笑者和赞美者的行列来当你对别人，别人也会对你报以，你自然会感觉很棒。即使他有对你报以，你也会感觉很棒，因为你认识到世界上最贫穷的人就是从不微笑的人，当你对那个人微笑，你立刻变得更加富有。赞美也是这个道理。当你真诚地毛病抑或恭维一个人时，他将立刻受益，更喜欢自己。当你让别人感觉更好时，你自己也会感觉更好。细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第9课课v让自己快乐。调查表明，我们当中70%的人在生活中时间有临床性的抑郁现象。如今我们有这么多的机遇，为什么我们还这么不快乐呢？人们尝试各种东西：金钱，权利，事业，婚姻，离婚，酒精，摇滚甚至毒品，但我们大多数人只是想要得到一样东西快乐。快乐是人的一种自然的身心状态；我们只要去相信快乐，让自己感受快乐。要宣称：我应当得到快乐。v说出来，唱出来，喊出来。优先考虑快乐，让快乐成为你最重要的事情。对你所拥有的一切抱以感激之情吧。细胞信号转导障碍与疾病人生成功第人生成功第10课课v我拥有无与伦比的想象力现在我将通过这种神奇的力量得到我想要的。v如果我害怕发表演讲，我就想象自己在公众场合无所畏惧，充满信心；v如果我在病魔的煎熬，我就想象我以前健康的样子；v如果我感到贫穷，我就想象我将要富有。v现在我明白了：v人类惟一的限制就是想象力。我之所以没有成功，原因就在于我不知道如何使用我的想象力。现在，我精通这个技巧，我将从中受益。最大的回报将是成功和愈加快乐。细胞信号转导障碍与疾病你会管理时间吗你会管理时间吗?如何让自己一天的时间不止24小时呢?这里有一些总结:细胞信号转导障碍与疾病你会管理时间吗你会管理时间吗?（1）v1.对目标、任务、会议等事件分别按优先级进行排序；v2.从优先级最高的事物着手；v3.和拖延做斗争，如果事情重要，从现在开始做；v4.把大的、艰难的任务细分为小的、容易的部分；v5.为自己创造一小时的宁静，哪怕这需要很强的意志力，或者有时不起作用；细胞信号转导障碍与疾病你会管理时间吗你会管理时间吗?（2）v6.找到一个隐蔽的地方，如图书馆或空闲的办公室；v7.当你有重要的事情要处理时，学会对别人说“不”；v8.学会委派别人做事；v9.归纳相似的事情，把它们放在一起处理；v10.减少例行事务：它们不值得花费过多时间。缩短低价值的事件。抛开没有价值的信件和文书工作。委派别人完成、减少或推迟优先级很低的任务；细胞信号转导障碍与疾病你会管理时间吗你会管理时间吗?（3）v11.避免完美主义。记住80/20定律；v12.避免做出过多许诺。对你在有限时间内能完成的工作持现实态度；v13.不要把时间表排得满满的，为自己留下一定机动时间应付突发事件；v14.设置时间限制。例如，做某些决定时，不应超过3分钟；v15.聚精会神地做手头的事情；细胞信号转导障碍与疾病你会管理时间吗你会管理时间吗?（4）v16.处理重要事情时，使用大块的时间；v17.迅速处理困难的事情，等待和拖延不会使它们变容易；v18.文书工作争取只处理一次；v19.在行动以前，彻底地思索整件工作；v20.第一次就做好。细胞信号转导障碍与疾病成功是一种习惯，习惯是需要培成功是一种习惯，习惯是需要培养的养的细胞信号转导障碍与疾病成功是一种习惯，习惯是需要培养的成功是一种习惯，习惯是需要培养的（1）v1：找方法，不找借口。v2：遇到挫折时，对自己说“太棒了”。v3：不说消极的话，不落入消极的情绪，一旦出现立即正面处理。v4：随时用零碎时间做零碎的事。v5：写下来，不要太依靠脑袋记忆。v6：随时记录灵感。v7：守时v8：把重要的观念方法写下来，并随时提醒自己。v9：走路时，比平时快30%，肢体语言要健康，有力，不懒惰，不萎靡。v10：每天自我反省一次。v11：每天坚持一次运动。v12：开会坐在前排。v13：微笑。v14：说话时，声音有力。v15：说话之前，先考虑对方的感受v16：每天有意识或真诚地赞美别人3次v17:不要用训斥指责的口吻跟别人说话.v18:每天做一件分外事.v19:节俭.v20:恪守诚信,说到做到.细胞信号转导障碍与疾病成功是一种习惯，习惯是需要培养的成功是一种习惯，习惯是需要培养的（2）v“好的习惯让人立于不败之地，坏的习惯则让人从成功的宝座上跌下来”。拿破仑希尔认为，保罗盖蒂的这句话很有道理。v有一段时期，盖蒂抽烟抽得很凶。一天，他去法国度假的途中，在一个小旅馆投宿。晚上下起了大雨，地面特别泥泞，开了好几个钟头的车之后，盖蒂实在是累极了。吃过晚饭，他就回到自己的房间里，睡着了。但是清晨时分盖蒂突然醒了过来，他很想抽支烟，于是他就打开了灯，很自然的伸手去摸他一般都会放在床头的烟，但是没有。他下了床，到衣服的口袋里去找，也没有。于是他又在行李袋里找，结果他又一次失望了。他知道这个时候旅馆的酒吧和餐厅早就关门了。他想，这个时候把不耐烦的门房叫过来，实在是不可能。现在他唯一能得到香烟的方法就是穿好衣服，到火车站去，但是那还在6条街之外呢。细胞信号转导障碍与疾病成功是一种习惯，习惯是需要培养的成功是一种习惯，习惯是需要培养的（3）v看来情形并不乐观，外面还下着雨。他的汽车也停在离旅馆还有一段距离的车房里。而且，在他住店的时候，别人也提醒过他了。车房的门是午夜关，第二天早上6点才开门，现在能叫到出租车的机率也相当于零。v显然，要是他真的迫切地需要一支烟，那么他只能在雨里走到黑暗中。抽烟的欲望不断地折磨着他。于是，他下了床，脱下睡衣，穿好衣服，准备出去。正在他伸手拿雨衣的时候，他突然笑了起来，笑自己傻。他突然觉得，自己的行为多荒唐可笑。v盖蒂站在那里，心里不停地想着，一个所谓的知识分子，一个商人，一个认为自己有足够的智慧可以对别人下命令的人，居然在三更半夜要离开舒适的旅馆，冒着大雨走上好几条街去买香烟。v盖蒂也是生平第一次注意到，他现在早就养成了一个坏习惯，那就是为了一个不好的习惯，他可以放弃极大的舒适。看来，这个习惯对他并没有什么好处，于是，他的头脑立刻就清醒了过来，很快他就做出了决定。细胞信号转导障碍与疾病成功是一种习惯，习惯是需要培养的成功是一种习惯，习惯是需要培养的（4）v他已经决定好了，就走到桌子旁边把那个烟盒团起来扔出去，然后重新换上睡衣，回到舒服的床上。心里怀着一种解脱，甚至是一种胜利的感觉，很满足地关上灯，合上了眼睛。在窗外的雨声里，他进入了一个从来没有过的深沉的睡眠。自从那个晚上之后，他再也没抽过一根烟，也再没有想过要抽烟。v盖蒂说，他并不是想用这件事来指责那些有抽烟习惯的人。但是他经常回忆那天晚上的情形，他只是为了表示，按照他当时的情况，他差点被一种恶习俘虏。v经常做一件事就会形成习惯，而习惯的力量是难以抗拒的。但是人类还有一种潜藏的缓冲能力，也不容小觑。既然人有可能养成一种习惯，那肯定他也有能力改掉这种习惯。v还有些人说，奇怪的是，养成好习惯很难，但是一个坏习惯却在不知不觉中就已经形成了。但是，事实并非如此，这还要看一个人的毅力。不管怎么说，习惯终归是习惯，并没有合理的理论说坏习惯要比好习惯更容易养成。细胞信号转导障碍与疾病成功是一种习惯，习惯是需要培养的成功是一种习惯，习惯是需要培养的（5）v动作敏捷或迟缓只是个时间的问题，一个人要么习惯了准时，要么他就会习惯迟到。v一个准时的人，总会体会到这种习惯给他带来的好处，无论是约会，会议，还是什么别的方面的承诺。如果别人请你吃饭，你迟到了，那就会给主人和其他的客人造成不便。你可能会因此而变得很不受欢迎，以后人家都不会再请你吃饭了。v拿破仑希尔认为，对商人来说，准时是一项特别宝贵的资产。俗话说得好，“时间就是金钱”，这句话永远是正确的，现在这个时代里，这个原则比以前更加重要。现代企业的步调是一日千里，分秒必争。主管和高级职员的每日安排都是满满的，因为他们可没有多余的时间可以浪费，就像生产线不能耽搁一样。v守信对生意人来说，是个难得的品德，最有希望成功的商人和公司，他们一定是准时接受定单，准时回复并交货，提供服务，准时付款，准时还债。如果等时间已过去了，订货还没到，那顾客下次可能就不找你了。细胞信号转导障碍与疾病成功是一种习惯，习惯是需要培养的成功是一种习惯，习惯是需要培养的（6）v节俭是另外一种可以养成的习惯，对天生节俭的人来说，这个习惯给他带来的成功的机会要比别人多。而习惯了节俭的人，他只知道在乎时就要注意节减开支和成本。细胞信号转导障碍与疾病受用一生的教诲：职场受用一生的教诲：职场10只魔戒只魔戒 N条箴言条箴言细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：习惯仿佛像一根缆绳，我们每天给它缠上一股新索，要不了多久，它就会变得牢不可破。v第二条箴言：人类所有优点都要变成习惯才有价值，即使爱这样一个永恒的主题，你也必须通过不断的修炼，变成你的习惯，才真正会化为你的行动。v第三条箴言：很多好的观念、原则，我们知道是一回事，但知道了是否能做到是另一码事。这中间必须架起一座桥，这桥便是习惯。v第四条箴言：科学家研究发现，一个习惯的养成需要天的时间，这天是个平均数，但习惯一旦养成就将终生受用。v第五条箴言：任何一个习惯的培养都不会是轻而易举的，因此一定要遵循循序渐进、由浅入深、由近及远、由渐变到突变的原则。细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：人生来是简单的，和文明打交道之后变得复杂了，陷入了某种复杂的旋涡中无法自拔，这些羁绊使人忘记人性的最终追求是平静、简单、自由。第二条箴言：不经过复杂的简单是一种苍白，我曾经很人为地把金钱放在一边它却不安分，但今天当我驾驭了金钱，它就能很安分地呆在一边。v第三条箴言：要锻炼一个人的财商，让他具有富人心态，首先他确实要学会放弃，同时也要学会克服，要学会走出很多障碍和阴影。v第四条箴言：财商教育的根本目的是让人们获得自由，增加收入、减少财务问题的初衷是减少人们在金钱上的虚荣心和攀比风。v第五条箴言：财商教育要解决人类面对金钱的两大问题：恐惧与贪婪。而为了生活稳定这个假象，人们常常沦为金钱的奴隶。v第六条箴言：对于金钱，不是说你要成为它的主人，而是要做到与之和谐、平等，因为它反映的是你自己，所以对它要多一分宽容。细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：成功的实质就是获得自由度，就是当你想当的人，做你想做的事，去你想去的地方，说你想说的话。v第二条箴言：世上没有懒惰的人，只有没有目标的人。世界上最贫穷的人就是没有目标的人，因为连梦想都没有，还会拥有什么？v第三条箴言：只有明确而具体的目标才可衡量，而只有可衡量的目标才可能达到。v第四条箴言：付出就表示富有，索取就是贫穷，快行动起来，用行动表现你的富有。v第五条箴言：心态、目标、时间管理三者的集中点就是在行动上，三者的表现特征也是行动。它们共同形成知行合一的统一体。细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：人的一生就是不断地闯入一个又一个圈子并不断争取承认的过程。v第二条箴言：在西方社会，特别是在北美，只有那些树立自我推销和成功意识的人，才有可能赢得机会与成功。v第三条箴言：国际化人才不是一个地理意义上的概念，而是文化、心理层面的概念。是否是国际化人才取决于一个人的涵养、知识构成和思维模式。v第四条箴言：创业的失败率是非常高的，在美国，每年有几十万人开公司，每年也有几十万家公司倒闭，所以创业只适合一部分人。v第五条箴言：我时常摸着跳动的心口，数着那一下一下的脉搏，计算着我的生命长河究竟能卷起多少浪花。我要让短暂的生命，爆发出火花。v第六条箴言：命运不是机遇，而是一种选择。命运从来都不是一种可以等到的东西，而是一件需要去完成的事情。细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：不管你对成功如何定义，积极总是有价值的。积极不一定成功，但消极肯定失败。v第二条箴言：成功学的最大的特征就是强调标准化和量化，把认为说不清楚、不可琢磨的东西都变成可琢磨、可操作的东西。v第三条箴言：成功绝对有捷径，当然它的捷径绝对不是整个过程，这个捷径告诉我们的是必须按照最有效的成功策略去做，否则你就会越忙越出错。v第四条箴言：人的改变会遵循一定的轨迹，即：结果决定于行为，行为决定于态度，态度决定于信念，信念决定于自我期望。v第五条箴言：人对环境有四种反应：第一是离开环境；第二是改变环境；第三是适应环境；第四是抱怨环境。前三种反应都有可能从中找到新的生机，只是千万不要选择第四种反应。v第六条箴言：成功的秘诀第一个是坚持到底，永不放弃；第二个就是当你想放弃的时候，再照着第一个秘诀去做：坚持到底，永不放弃。细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：人们总是感到自己是对的，别人和世界都是不对的；所以人们总想改变世界、改变别人，很少想到改变自己。其实，改变世界应该先从改变自己开始。v第二条箴言：不少老板都恨不得把员工改造成跟自己一样的人，其实最不像你的人、你最不喜欢的人，或许正是你的团队最需要的人。v第三条箴言：性格本身并没有好坏之分，也没有谁对谁错。乐观和悲观对这个世界都有贡献，前者发明了飞机，后者发明了降落伞。v第四条箴言：这是一个充斥着个性的时代，这是一个峥嵘着个性的社会，许多个性相差甚远的人都在适于自己的路上找到了自己最好的归宿。v第五条箴言：个性是半个生命，丧失个性就是半个死亡。细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：中国人的问题是更重视历史，但缺少前瞻性的思维。其实我们更应该具有未来决定现在这样一种思考。v第二条箴言：如果中国只变成一个世界工厂是不行的，我们的最大优势是人，但现在还只是重视数量而没重视质量。v第三条箴言：社会认可是动态的，历史上有很多人就是生前不被社会认可的，像梵高的画，像马克思的思想。v第四条箴言：个性化发展强调的是你自己的个性，是适合自己的途径，我切身的体会不是学识上的成长，而是精神上的成长。v第五条箴言：科技发展的日新月异、信息的爆炸，使本领的地位比任何时代都高，本领恐慌比任何时代都更可怕。v第六条箴言：在世纪，拥有创造性学习能力是最根本的应变之道。细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：在生活中所极力追求的，应该是按自己内心深处确认的人类的永恒价值，而不是流行的市场价值。v第二条箴言：人的智慧力、道德力和意志力，是重要的“人格三要素”。这三种力量越强的人，越容易达到自我实现的最高境界。v第三条箴言：高峰体验既是一种最佳状态，又是一种终极体验。经历了这种高峰体验的人，也就会产生这辈子没有白活的感觉。v第四条箴言：物质需要属于匮乏性需要，它的满足引起的感觉是短暂的、肤浅的；自我实现需要是成长性需要，它的满足才会产生持久的、深刻的感觉。v第五条箴言：第一流的菜汤比第二流的绘画更具有创造性。细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：任何职业生涯规划都不能对未来进行非常精确的预测，但人们可以进行环境分析、个人条件分析，然后在此基础上确定自己的目标。v第二条箴言：评判职业成功与否没有统一的标准，这里有一个标准可做参考，即在实现目标的过程中快乐一定要多于痛苦。v第三条箴言：人的自我实现就是人的创造性潜能的充分发挥，求知是自我实现的前提，求美是自我实现的过程。v第四条箴言：职业生涯开发与管理讲求的是：只要开始，永远不晚；只要进步，总有空间。重要的不是目前所处的位置，而是迈出下一步的方向。v第五条箴言：当你还没有把一件工作做好的时候，就没有资格说不喜欢；只有把工作做好了，甚至超过了领导的期望，你才有资格谈离开的问题。细胞信号转导障碍与疾病第只魔戒v第一条箴言：职场革命引发了新的学习革命，所以我们需要对学习进行新的理解。v第二条箴言：我们通常把学习当做传统教育的一部分，而不是把它当做工作的一部分，其实大多数人是一边工作一边学习的。v第三条箴言：有好文凭就有好工作的观念正在受到质疑，人事主管们对学历并不特别看重，他们更看重的是有无经验、品质才能如何以及有没有创造性。v第四条箴言：当你为自己的成功担负起责任时，工作之于人就变成了一次历险。我开始把生命看做是自己经营的一项事业。v第五条箴言：教育应该提供的是一个市场，让每个人在里面找到相应的资源。要有多种多样的特点，而不能按一套模式进行。v第六条箴言：不少专家谈起理论头头是道，可在培养自己孩子的问题上却一塌糊涂。对于培养孩子来说，没有人掌握了完美的方法。细胞信号转导障碍与疾病办公室白领经典描述办公室白领经典描述细胞信号转导障碍与疾病1：自我感觉最牛的人财务部员工v老子不求人，人人求老子！于是乎，这帮狗屎们天天拽得好像自己是救世主是其他员工的再生父母一样，牛！超级牛！100牛！我活这么大了还真没看到过不牛的财务，这帮人其实在公司是同事们最不敢得罪、但更是最让人看不起，人际关系最差的一群人，当然，据我观察，也是离婚率最高的一类人。细胞信号转导障碍与疾病2：最有城府最有心计的人人力资源部员工v每天的工作就是算计如何搞出用最小代价换取最大回报的提议来讨好老板，看谁不顺眼就想方设法算计如何在考核、薪酬奖金分配方面给他穿小鞋的鸟人。细胞信号转导障碍与疾病3：智商最高情商最差的人研发部员工v技术过硬，为人木衲。上台发言三分钟搞不出一句话来，向领导汇报工作结结巴巴没个半小时理不出个头绪来。企业中最好管理的一群伪知识分子，可以被任意剥削，基本上不会反抗，或者从来就没有过反抗的意识细胞信号转导障碍与疾病4：最吊儿郎当和无耻的人销售部员工v老板们财富的来源，老板们最想讨好的一群人，这群人其实也是最无耻公司内口碑最差却又人际关系最和谐的一群人。天天吊儿郎当的来公司报个到，调戏一下前台，和狐朋狗友打打电话，10点不到就开始琢磨找借口出门拜见客户，其实下午就是在家睡大觉，晚上则开始一天最疯狂和最性福的生活。不过虽然无耻，但因其八面玲珑，见人说人话，见鬼说鬼话，反而在公司中人缘最好。细胞信号转导障碍与疾病5：最表里不一内心最龌龊的人采购部员工v天天在老板面前装孙子，天天在同事面前装老实，公司的任何办公室政治从不参与，老老实实，哈巴狗、老黄牛般不理尘世的卖力的工作着。其实这帮人，最敏感、最贪、最不把公司利益当一回事，吃着碗里看着锅里的是再正常不过的事情，你以为他们真的老实，真的不贪？老板你把他工资减掉一半试试，看他还干不干？呵呵，工资啊，对他们来说，毛毛雨而已，虽然从此以后有了更多表面的牢骚。细胞信号转导障碍与疾病6：最轻闲最没有上进心的人前台v一部电话、一台打印机、一部传真、一台电脑、一张桌子、一小叠钞票就是工作的全部。每天75的时间上网聊QQ，15的时间琢磨晚上的活动偷偷照镜子化妆、挤青春痘，5的时间在工作，5的时间在传播小道消息。晚上到的厅转转，在那蹦的的女孩，除了15是学生MM，10是打工妹外，剩下的基本上都是这些文员了，即便现在不是，但以前肯定是。细胞信号转导障碍与疾病7：最没分量最窝囊的人行政部员工v天天累得跟猪爬树一样，琐事最多，功劳最小，批评最多，所以导致牢骚也最多，因心情郁闷所以传播小道消息也最热衷，因不被承认，被人看不起，所以这群人内心最畸形。行政部经理表现最明显，行政助理和文员说白了就是他们蹂躏和发泄的极好对象。细胞信号转导障碍与疾病8：最计较最不安好心的人司机v如果你得罪他们了，从此你申请派车急着外出时，司机告诉你车正巧坏了要去修；从此你在车上发的丁点牢骚，不出半天就会被添油加醋的传到老板耳里这还不算什么，最让人受不了的是，掐公司的汽油倒卖，和车修所的串通吃回扣，闲的时候借口修车外出陪女老乡，呵呵，龌龊的事情不少呢。细胞信号转导障碍与疾病9：最蚕古的员工客服部员工v对客户要客客气气，对同事也得客客气气，有气只能哑巴吃黄连.说白了整个夹心饼干评价：2个字作孽.细胞信号转导障碍与疾病10：最风光却内心最煎熬的人当然是老板v有一帮子难对付的员工，有变化莫测的外部市场，还有剪不断理还乱的内部协调和管理，或许还有个别养在外面的金丝雀。细胞信号转导障碍与疾病